Pharmacogenetic and clinical study on adverse effects induced by psychotropic drugs

Second-generation antipsychotics (SGAs) have become the first-line antipsychotic treatment for psychotic disorders due to their better overall tolerance compared to classical antipsychotics. However, metabolic side effects such as weight gain are frequently described during treatment with SGAs and/or other psychotropic drugs including some antidepressants and mood stabilizers, which may also result in poor adherence to treatment. The aim of this work was to investigate different methods to predict common side effects, in particular weight gain during treatment with weight gain inducing psychotropic drugs. Firstly, clinical data were used to determine the potential predictive power of a one month weight gain on weight increase after three and 12 months of treatment (n=351 patients). A fast and strong weight gain of >5% after a period of one month (>5%WG) was found to be the best predictor for an important weight gain at three (>15%) and 12 months (>20%). Similar analyses in an independent cohort of psychiatric adolescents (n=42), showed that a comparable >4% weight gain at one month is the best predictor for an important weight gain at three months (>15%). Secondly, we aimed to determine whether an extensive analysis of genes could be used, in addition to clinical factors, to predict patients at risk for >5%WG or for type 2 diabetes (T2D). Adding genetic markers to clinical variables to predict >5%WG increased significantly the area under the curve (AUC) of the analysis (AUCfinai:0.92, AUCdmicai:0.75, pcO.OOOl, n=248). Conversely, genetic risk scores were found to be associated with T2D (OR: 2.5, p=0.03, n=285) but without a significant increase of AUC'when compared to the prediction based to clinical factors alone. Finally, therapeutic drug monitoring was used to predict extrapyramidal symptoms during risperidone treatment (n=150). Active moiety (sum of risperidone and of its active metabolite 9- hydroxyrisperidone plasma concentrations) of >40 ng/ml should be targeted only in case of insufficient response. These results highlight different approaches for personalizing psychotropic treatments in order to reduce related side effects. Further research is needed, in particular on the identification of genetic markers, to improve the implementation of these results into clinical practice. Résumé Les antipsychotiques atypiques (APA) sont devenus le traitement antipsychotique de première intention pour le traitement des psychoses, grâce à un profil d'effets secondaires plus favorables comparé aux antipsychotiques typiques. Néanmoins, d'autres effets indésirables d'ordre métabolique (ex. prise pondérale) sont observés sous APA, stabilisateurs de l'humeur et/ou certains antidépresseurs, pouvant aussi limiter l'adhérence au traitement. L'objectif de ce travail est d'explorer différentes méthodes permettant de prédire des effets secondaires courants, en particulier la prise de poids durant un traitement avec des psychotropes pouvant induire un tel effet. Dans une première partie, des données cliniques ont été évaluées pour leurs potentiels prédictifs d'une prise de poids à un mois sur une prise de poids à trois et 12 mois de traitement (n=351 patients). Une prise de poids rapide et forte >5% à un mois (PP>5%) s'est avérée être le meilleur prédicteur pour une prise pondérale importante à trois (>15%) et 12 (>20%) mois de traitement. Des analyses similaires dans une cohorte pédiatrique (n=42) ont indiqué une prise de poids >4% à un mois comme le meilleur prédicteur pour une prise pondérale importante (>15%) à trois mois de traitement. Dans une deuxième partie, des marqueurs génétiques, en complément aux données cliniques, ont été analysés pour leur contribution potentielle à la prédiction d'une PP>5% et au dépistage du diabète de type 2 (DT2). L'ajout de variants génétiques aux données cliniques afin de prédire une PP>5% a augmenté significativement l'aire sous la courbe (ASC) de l'analyse (ASCflnai:0.92, ASCC|inique:0.75, p<0.0001, n=248). Concernant le DT2, un score génétique est associé au DT2 (OR: 2.5, p=0.03, n=285), néanmoins aucune augmentation significative de l'ASC n'a été observée par rapport à l'analyse avec les données cliniques seules. Finalement, des mesures de concentrations plasmatiques de médicaments ont été utilisées pour prédire la survenue de symptômes extrapyramidaux sous rispéridone (n=150). Cette analyse nous a permis d'établir qu'une concentration plasmatique de rispéridone associée à son métabolite actif >40 ng/ml ne devrait être recherchée qu'en cas de réponse clinique insuffisante. Ces différents résultats soulignent différentes approches pour personnaliser la prescription de psychotropes afin de réduire la survenue d'effets secondaires. Des études supplémentaires sont néanmoins nécessaires, en particulier sur l'identification de marqueurs génétiques, afin d'améliorer l'implémentation de ces résultats en pratique clinique. Résumé large publique Les antipsychotiques atypiques et autres traitements psychotropes sont couramment utilisés pour traiter les symptômes liés à la schizophrénie et aux troubles de l'humeur. Comme pour tout médicament, des effets secondaires sont observés. L'objectif de ce travail est d'explorer différentes méthodes qui permettraient de prédire la survenue de certains effets indésirables, en particulier une prise de poids et la survenue d'un diabète. Dans une première partie, nous avons évalué l'effet d'une prise de poids précoce sur une prise de poids au long terme sous traitement psychotrope. Les analyses ont mis en évidence dans une population psychiatrique qu'une prise de poids à un mois >5% par rapport au poids initial permettait de prédire une prise pondérale importante après trois (>15%) et 12 (>20%) mois de traitement. Un résultat semblable a. été observé dans un autre groupe de patients exclusivement pédiatriques. Dans une deuxième partie, nous avons évalué la contribution potentielle de marqueurs génétiques à la prédiction d'une prise pondérale de >5% après un mois de traitement ainsi que dans la survenue d'un diabète de type 2. Pour la prise de poids, la combinaison des données génétiques aux données cliniques a permis d'augmenter de 17% la précision de la prédiction, en passant de 70% à 87%. Concernant la survenue d'un diabète, les données génétiques n'ont pas amélioré la prédiction. Finalement, nous avons analysé la relation possible entre les concentrations sanguines d'un antipsychotique atypique couramment utilisé, la rispéridone, et la survenue d'effets secondaires (ici les tremblements). Il est ressorti de cette étude qu'une concentration plasmatique du médicament supérieure à 40 ng/ml ne devrait être dépassée qu'en cas de réponse thérapeutique insuffisante, au risque de voir augmenter la survenue d'effets secondaires du type tremblements. Ces résultats démontrent la possibilité de prédire avec une bonne précision la survenue de certains effets secondaires. Cependant, en particulier dans le domaine de la génétique, d'autres études sont nécessaires afin de confirmer les résultats obtenus dans nos analyses. Une fois cette étape franchie, il serait possible d'utiliser ces outils dans la pratique clinique. A terme, cela pourrait permettre au prescripteur de sélectionner les traitements les mieux adaptés aux profils spécifiques de chaque patient.

