Hanseníase neural, aspectos diagnósticos da forma neural pura e mecanismos imunopatogênicos da lesão do nervo na doença. Participação de quimiocinas CCL2 e CXCL10 e metaloproteinases 2 e 9

O diagnóstico da hanseníase neural pura baseia-se em dados clínicos e laboratoriais do paciente, incluindo a histopatologia de espécimes de biópsia de nervo e detecção de DNA de Mycobacterium leprae (M. leprae) pelo PCR. Como o exame histopatológico e a técnica PCR podem não ser suficientes para confirmar o diagnóstico, a imunomarcação de lipoarabinomanana (LAM) e/ou Glicolipídio fenólico 1 (PGL1) - componentes de parede celular de M. leprae foi utilizada na primeira etapa deste estudo, na tentativa de detectar qualquer presença vestigial do M. leprae em amostras de nervo sem bacilos. Além disso, sabe-se que a lesão do nervo na hanseníase pode diretamente ser induzida pelo M. leprae nos estágios iniciais da infecção, no entanto, os mecanismos imunomediados adicionam severidade ao comprometimento da função neural em períodos sintomáticos da doença. Este estudo investigou também a expressão imuno-histoquímica de marcadores envolvidos nos mecanismos de patogenicidade do dano ao nervo na hanseníase. Os imunomarcadores selecionados foram: quimiocinas CXCL10, CCL2, CD3, CD4, CD8, CD45RA, CD45RO, CD68, HLA-DR, e metaloproteinases 2 e 9. O estudo foi desenvolvido em espécimes de biópsias congeladas de nervo coletados de pacientes com HNP (n=23 / 6 BAAR+ e 17 BAAR - PCR +) e pacientes diagnosticados com outras neuropatias (n=5) utilizados como controle. Todas as amostras foram criosseccionadas e submetidas à imunoperoxidase. Os resultados iniciais demonstraram que as 6 amostras de nervos BAAR+ são LAM+/PGL1+. Já entre as 17 amostras de nervos BAAR-, 8 são LAM+ e/ou PGL1+. Nas 17 amostras de nervos BAAR-PCR+, apenas 7 tiveram resultados LAM+ e/ou PGL1+. A detecção de imunorreatividade para LAM e PGL1 nas amostras de nervo do grupo HNP contribuiu para a maior eficiência diagnóstica na ausência recursos a diagnósticos moleculares. Os resultados da segunda parte deste estudo mostraram que foram encontradas imunoreatividade para CXCL10, CCL2, MMP2 e MMP9 nos nervos da hanseníase, mas não em amostras de nervos com outras neuropatias. Além disso, essa imunomarcação foi encontrada predominantemente em células de Schwann e em macrófagos da população celular inflamatória nos nervos HNP. Os outros marcadores de ativação imunológica foram encontrados em leucócitos (linfócitos T e macrófagos) do infiltrado inflamatório encontrados nos nervos. A expressão de todos os marcadores, exceto CXCL10, apresentou associação com a fibrose, no entanto, apenas a CCL2, independentemente dos outros imunomarcadores, estava associada a esse excessivo depósito de matriz extracelular. Nenhuma diferença na frequência da imunomarcação foi detectada entre os subgrupos BAAR+ e BAAR-, exceção feita apenas às células CD68+ e HLA-DR+, que apresentaram discreta diferença entre os grupos BAAR + e BAAR- com granuloma epitelioide. A expressão de MMP9 associada com fibrose é consistente com os resultados anteriores do grupo de pesquisa. Estes resultados indicam que as quimiocinas CCL2 e CXCL10 não são determinantes para o estabelecimento das lesões com ou sem bacilos nos em nervo em estágios avançados da doença, entretanto, a CCL2 está associada com o recrutamento de macrófagos e com o desenvolvimento da fibrose do nervo na lesão neural da hanseníase.

