Système endothéline et circulation pulmonaire

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude des effets de la tétrahydrobioptérine sur la dysfonction endothéliale des artères coronaires induite par circulation extracorporelle dans un modèle porcin

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Polymorphism of cutaneous human papillomaviruses

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'utilisation prophylactique du sildénafil dans la dysfonction endothéliale des artères pulmonaires secondaire à la circulation extracorporelle dans un modèle porcin

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

A Randomized Phase II Crossover Study of Imatinib or Rituximab for Cutaneous Sclerosis after Hematopoietic Cell Transplantation.

PURPOSE: Cutaneous sclerosis occurs in 20% of patients with chronic graft-versus-host disease (GVHD) and can compromise mobility and quality of life. EXPERIMENTAL DESIGN: We conducted a prospective, multicenter, randomized, two-arm phase II crossover trial of imatinib (200 mg daily) or rituximab (375 mg/m(2) i.v. weekly × 4 doses, repeatable after 3 months) for treatment of cutaneous sclerosis diagnosed within 18 months (NCT01309997). The primary endpoint was significant clinical response (SCR) at 6 months, defined as quantitative improvement in skin sclerosis or joint range of motion. Treatment success was defined as SCR at 6 months without crossover, recurrent malignancy or death. Secondary endpoints included changes of B-cell profiles in blood (BAFF levels and cellular subsets), patient-reported outcomes, and histopathology between responders and nonresponders with each therapy. RESULTS: SCR was observed in 9 of 35 [26%; 95% confidence interval (CI); 13%-43%] participants randomized to imatinib and 10 of 37 (27%; 95% CI, 14%-44%) randomized to rituximab. Six (17%; 95% CI, 7%-34%) patients in the imatinib arm and 5 (14%; 95% CI, 5%-29%) in the rituximab arm had treatment success. Higher percentages of activated B cells (CD27(+)) were seen at enrollment in rituximab-treated patients who had treatment success (P = 0.01), but not in imatinib-treated patients. CONCLUSIONS: These results support the need for more effective therapies for cutaneous sclerosis and suggest that activated B cells define a subgroup of patients with cutaneous sclerosis who are more likely to respond to rituximab.

Effet préventif de la milrinone inhalée chez les patients avec hypertension pulmonaire subissant une chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle : une approche pharmacométrique

La circulation extracorporelle (CEC) est une technique utilisée en chirurgie cardiaque effectuée des milliers de fois chaque jour à travers le monde. L’instabilité hémodynamique associée au sevrage de la CEC difficile constitue la principale cause de mortalité en chirurgie cardiaque et l’hypertension pulmonaire (HP) a été identifiée comme un des facteurs de risque les plus importants. Récemment, une hypothèse a été émise suggérant que l'administration prophylactique (avant la CEC) de la milrinone par inhalation puisse avoir un effet préventif et faciliter le sevrage de la CEC chez les patients atteints d’HP. Toutefois, cette indication et voie d'administration pour la milrinone n'ont pas encore été approuvées par les organismes réglementaires. Jusqu'à présent, la recherche clinique sur la milrinone inhalée s’est principalement concentrée sur l’efficacité hémodynamique et l'innocuité chez les patients cardiaques, bien qu’aucun biomarqueur n’ait encore été établi. La dose la plus appropriée pour l’administration par nébulisation n'a pas été déterminée, de même que la caractérisation des profils pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) suite à l'inhalation. L'objectif de notre recherche consistait à caractériser la relation exposition-réponse de la milrinone inhalée administrée chez les patients subissant une chirurgie cardiaque sous CEC. Une méthode analytique par chromatographie liquide à haute performance couplée à un détecteur ultraviolet (HPLC-UV) a été optimisée et validée pour le dosage de la milrinone plasmatique suite à l’inhalation et s’est avérée sensible et précise. La limite de quantification (LLOQ) était de 1.25 ng/ml avec des valeurs de précision intra- et inter-dosage moyennes (CV%) <8%. Des patients souffrant d’HP pour lesquels une chirurgie cardiaque sous CEC était prévue ont d’abord été recrutés pour une étude pilote (n=12) et, par la suite, pour une étude à plus grande échelle (n=28) où la milrinone (5 mg) était administrée par inhalation pré-CEC. Dans l'étude pilote, nous avons comparé l'exposition systémique de la milrinone peu après son administration avec un nébuliseur pneumatique ou un nébuliseur à tamis vibrant. L’efficacité des nébuliseurs en termes de dose émise et dose inhalée a également été déterminée in vitro. Dans l'étude à plus grande échelle conduite en utilisant exclusivement le nébuliseur à tamis vibrant, la dose inhalée in vivo a été estimée et le profil pharmacocinétique de la milrinone inhalée a été pleinement caractérisé aux niveaux plasmatique et urinaire. Le ratio de la pression artérielle moyenne sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAm/PAPm) a été choisi comme biomarqueur PD. La relation exposition-réponse de la milrinone a été caractérisée pendant la période d'inhalation en étudiant la relation entre l'aire sous la courbe de l’effet (ASCE) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de chacun des patients. Enfin, le ratio PAm/PAPm a été exploré comme un prédicteur potentiel de sortie de CEC difficile dans un modèle de régression logistique. Les expériences in vitro ont démontré que les doses émises étaient similaires pour les nébuliseurs pneumatique (64%) et à tamis vibrant (68%). Cependant, la dose inhalée était 2-3 fois supérieure (46% vs 17%) avec le nébuliseur à tamis vibrant, et ce, en accord avec les concentrations plasmatiques. Chez les patients, en raison des variations au niveau des facteurs liés au circuit et au ventilateur causant une plus grande dose expirée, la dose inhalée a été estimée inférieure (30%) et cela a été confirmé après récupération de la dose de milrinone dans l'urine 24 h (26%). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax: 41-189 ng/ml) et l'ampleur de la réponse maximale ΔRmax-R0 (0-65%) ont été observées à la fin de l'inhalation (10-30 min). Les données obtenues suite aux analyses PK sont en accord avec les données publiées pour la milrinone intraveineuse. Après la période d'inhalation, les ASCE individuelles étaient directement reliées aux ASC (P=0.045). Enfin, notre biomarqueur PD ainsi que la durée de CEC ont été identifiés comme des prédicteurs significatifs de la sortie de CEC difficile. La comparaison des ASC et ASCE correspondantes a fourni des données préliminaires supportant une preuve de concept pour l'utilisation du ratio PAm/PAPm comme biomarqueur PD prometteur et justifie de futures études PK/PD. Nous avons pu démontrer que la variation du ratio PAm/PAPm en réponse à la milrinone inhalée contribue à la prévention de la sortie de CEC difficile.