Sleep in vitro : Erk pathway regulates sleep duration and sleep related genes

To date, for most biological and physiological phenomena, the scientific community has reach a consensus on their related function, except for sleep, which has an undetermined, albeit mystery, function. To further our understanding of sleep function(s), we first focused on the level of complexity at which sleep-like phenomenon can be observed. This lead to the development of an in vitro model. The second approach was to understand the molecular and cellular pathways regulating sleep and wakefulness, using both our in vitro and in vivo models. The third approach (ongoing) is to look across evolution when sleep or wakefulness appears. (1) To address the question as to whether sleep is a cellular property and how this is linked to the entire brain functioning, we developed a model of sleep in vitro by using dissociated primary cortical cultures. We aimed at simulating the major characteristics of sleep and wakefulness in vitro. We have shown that mature cortical cultures display a spontaneous electrical activity similar to sleep. When these cultures are stimulated by waking neurotransmitters, they show a tonic firing activity, similar to wakefulness, but return spontaneously to the "sleep-like" state 24h after stimulation. We have also shown that transcriptional, electrophysiological, and metabolic correlates of sleep and wakefulness can be reliably detected in dissociated cortical cultures. (2) To further understand at which molecular and cellular levels changes between sleep and wakefulness occur, we have used a pharmacological and systematic gene transcription approach in vitro and discovered a major role played by the Erk pathway. Indeed, pharmacological inhibition of this pathway in living animals decreased sleep by 2 hours per day and consolidated both sleep and wakefulness by reducing their fragmentation. (3) Finally, we tried to evaluate the presence of sleep in one of the most primitive species with a neural network. We set up Hydra as a model organism. We hypothesized that sleep as a cellular (neuronal) property may occur with the appearance of the most primitive nervous system. We were able to show that Hydra have periodic rest phases amounting to up to 5 hours per day. In conclusion, our work established an in vitro model to study sleep, discovered one of the major signaling pathways regulating vigilance states, and strongly suggests that sleep is a cellular property highly conserved at the molecular level during evolution. -- Jusqu'à ce jour, la communauté scientifique s'est mise d'accord sur la fonction d'une majorité des processus physiologiques, excepté pour le sommeil. En effet, la fonction du sommeil reste un mystère, et aucun consensus n'est atteint le concernant. Pour mieux comprendre la ou les fonctions du sommeil, (1) nous nous sommes d'abord concentré sur le niveau de complexité auquel un état ressemblant au sommeil peut être observé. Nous avons ainsi développé un modèle du sommeil in vitro, (2) nous avons disséqué les mécanismes moléculaires et cellulaires qui pourraient réguler le sommeil, (3) nous avons cherché à savoir si un état de sommeil peut être trouvé dans l'hydre, l'animal le plus primitif avec un système nerveux. (1) Pour répondre à la question de savoir à quel niveau de complexité apparaît un état de sommeil ou d'éveil, nous avons développé un modèle du sommeil, en utilisant des cellules dissociées de cortex. Nous avons essayé de reproduire les corrélats du sommeil et de l'éveil in vitro. Pour ce faire, nous avons développé des cultures qui montrent les signes électrophysiologiques du sommeil, puis quand stimulées chimiquement passent à un état proche de l'éveil et retournent dans un état de sommeil 24 heures après la stimulation. Notre modèle n'est pas parfait, mais nous avons montré que nous pouvions obtenir les corrélats électrophysiologiques, transcriptionnels et métaboliques du sommeil dans des cellules corticales dissociées. (2) Pour mieux comprendre ce qui se passe au niveau moléculaire et cellulaire durant les différents états de vigilance, nous avons utilisé ce modèle in vitro pour disséquer les différentes voies de signalisation moléculaire. Nous avons donc bloqué pharmacologiquement les voies majeures. Nous avons mis en évidence la voie Erkl/2 qui joue un rôle majeur dans la régulation du sommeil et dans la transcription des gènes qui corrèlent avec le cycle veille-sommeil. En effet, l'inhibition pharmacologique de cette voie chez la souris diminue de 2 heures la quantité du sommeil journalier et consolide l'éveil et le sommeil en diminuant leur fragmentation. (3) Finalement, nous avons cherché la présence du sommeil chez l'Hydre. Pour cela, nous avons étudié le comportement de l'Hydre pendant 24-48h et montrons que des périodes d'inactivité, semblable au sommeil, sont présentes dans cette espèce primitive. L'ensemble de ces travaux indique que le sommeil est une propriété cellulaire, présent chez tout animal avec un système nerveux et régulé par une voie de signalisation phylogénétiquement conservée.

Identification of novel factors during the establishment of the Casparian strip in the endodermis