Estudo da cromatina nos sítios de fixação à matriz nuclear no domínio do gene TP53 e das modificações epigenéticas e no modelo de progressão tumoral mamária 21T

Dentre os diversos tipos de câncer agressivos, o câncer de mama é o mais comum em mulheres. Mutações hereditárias e adquiridas, assim como alterações epigenéticas atuam em sinergia na carcinogênese mamária e na progressão tumoral. A proteína P53 é uma supressora de tumor e possui uma atuação fundamental na integridade genômica. Apesar do vasto conhecimento sobre o controle da P53 a nível de proteína, ainda pouco se sabe sobre o controle transcricional do gene TP53. A série 21T, uma série de 4 linhagens celulares originadas da mama da mesma paciente, representando diferentes estágios de progressão tumoral mamária, é um eficiente modelo para investigação das alterações epigenéticas e suas influências na expressão gênica ao longo da progressão do câncer de mama. Nós analisamos a organização do domínio do gene TP53 através da técnica de arranjo de DNA, em diversas linhagens celulares de câncer de mama e linhagens controle, e realizamos uma tentativa de caracterizar estes elementos de DNA nas linhagens controle não-tumorais HB2 e MCF10A e nas tumorais MCF-7, MDA-MB-231, T47D, através dos marcadores epigenéticos de eucromatina, H4Ac, e heterocromatina, H3K9me3. Ainda analisamos a ligação de proteínas à região associada à matriz nuclear (MAR), denominada MAR 2, e a possível ligação da proteína ligante à matriz nuclear (MARBP), PARP-1, através de ensaios de gel shift (EMSA). Detectamos que na linhagem controle epitelial mamária, HB2, o gene TP53 está posicionado num domínio de DNA relativamente pequeno, aproximadamente 50 kb, delimitado por dois sítios de fixação à matriz nuclear. Interessantemente, esta estrutura de domínio se apresentou radicalmente diferente nas linhagens de câncer de mama estudadas, MCF7, T47D, MDA-MB-231 e BT474, nos quais o tamanho do domínio estudado estava aumentado e a transcrição do TP53 diminuída. Os enriquecimentos com os marcadores epigenéticos de cromatina H4Ac e H3K9me3 estão diferentemente distribuídos nas MARs nas linhagens celulares. Surpreendentemente, a MAR 2 apresentou uma ligação altamente específica, o que poderia representar a atuação de fatores transcricionais envolvidos na organização da cromatina. Através de programas de bioinformática, detectamos putativos sítios para interessantes fatores de transcrição, tais como o c/EBP-beta e c-myb, que poderiam atuar em cis regulando a expressão do gene TP53 e outros flanqueadores. Nós propusemos um modelo para a organização da cromatina na região de domínio do gene TP53 com os genes flanqueadores. Através da série 21T, detectamos uma hipometilação global genômica, nas células cancerosas 21NT e 21MT1. Uma importante diminuição da expressão global do marcador H4Ac nas células metastáticas 21MT1, foi detectada em relação às outras linhagens. Os níveis de RNAm das principais enzimas relacionadas as modificações epigenéticas são consistentes com as observadas hipometilação genômica e hipoacetilação. Através de microscopia confocal, verificamos que o marcador H4Ac está localizado, na maior parte na periferia e o marcador H3K9me3, pericêntrico nos núcleos tumorais. Por fim, verificamos que o promotor P1 do gene TP53 apresenta um estado de cromatina aberta, e a expressão do gene TP53 é similar em todas as células da série 21T.

Em busca de um índice alternativo à relação Book to Market para a construção de carteiras mais rentáveis