Nouvelles approches thérapeutiques pour la dysfonction endothéliale et l'hypertension pulmonaire secondaire à la circulation extracorporelle chez le porc

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Système endothéline et circulation pulmonaire

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude des effets de la tétrahydrobioptérine sur la dysfonction endothéliale des artères coronaires induite par circulation extracorporelle dans un modèle porcin

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Polymorphism of cutaneous human papillomaviruses

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'utilisation prophylactique du sildénafil dans la dysfonction endothéliale des artères pulmonaires secondaire à la circulation extracorporelle dans un modèle porcin

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

The Atlantic Meridional Overturning Circulation during the last glacial

We reconstruct the geometry and strength of the Atlantic Meridional Overturning Circulation during Heinrich Stadial 2 and three Greenland interstadials of the 20-50 ka period based on the comparison of new and published sedimentary 231Pa/230Th data with simulated sedimentary 231Pa/230Th. We show that the deep Atlantic circulation during these interstadials was very different from that of the Holocene. Northern-sourced waters likely circulated above 2500 m depth, with a flow rate lower than that of the present day North Atlantic Deep Water (NADW). Southern-sourced deep waters most probably flowed northwards below 4000 m depth into the North Atlantic basin, and then southwards as a return flow between 2500 and 4000 m depth. The flow rate of this southern-sourced deep water was likely larger than that of the modern Antarctic Bottom Water (AABW). Our results further show that during Heinrich Stadial 2, the deep Atlantic was probably directly affected by a southern-sourced water mass below 2500 m depth, while a slow southward flowing water mass originating from the North Atlantic likely influenced depths between 1500 and 2500 m down to the equator.

Tidal and wind influences on circulation in the southern mouth of the Ría de Vigo (NW Iberian Peninsula)

Tidal and wind influences on the velocity field in the Ría de Vigo were assessed using atmospheric data from two meteorological stations located at Bouzas port and on an oceanic buoy off Silleiro Cape along with oceanic data from an ADCP moored in the Ría for a 72-day period. A two-layer circulation pattern was observed. Near-surface and near-bottom currents are primarily influenced by wind (especially remote winds), separated by an intermediate layer dominated by tidal variability. At subtidal frequencies, residual currents are well correlated with wind variability. Remote wind forcing exhibited a markedly high correlation with surface layer currents, indicating the major role played by wind in the long-term upwelling-modulated circulation of the Ría.

Tidal and wind influences on circulation in the southern mouth of the Ría de Vigo (NW Iberian Peninsula)

Tidal and wind influences on the velocity field in the Ría de Vigo were assessed using atmospheric data from two meteorological stations located at Bouzas port and on an oceanic buoy off Silleiro Cape along with oceanic data from an ADCP moored in the Ría for a 72-day period. A two-layer circulation pattern was observed. Near-surface and near-bottom currents are primarily influenced by wind (especially remote winds), separated by an intermediate layer dominated by tidal variability. At subtidal frequencies, residual currents are well correlated with wind variability. Remote wind forcing exhibited a markedly high correlation with surface layer currents, indicating the major role played by wind in the long-term upwelling-modulated circulation of the Ría.

The Roles of Land and Orography on Precipitation and Ocean Circulation in Global Climate Models

Thesis (Ph.D.)--University of Washington, 2016-08