Multicellular organisms rely on specialized tissues that allow for the controlled exchange of matter with their surrounding. In order to function properly, these tissues need to establish a tight connection between the individual cells to prevent uncontrolled passive diffusion across the extracellular space. In animals, these connections are called tight and adherens junctions and are a critical feature of epithelia. These connections, however, rely on direct protein-protein interaction of plasma membrane proteins of adjacent cells. Such a mechanism is not possible in plants due to the cell wall, which encases the individual cells. In order to absorb nutrients, while simultaneously preventing uncontrolled diffusion between cells, land plants have evolved the root endodermis, which is functionally equivalent to animal epithelia. Its cells are surrounded by a precisely localized and aligned, ring-like lignin deposition, called the Casparian strip, and therefore tightly connected between each other. Very little was known about the development of the endodermis and the Casparian strip until recently. In the meantime, however, we have identified a family of endodermis- specific proteins, the CASPs, which recruits extracellular proteins the specific Casparian strip membrane domain (CSD) to locally synthesize lignin in the cell wall. Yet, we hardly knew any specifics on how the CSD is initially defined and how the critically important CASPs are being recruited to it. We therefore conducted a forward genetic screen on the localization of CASPI-GFP in order to identify novel mutants, which lack a defined CSD. We identified 48 mutants, which fell into 15 different complementation groups. While some of the isolated genes had previously been identified through different approaches, nine novel genes, which had never been implicated in CSD development and maintenance, were identified. One of them, LORD OF THE RINGS 2 (.LOTR2) is described to greater detail in this work. LOTR2 encodes for EX070A1, a protein of the evolutionary conserved exocyst complex. This complex has frequently been implicated in various secretory processes across kingdoms. In Arabidopsis, it transiently defines the positioning of CASPI-GFP. We have performed a detailed analysis of the dynamics of EX070A1 and CASPI-GFP, including studies with other markers and propose a mechanism, by which the cytosolic EX070A1 transiently defines a plasma membrane domain to recruit transmembrane proteins, which then recruit extracellular enzymes for localized cell wall modification. Considering the ubiquitous expression of EX070A1, we think that this mechanism is potentially of importance not only for the endodermis and the Casparian strip but also for many other tissues, in which the cell wall becomes locally modified. In fact, many other tissues with secondary cell wall modifications contain proteins very similar to the CASPs. It will be interesting to see to which degree this mechanism is employed in other tissues. As for the endodermis, we have now identified the first gene, which is not specific to the endodermis but shows endodermis-specific dynamics. This might give us a better insight on how the plant modulates this ubiquitously present factor in a cell- or tissue-type specific manner. Considering the knowledge, mutants and tools, which are available to us for investigating the endodermis, the Casparian strip, the exocyst complex and EX070A1 might be just the right experimental system to address these questions. -- Les organismes multicellulaires dépendent des tissues spécialisé pour l'échange contrôlé entre eux et leur environnement. Pour leur bon fonctionnement, les cellules de ces tissus ont besoin d'être très étroitement assemblés afin de prévenir la diffusion non-contrôlée à travers l'espace extracellulaire. Chez les animaux, ces connexions sont appelées jonctions serrées et jonctions adhérentes. Ces jonctions dépendent des interactions directes entre les protéines des cellules voisines. Ceci n'est pas possible chez les plantes à cause de la paroi cellulaire qui recouvre chaque cellule individuellement. Pour absorber les nutriments et en même temps empêcher la diffusion non-contrôlé entre cellules, les plantes ont évolué 1'endoderme dans la racine, qui est fonctionnellement équivalent aux épithéliums des animaux. Les cellules de l'endoderme sont ceinturées par une déposition de lignine très précisément localisées comme un anneau et alignées entre les cellules, et qui, donc, connecte étroitement les cellules avoisinante: Le cadre de Caspary. Peu était connu sur le développement de l'endoderme et le cadre de Caspaiy jusqu'à il y a quelques années. Récemment, pourtant, nous avons identifié une famille de protéines spécifiques à l'endoderme, les CASPs, qui définissent le domaine membranaire du cadre de Caspaiy (CSD). Les CASPs recrutent les protéines extracellulaires nécessaire à la synthèse du cadre de Caspary vers une région limité dans la paroi cellulaire. Pourtant, on connaît très peu les processus spécifiques concernant la définition initiale du CSD et comment les CASPs, qui ont une importance cruciale, sont recrutées vers ce domaine. Par conséquent nous avons mené un crible génétique sur la localisation du CASPI- GFP, qui sert comme marqueur pour le CSD. Notre but étant d'isoler de nouveaux mutants affectés dans l'établissement du CSD. Nous avons identifié 48 mutants, en 15 groupes de complémentation. Bien que certains des gènes isolés étaient déjà impliqué dans la formation du cadre de Caspary, neuf nouveaux gènes n'ayant jamais été impliqués dans le développement ou la maintenance du CSD ont pu être identifiés. Un de ces gènes, LORD OF THE RINGS2 (LOTR2) sera décrit plus en détail dans cette étude. LOTR2 code pour EX070A1, qui est une protéine, du complexe exocyste. Ce complexe de protéines a très bien été conservé au cours de l'évolution. Il était souvent impliqué dans plusieurs processus de sécrétion dans toutes les branches de la vie. Chez Arabidopsis, EX070A1 définit la position du CSD d'une façon transitoire et recrute CASP1- GFP. Nous avons mené une analyse détaillée des dynamiques d'EX070Al et CASPI-GFP ainsi que, des études avec des autres mutants. Nous proposons un mécanisme, d'après lequel EX070A1, recruté du cytosol, définit un domaine dans la membrane plasmique pour localiser des protéines transmembranaires, ces dernières ensuite recruteront des enzymes extracellulaires pour la modification locale de la paroi cellulaire. Vu qu'EX070A1 est exprimé dans toute dans la plante, nous pensons que ce mécanisme est potentiellement important non seulement pour l'endoderme et le cadre de Caspary, mais aussi pour les autres tissus où la paroi cellulaire doit être localement modifiée. En effet, plusieurs autres tissus contiennent des protéines très similaires aux CASPs. Il serait intéressant de voir à quelle dégrée ce mécanisme est également utilisé dans ces tissues. En ce qui concerne l'endoderme, nous avons maintenant identifié le premier gène qui n'est pas exprimé spécifiquement dans l'endoderme, mais qui montre tout de même une dynamique caractéristique dans ce tissu. Il serait intéressant de voir comment la plante peut moduler ce facteur omniprésent d'une façon spécifique. Vu les connaissances, les mutants et les outils qu'on a maintenant à notre disposition, l'endoderme et son cadre de Caspary, le complexe exocyste et EX070A1 sont probablement des bons systèmes expérimentaux pour étudier ces questions. -- Identification des nouveaux facteurs pendant l'établissement du cadre de Caspary dans l'endoderme. Lothar Kalmbach, Département de Biologie Moléculaire Végétale (DBMV), Université de Lausanne. Comme tous les autres organismes multicellulaires, les plantes terrestres dépendent de tissus spécialisés pour l'échange contrôlé avec leur environnement. Ces tissus sont importants pour l'absorption des nutriments mais également pour éviter l'influx de composés toxiques. Chez les plantes, ce tissu se trouve dans la racine. C'est l'endoderme. Grâce au cadre de Caspary, qui permet une forte connexion entre les cellules au niveau de leur paroi, l'endoderme empêche les éléments toxiques d'entrer dans le système vasculaire. Depuis quelques années, nous comprenons de plus en plus la nature et la biosynthèse, ainsi que les protéines impliquées dans l'ancrage des enzymes à la membrane plasmique. Nous n'avons eu, par contre, aucune idée sur le mécanisme qui d'abord définit cet endroit dans la membrane plasmique. Nous avons mené un crible génétique sur la localisation de CASPI-GFP, une protéine, qui recrute les enzymes extracellulaires pour la synthèse du cadre de Caspary. Nous avons identifié plusieurs nouveaux gènes qui sont impliqués dans l'intégrité du cadre de Caspary. L'un de ces gènes est EX070A1, qui est un facteur ayant un rôle important lors de la sécrétion des protéines dans tous les organismes eukaryotes. Ces mutants sont gravement affectés au niveau du cadre de Caspary, mais surtout ils ne sont plus capables de localiser CASPI-GFP. Nous avons suivi la dynamique d'EX070Al et de CASP1-GFP en combinaison avec d'autres marqueurs. Nous avons pu montrer que l'accumulation d'EX070Al est spécifique pour l'endoderme et essentielle pour bien localiser CASPI-GFP et donc, le cadre de Caspary. Ces résultats nous aident à mieux comprendre le développement de l'endoderme mais peuvent potentiellement aussi être utilisés pour étudier les modifications de la paroi cellulaire dans d'autres cellules de la plante.

Impact of T cell receptor affinity on the molecular mechanisms modulating CD8 T cell signalling and function against NY-ESO-1 tumour antigen