Muitos estudos buscam tentar prever o retorno potencial sobre portfólios de ações, com intuito de obter melhor rentabilidade sobre o capital aplicado. Diversas modelagens já foram utilizadas, sendo que as mais conhecidas são as que relacionam o risco com o retorno. Nesta linha destacam-se a Teoria de Carteiras proposta por Markowitz, e o CAPM de Sharpe. Através destas teorias entende-se a questão da influência da covariância dos retornos e que para um melhor desempenho de uma carteira, não é suficiente avaliar cada ativo individualmente. Por outro lado, diversas críticas em relação ao CAPM, vêm ensejando estudos complementares na busca de outras variáveis que melhorem os métodos de seleção de ativos. Fama e French (1993) fizeram um estudo com variáveis complementares em relação ao beta do CAPM, utilizando o tamanho e a relação Book to Market, conseguindo resultados melhores que o CAPM tradicional. O presente estudo leva em conta a questão do reinvestimento do lucro gerado e utilizando o modelo de Gordon propõe uma variável de classificação de empresas de crescimento e empresas valor, conceito já utilizado na literatura de finanças.Com base nesta variável montam-se carteiras de ações entre os anos de 2005 e 2012 e observa-se que é possível obter ganhos com a lógica proposta. Ao longo do período seria possível obter com as carteiras selecionadas ganhos de até 107,85% contra os retornos de 55,58% das carteiras com todos os ativos. Organizamos os mesmos ativos pela ótica da relação Book to Market as quais obtiveram retorno total do período de 90,42%. Apesar de notar uma mudança clara de comportamento, onde apenas nos quatro primeiros anos do estudo as carteiras com empresas value são superiores e nos quatro últimos períodos as carteiras de empresas growth são as melhores. Estes resultados são compatíveis com os resultados de Braga e Leal (2000), e Mescolin, Martinelli Braga e da Costa Jr. (1997), verificando um melhor desempenho para as empresas value.

O nacionalismo no laboratório latino-americano: política, história e ideias

O estudo do nacionalismo como conceito e como prática política mostra que não se pode atribuir ao termo um significado unívoco. De fato, alguns autores procuraram ressaltar que o nacionalismo potencialmente cumpria um papel muito diferente nas periferias do Sistema Mundial, quando não oposto, ao que se verificava com maior frequência nos países centrais. Na América Latina e no Brasil, o nacionalismo só foi articulado de modo coerente nas primeiras décadas do século XX. Antes disso, em sua notação moderna, não se observou nenhuma tentativa de articulação desse tipo em sociedades que reproduziam, em larga medida, os esquemas herdados do colonialismo. O nacionalismo foi articulado de modo coerente na região quando esteve teórica ou politicamente ligado a um programa que visava integrar as parcelas majoritárias da população, historicamente excluídas, ao país. Essa tarefa foi vista como o passo essencial para, de fato, criar a nação e, por essa via, se observava uma forte articulação do nacionalismo com o anti-imperialismo. Por outro lado, o nacionalismo de matriz conservadora demonstrava pouca capacidade de sustentar de modo consequente os elementos que caracterizavam o que o nacionalismo poderia ser em países coloniais e ex-coloniais ou periféricos. Essa incapacidade se dava geralmente porque tais forças sociais conservadoras não podiam assumir compromissos mais amplos de integração, em função de seu caráter eminentemente antipopular. Assim, o nacionalismo assumia com frequência a face do ufanismo vazio e patrioteiro, ou o melindre com questões pontuais irrelevantes, ou ainda a mera utilização política de um conceito com ampla repercussão popular. Politicamente, a América Latina viveu seus ciclos nacionalistas por meio de governos policlassistas, com grande relevância de lideranças carismáticas que realizaram parcialmente as tarefas de integração e construção nacional em seus países. A tentativa de desqualificar essa experiência pela via do populismo parte de pressuposições teóricas esquemáticas e inadequadas que empobrecem a compreensão do processo histórico e político desses países. A atualidade, a relevância e o resgate contemporâneos do nacionalismo como teoria e como prática política passam pela busca de uma revisão profunda da ortodoxia epistemológica que se consolidou através de uma ótica eurocêntrica, cientificista e esquemática constituída no século XIX. Nos dias de hoje, o laboratório latino-americano do nacionalismo pode potencialmente assumir uma nova face, ao realizar sua mais antiga tradição e vocação, aquela que remete a um nacionalismo integracionista, de cunho regional, isto é, um nacionalismo internacionalista.