Computational methods to create and analyze a digital gene expression atlas of embryo development from microscopy images

Abstract The creation of atlases, or digital models where information from different subjects can be combined, is a field of increasing interest in biomedical imaging. When a single image does not contain enough information to appropriately describe the organism under study, it is then necessary to acquire images of several individuals, each of them containing complementary data with respect to the rest of the components in the cohort. This approach allows creating digital prototypes, ranging from anatomical atlases of human patients and organs, obtained for instance from Magnetic Resonance Imaging, to gene expression cartographies of embryo development, typically achieved from Light Microscopy. Within such context, in this PhD Thesis we propose, develop and validate new dedicated image processing methodologies that, based on image registration techniques, bring information from multiple individuals into alignment within a single digital atlas model. We also elaborate a dedicated software visualization platform to explore the resulting wealth of multi-dimensional data and novel analysis algo-rithms to automatically mine the generated resource in search of bio¬logical insights. In particular, this work focuses on gene expression data from developing zebrafish embryos imaged at the cellular resolution level with Two-Photon Laser Scanning Microscopy. Disposing of quantitative measurements relating multiple gene expressions to cell position and their evolution in time is a fundamental prerequisite to understand embryogenesis multi-scale processes. However, the number of gene expressions that can be simultaneously stained in one acquisition is limited due to optical and labeling constraints. These limitations motivate the implementation of atlasing strategies that can recreate a virtual gene expression multiplex. The developed computational tools have been tested in two different scenarios. The first one is the early zebrafish embryogenesis where the resulting atlas constitutes a link between the phenotype and the genotype at the cellular level. The second one is the late zebrafish brain where the resulting atlas allows studies relating gene expression to brain regionalization and neurogenesis. The proposed computational frameworks have been adapted to the requirements of both scenarios, such as the integration of partial views of the embryo into a whole embryo model with cellular resolution or the registration of anatom¬ical traits with deformable transformation models non-dependent on any specific labeling. The software implementation of the atlas generation tool (Match-IT) and the visualization platform (Atlas-IT) together with the gene expression atlas resources developed in this Thesis are to be made freely available to the scientific community. Lastly, a novel proof-of-concept experiment integrates for the first time 3D gene expression atlas resources with cell lineages extracted from live embryos, opening up the door to correlate genetic and cellular spatio-temporal dynamics. La creación de atlas, o modelos digitales, donde la información de distintos sujetos puede ser combinada, es un campo de creciente interés en imagen biomédica. Cuando una sola imagen no contiene suficientes datos como para describir apropiadamente el organismo objeto de estudio, se hace necesario adquirir imágenes de varios individuos, cada una de las cuales contiene información complementaria respecto al resto de componentes del grupo. De este modo, es posible crear prototipos digitales, que pueden ir desde atlas anatómicos de órganos y pacientes humanos, adquiridos por ejemplo mediante Resonancia Magnética, hasta cartografías de la expresión genética del desarrollo de embrionario, típicamente adquiridas mediante Microscopía Optica. Dentro de este contexto, en esta Tesis Doctoral se introducen, desarrollan y validan nuevos métodos de procesado de imagen que, basándose en técnicas de registro de imagen, son capaces de alinear imágenes y datos provenientes de múltiples individuos en un solo atlas digital. Además, se ha elaborado una plataforma de visualization específicamente diseñada para explorar la gran cantidad de datos, caracterizados por su multi-dimensionalidad, que resulta de estos métodos. Asimismo, se han propuesto novedosos algoritmos de análisis y minería de datos que permiten inspeccionar automáticamente los atlas generados en busca de conclusiones biológicas significativas. En particular, este trabajo se centra en datos de expresión genética del desarrollo embrionario del pez cebra, adquiridos mediante Microscopía dos fotones con resolución celular. Disponer de medidas cuantitativas que relacionen estas expresiones genéticas con las posiciones celulares y su evolución en el tiempo es un prerrequisito fundamental para comprender los procesos multi-escala característicos de la morfogénesis. Sin embargo, el número de expresiones genéticos que pueden ser simultáneamente etiquetados en una sola adquisición es reducido debido a limitaciones tanto ópticas como del etiquetado. Estas limitaciones requieren la implementación de estrategias de creación de atlas que puedan recrear un multiplexado virtual de expresiones genéticas. Las herramientas computacionales desarrolladas han sido validadas en dos escenarios distintos. El primer escenario es el desarrollo embrionario temprano del pez cebra, donde el atlas resultante permite constituir un vínculo, a nivel celular, entre el fenotipo y el genotipo de este organismo modelo. El segundo escenario corresponde a estadios tardíos del desarrollo del cerebro del pez cebra, donde el atlas resultante permite relacionar expresiones genéticas con la regionalización del cerebro y la formación de neuronas. La plataforma computacional desarrollada ha sido adaptada a los requisitos y retos planteados en ambos escenarios, como la integración, a resolución celular, de vistas parciales dentro de un modelo consistente en un embrión completo, o el alineamiento entre estructuras de referencia anatómica equivalentes, logrado mediante el uso de modelos de transformación deformables que no requieren ningún marcador específico. Está previsto poner a disposición de la comunidad científica tanto la herramienta de generación de atlas (Match-IT), como su plataforma de visualización (Atlas-IT), así como las bases de datos de expresión genética creadas a partir de estas herramientas. Por último, dentro de la presente Tesis Doctoral, se ha incluido una prueba conceptual innovadora que permite integrar los mencionados atlas de expresión genética tridimensionales dentro del linaje celular extraído de una adquisición in vivo de un embrión. Esta prueba conceptual abre la puerta a la posibilidad de correlar, por primera vez, las dinámicas espacio-temporales de genes y células.