It is well established that cytotoxic T lymphocytes play a pivotal role in the protection against intracellular pathogens and tumour cells. Such protective immune responses rely on the specific T cell receptor (TCR)-mediated recognition by CD8 T cells of small antigenic peptides presented in the context of class-I Major Histocompatibility Complex molecules (pMHCs) on the surface of infected or malignant cells. The strength (affinity/avidity) of this interaction is a major correlate of protection. Although tumour-reactive CD8 T cells can be observed in cancer patients, anti-tumour immune responses are often ineffective in controlling or eradicating the disease due to the relative low TCR affinity of these cells. To overcome this limitation, tumour-specific CD8 T cells can be genetically modified to express TCRs of improved binding strength against a defined tumour antigen before adoptive cell transfer into cancer patients. We previously generated a panel of TCRs specific for the cancer-testis antigen NY-ESO-l,57.165 with progressively increased affinities for the pMHC complex, thus providing us with a unique tool to investigate the causal link between the surface expression of such TCRs and T cell activation and function. We recently demonstrated that anti-tumour CD8 T cell reactivity could only be improved within physiological affinity limits, beyond which drastic functional declines were observed, suggesting the presence of multiple regulatory mechanisms limiting T cell activation and function in a TCR affinity-dependent manner. The overarching goal of this thesis was (i) to assess the precise impact of TCR affinity on T cell activation and signalling at the molecular level and (ii) to gain further insights on the mechanisms that regulate and delimitate maximal/optimized CD8 T cell activation and signalling. Specifically, by combining several technical approaches we characterized the activation status of proximal (i.e. CD3Ç, Lek, and ZAP-70) and distal (i.e. ERK1/2) signalling molecules along the TCR affinity gradient. Moreover, we assessed the extent of TCR downmodulation, a critical step for initial T cell activation. CD8 T cells engineered with the optimal TCR affinity variants showed increased activation levels of both proximal and distal signalling molecules when compared to the wild-type T cells. Our analyses also highlighted the "paradoxical" status of tumour-reactive CD8 T cells bearing very high TCR affinities, which retained strong proximal signalling capacity and TCR downmodulation, but were unable to propagate signalling distally (i.e. pERKl/2), resulting in impaired cell-mediated functions. Importantly, these very high affinity T cells displayed maximal levels of SHP-1 and SHP-2 phosphatases, two negative regulatory molecules, and this correlated with a partial pERKl/2 signalling recovery upon pharmacological SHP-l/SHP-2 inhibition. These findings revealed the putative presence of inhibitory regulators of the TCR signalling cascade acting very rapidly following tumour-specific stimulation. Moreover, the very high affinity T cells were only able to transiently express enhanced proximal signalling molecules, suggesting the presence of an additional level of regulation that operates through the activation of negative feedback loops over time, limiting the duration of the TCR-mediated signalling. Overall, the determination of TCR-pMHC binding parameters eliciting optimal CD8 T cell activation, signalling, and effector function while guaranteeing high antigen specificity, together with the identification of critical regulatory mechanisms acting proximally in the TCR signalling cascade, will directly contribute to optimize and support the development of future TCR-based adoptive T cell strategies for the treatment of malignant diseases. -- Les lymphocytes T CD8 cytotoxiques jouent un rôle prédominant dans la protection contre les pathogènes intracellulaires et les cellules tumorales. Ces réponses immunitaires dépendent de la spécificité avec laquelle les récepteurs T (TCR) des lymphocytes CD8 reconnaissent les peptides antigéniques présentés par les molécules du complexe Majeur de Histocompatibilité de classe I (pCMH) à la surface des cellules infectées ou malignes. La force (ou affinité/avidité) de l'interaction du TCR-pCMH est un corrélat majeur de protection. Les réponses immunitaires sont cependant souvent inefficaces et ne permettent pas de contrôler ou d'éliminer les cellules tumorales chez les patients atteint du cancer, et ce à cause de la relative faible reconnaissance des TCRs exprimés par les lymphocytes T CD8 envers les antigènes tumoraux. Afin de surmonter cette limitation, les cellules T anti-tumorales peuvent être génétiquement modifiées en les dotant de TCRs préalablement optimisés afin d'augmenter leur reconnaissance ou affinité contre les antigènes tumoraux, avant leur ré¬infusion dans le patient. Nous avons récemment généré des cellules T CD8 exprimant un panel de TCRs spécifiques pour l'antigène tumoral NY-ESO-l157.16J avec des affinités croissantes, permettant ainsi d'investiguer la causalité directe entre l'affinité du TCR-pCMH et la fonction des cellules T CD8. Nous avons démontré que la réactivité anti-tumorale pouvait être améliorée en augmentant l'affinité du TCR dans une intervalle physiologique, mais au delà duquel nous observons un important déclin fonctionnel. Ces résultats suggèrent la présence de mécanismes de régulation limitant l'activation des cellules T de manière dépendante de l'affinité du TCR. Le but de cette thèse a été (i) de définir l'impact précis de l'affinité du TCR sur l'activation et la signalisation des cellules T CD8 au niveau moléculaire et (ii) d'acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes qui régulent et délimitent l'activation et la signalisation maximale des cellules T CD8 optimisées. Spécifiquement, en combinant plusieurs approches technologiques, nous avons caractérisé l'état d'activation de différentes protéines de la voie de signalisation proximale (CD3Ç, Lek et ZAP-70) et distale (ERK1/2) le long du gradient d'affinité du TCR, ainsi que l'internalisation du TCR, une étape clef dans l'activation initiale des cellules T. Les lymphocytes T CD8 exprimant des TCRs d'affinité optimale ont montré des niveaux d'activation augmentés des molécules proximales et distales par rapport aux cellules de type sauvage (wild-type). Nos analyses ont également mis en évidence un paradoxe chez les cellules T CD8 équipées avec des TCRs de très haute affinité. En effet, ces cellules anti-tumorales sont capables d'activer leurs circuits biochimiques au niveau proximal et d'internaliser efficacement leur TCR, mais ne parviennent pas à propager les signaux biochimiques dépendants du TCR jusqu'au niveau distal (via phospho-ERKl/2), avec pour conséquence une limitation de leur capacité fonctionnelle. Finalement, nous avons démontré que SHP-1 et SHP-2, deux phosphatases avec des propriétés régulatrices négatives, étaient majoritairement exprimées dans les cellules T CD8 de très hautes affinités. Une récupération partielle des niveaux d'activation de ERK1/2 a pu être observée après l'inhibition pharmacologique de ces phosphatases. Ces découvertes révèlent la présence de régulateurs moléculaires qui inhibent le complexe de signalisation du TCR très rapidement après la stimulation anti-tumorale. De plus, les cellules T de très hautes affinités ne sont capables d'activer les molécules de la cascade de signalisation proximale que de manière transitoire, suggérant ainsi un second niveau de régulation via l'activation de mécanismes de rétroaction prenant place progressivement au cours du temps et limitant la durée de la signalisation dépendante du TCR. En résumé, la détermination des paramètres impliqués dans l'interaction du TCR-pCMH permettant l'activation de voies de signalisation et des fonctions effectrices optimales ainsi que l'identification des mécanismes de régulation au niveau proximal de la cascade de signalisation du TCR contribuent directement à l'optimisation et au développement de stratégies anti-tumorales basées sur l'ingénierie des TCRs pour le traitement des maladies malignes.

Physiologie et biomécanique du ski-alpinisme

Introduction: Ski mountaineering is an increasingly popular winter sport and leisure activity. Elite athletes practice this sport with a high level of professionalism, but so far little scientific evidence was available to support their approach. The main aim of this work was to develop a specific knowledge about ski mountaineering, allowing providing specific recommendations for the practice. Methods: First we investigated energy cost (EC) and vertical energy cost (ECv). These two parameters were estimated with oxygen uptake, at different gradients (7 to 33%) and different speeds (2 to 7 km·∙h-­‐1) on treadmill with roller skis and on snow with ski mountaineering gear. Then we assessed energy expenditure (EE) during a long duration ski mountaineering event by measuring heart rate and altitude all along the race and associating them with an EE. The EE was compared with the energy intake during the race. Hydration level was estimated by comparing body weight immediately before and after the race. The energy intake during the 4 days preceding the race was estimated with food diaries and compared with the guidelines. Results/discussion: EC and ECv of ski mountaineering were very high and varied with gradient and speed. ECv decreased between 7 and 33% and with increasing speed at steep gradients. For a 5 h 51 ± 53 min race, the mean EE was 22.6 ± 2.6 MJ. The energy intake covered 20 ± 7% of the EE and was about 14% lower than the recommendations. No significant dehydration was observed. For the longest (53 km) race, we can extrapolate the EE as about 40 MJ. Before the race the energy intake and especially the carbohydrate intake were far under the guidelines (83 ± 17% and 46 ± 13% of the recommendations). Conclusions: EC and EE of ski mountaineering are very high. To minimize the EE to reach the top of a mountain and optimize the performance, the skier should choose a steep gradient and combine this steep gradient with a fast speed. The CHO intake should be increased during but, also before the race while the fluid intake seemed to be adequate. -- Introduction : Le ski-­‐alpinisme est un sport d'hiver qui s'est particulièrement développé durant les dernières décennies : de plus en plus de personnes pratiquent cette activité dans un cadre de loisirs et de plus en plus d'athlètes d'élite prennent part à des compétitions qu'ils préparent avec un haut degré de professionnalisme. Cependant, les connaissances scientifiques restent limitées et les athlètes ne disposent pas de recommandations précises et spécifiques. Le but principal de ce travail est donc de développer un savoir spécifique sur le ski-­‐alpinisme, ce qui devrait permettre d'établir des recommandations pour la pratique. Méthode : Le coût énergétique (CE) et le coût énergétique vertical (CEv) du ski-­‐alpinisme ont été calculés en mesurant la consommation d'oxygène à différentes pentes (7 à 33%) et vitesses (2 à 6.8 km·∙h-­‐1) sur tapis roulant avec des skis à roulettes et sur le terrain avec des skis de randonnée. Ensuite, la dépense énergétique (DE) d'une course de ski-­‐alpinisme de longue durée a été évaluée en mesurant la fréquence cardiaque et l'altitude en continu. La DE a été comparée à l'énergie consommée par les ravitaillements. Des carnets alimentaires ont permis d'estimer la consommation d'énergie (boissons et nourriture) pendant les 4 jours précédant la course. Résultats/discussion : Le CE du ski-­‐alpinisme est très élevé. Le CEv diminue entre 2 et 6 km·∙h-­‐1 et entre 7 et 33%. Pour une course de 5 h 51 ± 53 min (26 km), la DE était de 22.6 ± 2.6 MJ, alors que, pour le grand parcours de la Patrouille des Glaciers (53 km), elle serait d'environ 40 MJ. La consommation d'énergie, pendant le parcours de 26 km, couvrait 20 ± 7% de la DE et était inférieure de 14% aux recommandations, alors qu'aucune déshydratation significative n'était constatée. Les jours précédant la course, la consommation d'énergie et surtout d'hydrates de carbone était bien inférieure aux quantités recommandées (83 ± 17% et 46 ± 13% des recommandations). Conclusion : Le CE et la DE étaient très élevés. Pour minimiser la dépense lors d'une ascension, il faut combiner pente et vitesse élevées. La consommation d'hydrates de carbone devrait être massivement augmentée avant et pendant la course, alors que l'hydratation semble adéquate.

