A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

O domínio aeroespacial nas manifestações de poder : efeitos nas relações internacionais

O poder aeroespacial constitui factor crucial no estudo das transformações operadas nas relações internacionais, obrigando ao aprofundar e à redefinição conceptual da importância do poder aéreo e espacial na condução da política do Estado através da respectiva capacidade de prevenção do fenómeno guerra. Da planetização das comunicações em tempo real surgiu um sistema internacional único, materializado na ampliação dos instrumentos de coerção estratégica mundial de um poder aéreo de projecção global e na redução dimensional do conjunto espaço-tempo. O dinamismo das forças transnacionais torna premente o estudo científico e a adopção de novos conceitos que possam actualizar as limitadas teorias clássicas centradas no Estado. A geoeconomia obrigou ao actualizar das reinterpretações geoestratégicas e geopolíticas, face às guerras de novo tipo e ao perfilar de novos poderes, com a formulação de novos paradigmas, como a racionalpolitik, por os clássicos já não totalizarem o enquadramento conceptual da conjuntura. Implicando a reformulação de áreas fundamentais da Estratégia clássica, em consequência da consolidação das novas estratégias aéreas e espaciais ampliadas pelas nanotecnologias aeronáuticas, a transposição para o Espaço do poder aéreo materializa o poder aeroespacial como o instrumento político-militar mais poderoso ao serviço da supremacia das Potências nos complexos assuntos das relações internacionais.

A nanotecnologia aplicada à veiculação de fármacos: estudos de desenvolvimento da formulação e caracterização

O ácido azelaico é um fármaco com actividade bacteriostática para muitos microorganismos sendo por isso frequentemente aplicado no tratamento do acne. Porém, às formulações tópicas deste fármaco estão geralmente associados alguns efeitos adversos e fracas adesões à terapêutica. Assim, a nanotecnologia pode ser aqui considerada como uma estratégia inovadora para ultrapassar os obstáculos anteriores. O objectivo deste estudo centrou-se no desenvolvimento e caracterização de nanopartículas de PLGA contendo o ácido azelaico. As nanopartículas foram produzidas através do método modificado de emulsificação/difusão do solvente e posteriormente incluídas num gel de Carbopol 940. Foram caracterizados vários parâmetros da formulação tais como potencial zeta, tamanho da partícula e eficiência de encapsulação. O tamanho médio das partículas foi de 378,63 nm (com I.P. cerca de 0,09) e o potencial zeta foi de -7,82 mV. Aeficiência de encapsulação do ácido azelaico foi de 76 ± 3,81%. Consequentemente, estas nanopartículas poderão ser consideradas ferramentas úteis para a veiculação do ácido azelaico.

Nanotecnologia aplicada ao tratamento da acne

A nanotecnologia é uma ciência multidisciplinar que consiste na optimização das propriedades da matéria permitindo o desenvolvimento de sistemas com um tamanho na escala dos nanómetros. A aplicação da nanotecnologia na medicina e cosmética surge como um campo de pesquisa que está a gerar um crescente interesse. A nanotecnologia aplicada ao tratamento de doenças comuns da pele tem sofrido alguns avanços, principalmente na área do tratamento tópico da acne, que tem beneficiado com o progresso desta tecnologia. A acne surge face a múltiplos factores patogénicos, afectando entre 75% a 95% dos adolescentes provocando-lhes transtornos físicos e psíquicos. No entanto, apesar de ser uma patologia característica da adolescência, a acne é prevalente também numa pequena população de mulheres com idade superior a 40 anos. Nesta dissertação foi feita uma abordagem da patogénese da acne, que foi útil na compressão dos objectivos do tratamento tópico, sistémico e físico instituído ao doente. Foram ainda explorados os conceitos básicos de nanotecnologia, que se enquadraram numa compreensão de como esta pode contribuir para a medicina e cosmética aplicada ao tratamento da acne. Foram também investigadas as diferentes publicações na área e avaliada a sua aplicação ao tratamento tópico da acne.