A comparison of injuries among children and adult football (soccer) players

Football is a universal and an affordable game but we need to minimize the incidence of accidents among the increasing number of young football players. Our 11 year retrospective epidemiological study (1990-2000) of football injuries in children (N= 1000) was compared with those of adult players in the 2006 European Championship. This comparative study confirmed that the anatomical, biomechanical and biological conditions differ between adults and children and that they warrant particular attention to protect the latter vulnerable group against bone avulsions, overuse pathologies and fatigue-fractures. Injuries were shown to increase significantly with age up to 16 years (P=0.005). Children suffer mainly from contusions, fractures and sprain injuries. Head injuries were more common in boys (P=0.070), while girls were more prone to sprains. The types of injuries differ between adults and children (sprain versus fractures), the anatomical location of injuries is different (lower limbs in adults, lower and upper limbs in children), the circumstances of the injuries are different (contact in adults versus non-contact in children), and teenage girls have different types of injuries than teenage boys. An increased incidence of injuries is due to changes in the position of the center of gravity and in the morphotype during rapid growth. For these reasons it is mandatory to adapt the training to the age and sex of the players. It is unsafe to train children the same way as adults. The height, the weight and the speed of growth must be taken into account by the multidisciplinary team when organising the training programmes. -- Le football fait partie des sports les plus pratiqués au monde en raison de sa popularité et de son accessibilité économ ique. L'incidence des blessures liées à cette pratique doit être diminuée surtout chez les jeunes joueurs en raison de la croissance exponentielle du nombre de joueurs féminins et masculins. Une étude épidémiologique rétrospective sur 11 ans (1990-2000) a été réalisée chez les enfants victimes de blessures liées au football (N==1000), puis a été comparée aux données recueillies de l'UEFA lors d'un Championnat Européen en 2006 sur les lésions des joueurs adultes. Cette étude comparative confirme que les structures anatomiques, biologiques et les tensions biomécaniques chez l'enfant diffèrent de celles de l'adulte. Les enfants ont un risque plus élevé de souffrir d'avulsion osseuse et de fractures de fatigue que les adultes. Les blessures augmentent significativement avec l'âge jusqu'à 16 ans (P==0,005). Les traumatismes crâniens sont plus fréquents chez les garçons tandis que les entorses sont plus à risque chez les filles. Les adultes font plus souvent des entorses tandis que les enfants font plus de fractures. La localisation anatomique diffère également entre ces deux groupes (les membres inférieurs chez l'adulte et les membres inférieurs et supérieurs chez l'enfant). La circonstance des blessures diffère également (choc avec un autre joueur chez l'adulte et des blessures sans contact chez l'enfant). Chez les adolescents, les blessures des filles diffèrent de celles des garçons. L'augmentation chez les enfants de cette incidence est liée au déplacement lors de la croissance du centre de gravité, avec une maladresse accrue lors des phases de croissance. Pour toutes ces raisons, il est justifié d'adapter les entraînements de football en fonction de l'âge, du sexe et du morphotype. L'entrainement des enfants doit être différent de celui des adultes. Le poids, la taille et la vitesse de croissance doit être prise en compte dans des structures multidisciplinaires afin de permettre une meilleure longévité sportive des jeunes joueurs de football.

The role of raptor in cell death

Selon les statistiques, les maladies cancéreuses sont en augmentation dans les pays en développement ainsi que dans les pays industrialisés. Ceci peut s'expliquer largement par les habitudes alimentaires, le tabagisme, les infections, le manque d'activité physique, la pollution et le stress, entre autres. Ainsi, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) prévoit une augmentation de la fréquence des cancers avec 15 millions de nouveaux cas par an en 2020. La transformation d'une cellule normale en une cellule cancéreuse se déroule en plusieurs étapes avec, au niveau moléculaire, différentes mutations ciblant des protéines régulant la croissance cellulaire. Un des exemples de protéines qui participent au contrôle des voies cellulaires impliquées lors de la prolifération des cellules sont les complexes de protéines mTORCl et mTORC2 (« mammalian target of rapamycin complex 1 and 2 »). Ces complexes mTORCl et mTORC2 activent des processus anaboliques (la synthèse de protéines et de lipides, le métabolisme énergétique, entre autres) et inhibent en même temps des voies de catabolismes cellulaires (autophagie et synthèse de lysosomes). Ils sont souvent mutés dans de nombreux cas de cancers, c'est pourquoi ils sont la cible de nombreux traitements anti-cancéreux. Pour ces raisons, nous nous sommes intéressés aux mécanismes d'actions moléculaires des drogues qui ciblent les complexes mTORCl et mTORC2. Nous avons ainsi découvert qu'une molécule présente uniquement dans le complexe mTORCl, raptor, était clivée en un fragment plus petit lors du traitement de cellules cancéreuses avec des drogues. Des molécules activées durant la mort cellulaire programmée par apoptose, les caspases, se sont révélées responsables du clivage de raptor. Nous avons ensuite décrit de façon précise les sites de clivage de raptor par les caspases durant la mort cellulaire. Il s'est avéré que le clivage de raptor affaiblissait son interaction avec mTOR au sein du complexe mTORCl, ce qui participe à l'inactivation de mTORCl lors de traitements avec des molécules anti-cancéreuses. Ces résultats nous ont permis de mieux comprendre les mécanismes d'actions de différentes drogues anti-cancéreuses au niveau du complexe mTORCl, ce qui peut être utile pour la synthèse de nouvelles molécules ciblant mTORCl ainsi que pour lutter contre les mécanismes de résistance chimiothérapeutiques. -- La protéine « mammalian target of rapamycin » (mTOR) est une sérine/thréonine kinase qui est hautement conservée des protistes à l'être humain. Deux complexes mTOR existent : le complexe 1 mTOR (mTORCl) et le complexe 2 mTOR (mTORC2). Ils régulent positivement des processus anaboliques (synthèse de protéines et de lipides, le métabolisme énergétique, l'organisation du cytosquelette, la survie cellulaire) et négativement des voies cataboliques (autophagic, biogenèse de lysosomes). Les complexes mTORCl et mTORC2 sont sensibles aux signaux mitogéniques tels que les acides aminés, le glucose, les facteurs de croissance, l'état énergétique (ATP) et les niveaux d'oxygène et induisent des voies de croissance cellulaire essentielles. La voie cellulaire regulée par mTORCl peut être hyperactivée dans de nombreux cancers humains. Puisque plusieurs voies cellulaires convergent et régulent les complexes mTORCl et mTORC2, des mutations dans les kinases en amont peuvent mener à une dérégulation de l'activation de mTOR. Des stratégies thérapeutiques ont été développées pour cibler les complexes mTORCl et mTORC2, ainsi que les kinases en amont qui régulent mTOR. Plusieurs drogues ciblant mTORCl, telles que la rapamycine et la curcumine, affectent l'interaction entre mTOR et un composant spécifique de mTORCl, raptor. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires des drogues qui ciblent mTORCl, ainsi que leur effet déstabilisant sur l'interaction entre mTOR et raptor dans des lignées cellulaires de lymphomes. Nous avons démontré que raptor était clivé en un fragment de lOOkDa après traitement avec la rapamycine, la curcumine, l'étoposide, la cisplatine, la staurosporine et le ligand Fas (FasL). Etant donné que ces drogues ont été décrites comme induisant I'apoptose, l'utilisation d'un inhibiteur de caspases (z- VAD-fmk) a révélé que le clivage de raptor, lors de la mort cellulaire, était dépendant des caspases. Des essais caspases in vitro ont permis d'identifier la caspase-6 (ainsi que probablement d'autres caspases) comme étant une protéase impliquée dans le clivage de raptor. La séquence protéique de raptor a montré potentiellement plusieurs sites de clivage de caspases aux extrémités amino-terminale et carboxy-terminale. La mutagénèse a permis d'identifier les sites de clivages de raptor par les caspases comme étant DEAD LTD (acides aminés 17-23) et DDADD (acides aminés 939¬943). De plus, le clivage de raptor corrèle avec l'inhibition de l'activité de mTORCl envers ces substrats (S6K et 4E-BP1). Nous avons aussi observé que le clivage de raptor affaiblissait l'interaction entre mTOR et raptor, ce qui indique que ce clivage est une étape critique dans l'inhibition de mTORCl durant I'apoptose. Pour terminer, la mutagénèse du site de clivage de raptor DDADD a montré une résistance à la mort cellulaire de cellules cancéreuses. Notre travail de recherche a révélé un nouveau mécanisme moléculaire qui module l'organisation et l'activité de mTORCl, ce qui peut être d'un grand intérêt pour les recherches dans le domaine de mTOR ainsi que pour la découverte de molécules ciblant mTORCl. -- The mammalian target of rapamycin (mTOR) is a serine/threonine protein kinase, which is highly conserved from yeast to humans. Two different mTOR complexes exist: the mTOR complex 1 (mTORCl) and the mTOR complex 2 (mTORC2). They positively regulate anabolic processes (protein and lipid synthesis, energy metabolism, cytoskeleton organization, cell survival) and negatively regulate catabolic pathways (autophagy, lysosome biogenesis). The mTORCl and mTORC2 respond to mitogenic stimuli such as amino acids, glucose, growth factors, energy levels (ATP) and oxygen levels and drive essential cellular growth pathways. The mTORCl pathway can be found hyperactivated in numerous human cancers. As various cellular pathways converge and regulate mTORCl and mTORC2, mutations in upstream protein kinases can lead to a deregulated mTOR activation. Different therapeutic strategies have been developped to target mTORCl, mTORC2, as well as upstream protein kinases regulating mTOR pathways. Various drugs targeting mTORCl, such as rapamycin and curcumin, affect the interaction between mTOR and a specific mTORCl component, raptor. In this study, we investigated the molecular mechanisms of drugs targeting mTORCl, as well as their destabilizing effect on the mTOR-raptor interaction in lymphoma cell lines. We demonstrated that raptor was processed into a lOOkDa fragment after treatment with rapamycin, curcumin, etoposide, cisplatin, staurosporine and FasL. As these drugs were reported to induce apoptosis, the use of a pan-caspase inhibitor (z-VAD-fmk) revealed that the cleavage of raptor under cell death was caspase-dependent. In vitro caspase assays were performed to identify caspases-6 (and probably other caspases) as an important cysteine protease implicated in the cleavage of raptor. Analysis of raptor protein sequence showed several putative caspase-specific cleavage sites at the N-terminal and the C-terminal ends. Mutagenesis studies allowed us to identify the DEADLTD (amino acids 17-23) and the DDADD (amino acids 939-943) as the caspase-dependent cleavage residues of raptor. Furthermore, the cleavage of raptor correlated with inhibition of mTORCl activity towards its specific targets (4E-BP1 and S6K). We also highlighted that raptor processing weakened the interaction between mTOR and raptor, indicating that raptor cleavage is a critical step in the mTORCl inhibition process during apoptosis. Finally, mutagenesis of raptor C-terminal cleavage site (DDADD) conferred resistance to the chemotherapeutic-mediated cell death cascade of cancer cell. Our research work highlighted a new molecular mechanism modulating mTORCl organization and activity, which can be of great interest in the mTOR field research and for designing drugs trageting mTORCl.

Les besoins en soins de support chez les patients en phase d'un traitement ambulatoire, suivant l'annonce d'un diagnostic de cancer : étude descriptive transversale

Problématique L'incidence du cancer ne cesse d'augmenter dans les pays occidentaux et en Suisse, en constituant la deuxième cause de mortalité après les maladies cardiovasculaires. Si d'une part, les différents traitements oncologiques ont le potentiel de guérir certains cancers et d'augmenter l'espérance de vie des personnes concernées, ils sont associés à de multiples problèmes physiques et psychosociaux. De même, l'annonce de la maladie provoque une fragilité émotionnelle et sociale et la phase de traitement qui suit le diagnostic de cancer est souvent associé à des besoins psychologiques et d'information élevés. But Cette étude vise à décrire les besoins en soins de support insatisfaits chez les patients nouvellement diagnostiqués d'un cancer, au cours d'un traitement ambulatoire dans un Hôpital Cantonal de la Suisse. Elle vise également à identifier les associations entre les besoins en soins de support insatisfaits et les caractéristiques sociodémographiques et médicales. Méthode Cette étude corrélationnelle descriptive a été conduite auprès de 67 patients nouvellement atteints d'un cancer primaire ou d'une récidive, recrutés selon un échantillonnage non probabiliste par convenance consécutive. Le questionnaire auto-administré comprenait le Supportive Care Needs Survey Short Form 34 et un questionnaire sur des données sociodémographiques. Les données médicales ont été collectées par les chercheurs à travers les dossiers médicaux. Résultats Les trois besoins exprimés comme les plus insatisfaits étaient « la peur que le cancer se propage » (48,5%), « l'incertitude face à l'avenir » (45,4%) et « vos préoccupations face à l'incertitude de vos proches » (43,9%). Nous constatons une insatisfaction plus élevée des besoins psychologiques (M: 32,6 ; ET: 20,4) et des besoins d'information (M: 29,3 ; ET: 17,5) par rapport aux autres dimensions de besoins. À propos des caractéristiques associées a un plus haut niveau de besoins insatisfaits, nous trouvons qu'être plus jeune (29-56 ans) ou âgés de > 72 ans est positivement associé aux besoins insatisfaits du domaine psychologique (F = 3,50 ; p = 0,02) et de l'information/système de santé (F = 3,48 ; p = 0,02). Le jeune âge est aussi associé à plus de besoins dans le domaine sexuel (F = 2,85 ; p = 0,04). Il semble exister une association négative entre le niveau d'instruction et le degré d'insatisfaction des besoins psychologiques (F = 2,92, p = 0,06). Être retraité coïncide avec un plus grand degré d'insatisfaction dans les besoins physiques et des activités de la vie quotidienne (F = 4,64 ; p = 0,013). Finalement, avoir un moins bon état général est relié à plus de besoins physiques et de besoins issus du domaine des activités de la vie quotidienne (t = -2,85 ; p = 0,005). Conclusions Les présents résultats concordent avec les études antérieures. Cette étude a la particularité d'avoir identifié les besoins insatisfaits durant la phase de traitement qui suit l'annonce du diagnostic, sans se restreindre à une maladie cancéreuse spécifique, ce qui a été peu effectué auparavant. Les chercheurs infirmiers devraient poursuivre, en collaboration avec d'autres professionnels de la santé, les recherches visant le développement d'approches efficaces pour réduire les besoins insatisfaits chez des personnes atteintes de maladies cancéreuses.

Prevenzione dell'obesità attraverso un'educazione alimentare nell'infanzia : teoria e creazione di strumenti pedagogici concreti

L'obésité est un problème de santé qui augmente fortement dans tous les pays industrialisés. L'obésité infantile suit la même tendance vers le haut. Ce travail traite de l'éducation nutritionnelle adaptée aux enfants de 8 à 12 ans. Deux instruments pédagogiques sont présentés : le premier consiste en un conte qui révèle l'importance de l'alimentation pour la santé, le rôle que les différents aliments jouent dans le corps et les règles pour avoir une alimentation équilibrée; le deuxième est un jeu de société dont le but est de composer des repas équilibrés.