Nanopartículas de PCL com acetato de hidrocortisona como uma terapia dermatológica inovadora para a dermatite atópica

A dermatite atópica é uma patologia cutânea crónica que requer cuidados intensivos da pele e tratamento farmacológico; contudo, os tratamentos disponíveis necessitam urgentemente de ser melhorados, especialmente quando utilizados por períodos longos ou em grupos específicos (ex: crianças). A nanotecnologia tem contribuído com sistemas de veiculação inovadores e pode oferecer terapias efectivas e direcionadas. Os objectivos deste estudo centraram-se na preparação caracterização das nanopartículas de policaprolactona carregadas com acetato de hidrocortisona em termos das propriedades físico-químicas, eficiência de encapsulação, ensaios de libertação in vitro e ensaios de segurança dos excipientes utilizados em voluntários humanos. As nanopartículas produzidas apresentaram um tamanho médio de 258,4 24,5 nm e um índice de polidispersão de 0,084. O potencial zeta foi -4,39 0,62 mV e a eficiência de encapsulação foi 36,32 0,03 %. A libertação in vitro do fármaco foi controlada ao longo do tempo. Além disso, os testes de segurança indicaram que os excipientes foram bem tolerados. Este estudo demonstra que as nanopartículas de policaprolactona são sistemas estáveis para veiculação de acetato de hidrocortisona que poderão conduzir a uma libertação prolongada do fármaco, com resultados promissores ao nível da sua segurança quando aplicados na pele humana.

Nanotecnologia e a sua aplicação à terapêutica oncológica

A nanotecnologia, e a sua aplicação na área da biomedicina, em particular na terapêutica e diagnóstico oncológico, tem sido alvo de um desenvolvimento exponencial, com impacto profundo no que respeita a cuidados de saúde. O cancro é uma das doenças que afecta mais pessoas a nível mundial, com elevados índices de mortalidade, níveis de sofrimento físico e emocional e, encargos para o doente, família e sociedade. É uma doença complexa, e a prática clínica convencional constitui um paradigma, na medida em que se revela insuficiente e extremamente agressiva, expondo o doente a medicamentos citotóxicos, não específicos, com elevada toxicidade sistémica e efeitos adversos. A Nanomedicina, e a exploração das propriedades únicas das nanopartículas, apresenta a potencialidade de melhorar a capacidade de detecção e diagnóstico do cancro e, aumentar a especificidade e efectividade no tratamento das células tumorais. No entanto, o recurso a nanotecnologias continua a ser alvo de alguma controvérsia e cepticismo por parte de alguns elementos das comunidades científicas e académica. Com nanoprodutos já aprovados e utilizados em prática clínica e muitos outros em desenvolvimento e investigação em ensaios clínicos, a realização deste trabalho tem como objectivo compreender os conceitos de nanotecnologia e Nanomedicina, perceber o estado da arte, ponderando as vantagens e desvantagens da abordagem “nano” e a sua real aplicação à terapêutica oncológica.

Nanotecnologia aplicada à pele

A nanotecnologia foi introduzida nas áreas farmacêutica e cosmética, com o propósito de possibilitar o desenvolvimento de sistemas de veiculação de substâncias e para a optimização das formulações já existentes. As preparações de aplicação tópica têm elevada importância nas perspectivas terapêutica e cosmética, uma vez que a pele apresenta uma área de aplicação extensa e acessível, os efeitos sistémicos das substâncias a administrar por via tópica encontram-se geralmente reduzidos, exercendo na maioria das vezes um efeito local. Mais, a esta via estão normalmente associadas menos reacções adversas. Todavia, a pele é um órgão, dotado de um efeito barreira notável, que pode comprometer a administração de moléculas farmacológica/cosmetologicamente activas no alvo. Assim, é evidente a necessidade de conhecer a constituição da pele, pois a permeabilidade cutânea de substâncias é um desafio que só pode ser conseguido através da preparação de formulações capazes de ultrapassar essa mesma barreira. O trabalho exposto aborda sucintamente a nanocosmética, pois esta tem revelado elevados impactos económico, social e científico. A inexistência de informação sobre quais os produtos actualmente comercializados, cuja produção tenha por base a nanotecnologia, suscitaram o interesse em desenvolver uma revisão sobre esses mesmos produtos, assim como esclarecer alguns aspectos relacionados com as características da pele, que justificam o investimento e estudo exaustivo deste tipo de preparações.