Smoking cessation and the incidence of pre-diabetes and type 2 diabetes : a cohort study

Le tabagisme est associé à un risque augmenté de développer un diabète de type 2. Arrêter de fumer devrait donc diminuer le risqué de diabète. Seulement, les études concernant le risque métabolique à l'arrêt du tabac sont discordantes. Par ailleurs, les effets métaboliques du tabac et de l'arrêt du tabac diffèrent probablement selon le sexe, avec notamment un effet différent du tabac sur la santé des femmes, et une prise pondérale plus importante à l'arrêt que chez les hommes. Notre étude vise à évaluer le risque métabolique à l'arrêt du tabac, chez les femmes et les homes séparément. Nous avons utilisé les données de l'étude de cohorte prospective CoLaus, qui évalue différents facteurs de risque cardiovasculaire chez des sujets choisis de manière aléatoire, dans la population Lausannoise entre 35 et 75 ans, suivis sur 5.5 ans en moyenne. Parmi ceux avec une glycémie à jeun normale au départ, nous avons divisé les participants en quatre groupes selon leur statut tabagique : non fumeurs, personnes ayant arrêté de fumer depuis plus de 5 ans, celles ayant arrêté depuis moins de 5 ans, et fumeurs actifs. Nous avons mesuré les incidences de glycémie à jeun altérée (5.6-6.99 mmol/l) et de diabète (glycémie à jeun ≥ 7 mmol/l et/ou traitement pour le diabète) durant le période de suivi, stratifiées par sexe. Puis le risque d'incidence de glycémie altérée et de diabète a été calculé avec trois niveaux d'ajustement pour les facteurs confondants pour un risque métabolique. Nous avons inclus 3166 participants, dont 63% de femmes. Au total, 26.3% étaient fumeurs, 6.5% ex-fumeurs depuis moins de 5 ans et 23.5% ex-fumeurs depuis plus de 5 ans. Durant le suivi, 1311 (41.4%) personnes ont développé une glycémie à jeun altérée (33.6% des femmes, 54.7% des homes), et 47 (1.5%) ont développé un diabète (1.1% des femmes, 2.1% des hommes). Les personnes ayant arrêté de fumer n'avait pas de risque significativement plus élevé de développer une glycémie à jeun altérée ou un diabète que les fumeurs, après ajustement pour l'âge, l'éducation, l'hypercholestérolémie, la prise d'alcool, l'activité physique, la prise de poids, le BMI initial et le BMI d'arrivée dans les différents modèles d'ajustement. L'analyse de l'interaction du sexe avec ces résultats est également négative. Les analyses de sensibilité ont montré que l'exclusion des personnes ayant changé de statut tabagique durant le suivi ne changeait pas ces résultats. Nous avons refait les analyses en incluant les participants ayant une glycémie altérée au début du suivi, mais le risque d'incidence de diabète n'est pas plus élevé chez les ex-fumeurs que chez les fumeurs non plus dans cette population. Sur demande d'un reviewer, nous avons également refait les analyses avec la glycémie en continue (valeurs de base et valeurs à 5.5 ans), et la glycémie moyenne n'était pas différente par groupe de tabagisme. En conclusion, dans cette population européenne d'âge moyen, avec une prévalence basse d'obésité et une prise de poids modérée durant le suivi, nous n'avons pas trouvé de risque significativement plus élevé de développer un diabète en arrêtant de fumer, et ce pour les deux sexes. L'arrêt du tabac doit donc être encouragé chez toutes les fumeuses et tous les fumeurs.

Les représentations émotionnelles de la maladie chez les proches aidants de personnes atteintes de schizophrénie

Problématique : Les proches aidants fournissent un soutien considérable aux patients atteints de schizophrénie et peuvent dans ce contexte éprouver des sentiments pénibles conduisant à une augmentation de leur détresse qui peut elle-même accroître le risque de rechutes des patients. Des chercheurs préconisent de mieux connaître les sentiments pénibles des proches pour mieux cibler les interventions psychoéducatives comme le programme Profamille. Selon Leventhal, Leventhal et Schaefer (1991), ces sentiments pénibles font partie du concept de représentations émotionnelles. But : Examiner les représentations émotionnelles formées suite à l'apparition de la maladie chez les proches aidants de personnes atteintes de schizophrénie et explorer les relations entre ces représentations émotionnelles, les caractéristiques des proches aidants et les caractéristiques de ceux ou celles dont ils s'occupent. Méthode : Selon une méthode d'échantillonnage non probabiliste par convenance, cette étude descriptive exploratoire a inclus 45 proches aidants membres de trois associations du Réseau Profamille en Suisse romande ayant plus d'une heure de contact par mois avec le proche atteint de schizophrénie dont ils ou elles s'occupent. Les deux instruments auto-administrés étaient un questionnaire sociodémographique et une sous-échelle du Illness Perception Questionnaire for Schizophrenia: Relatives' Version. Résultats : Les participants, âgés en moyenne de 57 ans et tous membres de la famille du patient, étaient le plus fréquemment des femmes et des parents ayant effectué le programme Profamille. Les proches atteints de schizophrénie, âgés en moyenne de 35 ans et utilisant en moyenne deux services professionnels de la communauté, étaient le plus souvent des hommes vivant en dehors du foyer familial. Les dimensions des représentations émotionnelles remportant le plus haut niveau d'accord des proches aidants étaient les inquiétudes, le sentiment d'être bouleversé, l'anxiété, le sentiment de perte et le sentiment d'être déprimé. Les dimensions remportant moins d'accords étaient la peur, la frustration et la colère, tandis que la dimension de la dévalorisation remportait le plus souvent aucun accord. Les résultats indiquent également que : plus les proches aidants sont âgés, plus ils rapportent vivre de l'anxiété ; plus le nombre de personnes dans leur foyer est élevé, moins les proches aidants rapportent vivre les sentiments d'être bouleversés et anxieux ; plus le nombre de services de la communauté utilisés par le proche atteint de schizophrénie est élevé, plus les participants rapportent vivre une inquiétude. En outre, les participants présentaient des scores significativement moins élevés à la sous-échelle représentations émotionnelles et à sa dimension sentiment d'être déprimé, si leur proche malade était suivi par un généraliste. D'un autre côté, les participants étaient significativement plus bouleversés, si leur proche atteint de maladie avait un suivi infirmier. Conclusion : Ces résultats ne peuvent être généralisés qu'à des proches aidants présentant les mêmes caractéristiques que ceux inclus dans cette étude et vivant dans des contextes similaires. Les dispositifs professionnels, comme le programme Profamille, pourraient renforcer leurs capacités à explorer les émotions pénibles des proches aidants, en premier lieu leurs inquiétudes, et leurs habiletés à trouver, en collaboration avec ces derniers, des moyens permettant de les diminuer.

La performance sportive comme travail

Au cours des dernières décennies, les recherches articulant sport et travail se sont beaucoup développées. Elles portent sur un large ensemble de questions comme le fonctionnement des organisations sportives, les carrières des sportifs de haut niveau, la croissance d'un secteur économique et de métiers de l'intervention sportive, les migrations internationales des sportifs, les discriminations sexuelles ou raciales dans l'accès aux marchés du travail sportif, etc. Ici nous mettons l'accent sur une dimension, centrale, des activités sportives : la compétition. Et notre objectif est d'analyser les mécanismes de production de la performance sportive. Nous considérons celle-ci comme le résultat d'un travail qui n'engage pas les seuls sportifs, avec leurs aptitudes, qualités ou capacités individuelles. Nous la définissons comme une activité collective, qui mobilise une pluralité d'acteurs, institutions, organisations. À travers une variété d'opérations de jugement, d'évaluation, de reconnaissance, de qualification, de cotation, de sélection, ces acteurs contribuent, de manière directe et décisive, à produire la performance sportive. En présentant des travaux empiriques qui argumentent cette problématique et la mobilisent dans des domaines variés (cyclisme, rugby, judo, etc.), nous invitons au développement de recherches sur le travail sportif. In recent decades, there has been much development in research connecting sport and work. It covers a wide range of questions such as how sports organisations operate, the careers of top-level athletes, the growth of an economic sector and its specific jobs, the international migrations of athletes, sexual or racial discrimination in access to the labour market in sport, etc. Here, we place the emphasis on one central dimension of sports activities : competition. Our objective is to analyse the mechanisms of production of sports performance. We consider this to be the outcome of work that does not only involve athletes, with their individual skills, qualities or capacities. We define it as a collective activity that marshals multiple actors, institutions, organisations. Through a variety of activities of judgement, evaluation, recognition, qualification, classification and selection, these actors contribute directly and decisively to producing sports performance. By presenting empirical work that discusses this issue and applies it in varied domains (cycling, rugby, judo, etc.), we call for the development of research into work in sport.

Troubles du comportement alimentaire (TCA), sports de remise en forme et motivations de pratique = Fitness sports, sport motives and eating disorders

Cet article a pour but d'identifier et de mieux comprendre les liens entre les motivations des pratiquantes de sports de remise en forme, les troubles du comportement alimentaire (TCA) et les troubles psychologiques associés (i.e., insatisfaction corporelle, dépendance à l'exercice physique). Au total, 1270 pratiquantes ont répondu à un questionnaire et 40 ont participé à un entretien semi-directif. Les motivations de perte de poids et/ou modification de l'apparence corporelle sont en lien avec les TCA et l'insatisfaction corporelle. La dépendance à l'exercice physique n'est pas systématique chez les femmes avec TCA. Les pratiquantes de sports de remise en forme motivées uniquement par la perte de poids et/ou la modification de l'apparence sont plus à risques dans levdéveloppement des TCA. The aim of this study was to identify and to better understand links between females' motives in fitness sports, eating disorders (ED) and associated psychological disorders (i.e. body dissatisfaction, exercise dependence). In all, 1270 women were asked by questionnaire and 40 by semi-structured interview. Weight loss/body appearance change motives are related to ED and body dissatisfaction. Exercise dependence are not systematic in women with ED. Fitness sports are at risk in the development of ED for women motivated only by weight loss/body appearance change motives

Étude de faisabilité pour une mesure fiable de la mobilité après fracture du membre inférieur chez l'enfant

Introduction : Les fractures du membre inférieur (MI) de l'enfant traitées par immobilisation plâtrée engendrent une modification significative de la mobilité exacerbée en cas d'obésité. L'accéléromètre est un outil d'évaluation du degré d'activité physique (AP) de l'enfant scientifiquement validé. Il n'a jamais fait l'objet d'étude chez un enfant ayant souffert d'une fracture du MI. Le but de ce travail était d'identifier les problèmes dans l'utilisation d'un accéléromètre comme moyen de mesure de l'AP après fracture nécessitant une décharge du MI. Une adaptation de la réhabilitation post-traumatique en fonction du BMI pourrait alors être proposée. Méthode : Identification d'enfants âgés de 8 et 15 ans, victimes d'une fracture du membre inférieur, consultant aux urgences de l'Hôpital de l'Enfance d'octobre 2013 à mai 2014 et nécessitant une décharge post-traumatique. Etaient exclus les enfants polytraumatisés ou souffrants d'un déficit mental. Données pré-requises des patients: âge, poids, taille, sexe, mécanisme de l'accident, type de fracture et traitement. Proposition de port d'un Actiwatch® Spectrum au poignet et cheville pour la période de remobilisation en décharge. Identification des avantages et problèmes liés à l'usage de l'appareil durant les premiers 30 jours de la période de réhabilitation. Importance : L'absence totale d'étude sur la mobilité post-fracture, la complexité des problèmes liés à la marche en décharge, les contraintes de l'immobilisation plâtrée et la prévalence grandissante de l'obésité pédiatrique justifient la recherche d'un moyen fiable pour quantifier la mobilité d'un enfant en décharge après traumatisme du MI. Résultats : Sur 43 fractures du MI traitées à l'HEL durant la période de l'étude, 13 enfants identifiés, dont 1 exclu pour maladie psychiatrique, 1 refus de participation, 2 transferts immédiats, 2 non inclus pour causes pratiques. Sept garçons âgés de 11 à 16 ans ont accepté le port de l'Actiwatch® pour une durée variant entre 7 et 27 jours (moyenne 15). Nombre d'activités (NA) médians de 5 enfants: 171,79 ±105,37 [cpm]* à J1 et 219,48 ±145,52 [cpm] à J5. NA totales médianes sur 24h : 114'072±44'791 [cpm] à J1 et 234'452 ±134'775 [cpm] à J5. Une dynamique de regain de mobilité est mise en évidence avec intensités maximales et minimales du nombre d'activités pour chacun. La médiane du temps de sommeil des 5 enfants était de 716± 45,5 [mn]. Les problèmes rencontrés ont été d'ordre mécanique (Un Actiwatch® fut défectueux), d'ordre pratique (un perdu et rendu tardivement, un port intermittent, une réaction allergique au bracelet à 4j de port). Conclusions La compliance à l'utilisation de l'Actiwatch® sur toute la durée de la décharge n'était pas optimale. La mobilité moyenne des enfants était objectivable de par leur dynamique, leur intensité maximale et minimale et comparables vis-à-vis de certaines études. Une différence avec les sujets en surpoids est observable. La durée de sommeil de chaque enfant suggère que l'antalgie administrée en cours de traitement est suffisante. Utiliser ce capteur de manière prolongée et sur un grand collectif d'enfants serait un moyen fiable et simple d'objectiver la dynamique de reprise de l'activité physique chez ces patients. Profil de l'étude : observation de cas.

Monitoring of the training load and recovery parameters in competitive swimmers

Nombreux sont les groupes de recherche qui se sont intéressés, ces dernières années, à la manière de monitorer l'entraînement des sportifs de haut niveau afin d'optimaliser le rendement de ce dernier tout en préservant la santé des athlètes. Un des problèmes cardinaux d'un entraînement sportif mal conduit est le syndrome du surentraînement. La définition du syndrome susmentionné proposée par Kreider et al. est celle qui est actuellement acceptée par le « European College of Sport Science » ainsi que par le « American College of Sports Medicine», à savoir : « An accumulation of training and/or non-training stress resulting in long-term decrement in performance capacity with or without related physiological and psychological signs and symptoms of maladaptation in which restoration of performance capacity may take several weeks or months. » « Une accumulation de stress lié, ou non, à l'entraînement, résultant en une diminution à long terme de la capacité de performance. Cette dernière est associée ou non avec des signes et des symptômes physiologiques et psychologiques d'inadaptation de l'athlète à l'entraînement. La restauration de ladite capacité de performance peut prendre plusieurs semaines ou mois. » Les recommandations actuelles, concernant le monitoring de l'entraînement et la détection précoce du syndrome du surentrainement, préconisent, entre autre, un suivi psychologique à l'aide de questionnaires (tel que le Profile of Mood State (POMS)), un suivi de la charge d'entraînement perçue par l'athlète (p.ex. avec la session rating of perceived exertion (RPE) method selon C. Foster), un suivi des performances des athlètes et des charges d'entraînement effectuées ainsi qu'un suivi des problèmes de santé (blessures et maladies). Le suivi de paramètres sanguins et hormonaux n'est pas recommandé d'une part pour des questions de coût et de faisabilité, d'autre part car la littérature scientifique n'a, jusqu'ici, pas été en mesure de dégager des évidences à ce sujet. A ce jour, peu d'études ont suivi ces paramètres de manière rigoureuse, sur une longue période et chez un nombre d'athlète important. Ceci est précisément le but de notre étude.