Atlas de la provincia de Navarra, acompañado de una breve descripción geográfica / por Dionisio Ibarlucea.

Ejemp. falto de port.; datos tomados de: Pérez Goyena, 6996

La tombe basque : recueil d'inscriptions funéraires et domestiques du Pays Basque français : atlas d'illustrations (dessins et photographies) ... / Louis Colas.

Indices

El Atlas Geográfico de España de Tomás López: Análisis mediante SIG de las poblaciones del «Reyno de Jaén» (1787)

El catastro es el inventario de la riqueza de un país, los primeros avances en este sentido fueron identificar las poblaciones existentes y su ubicación geográfica. En este trabajo se analiza el trabajo del cartógrafo Tomás López, primero enmarcando su vida y obra, y posteriormente se analiza Atlas Geográfico de España (AGE) de Tomás López en su edición de 1804 y en concreto la hoja n.º 64 correspondiente al Reyno de Jaén y cuya elaboración data de 1787. Para ello se propone una metodología de análisis sistemático mediante Sistemas de Información Geográfica, basada en digitalizar todos los núcleos de población del AGE y compararlos con los actuales. Se aprecia por otro lado una falta de homogeneidad en la escala del plano siendo más preciso en la zona central, aumentando el error de forma radial. Este trabajo a la vez que aporta nueva información, también sirve para revalorizar el meritorio trabajo del maestro López y abre nuevas ventanas a la investigación de la cartografía histórica y al conocimiento de la realidad de cada territorio. Desde el punto de vista catastral, destaca que alrededor de la mitad de las poblaciones de la época o han desaparecido o han cambiado de nombre, pudiendo ser objeto de una investigación detallada de topónimos. Esto también puede ser indicativo a su vez del gran despoblamiento rural que ha existido en dos siglos, donde se han perdido la mitad de las poblaciones.

El Atlas como método pedagógico de la innovación y la creatividad. Taller experimental. Atlas de habitabilidad convivencial

Con esta aportación presentamos un proyecto de innovación educativa inspirado en el Método de Aby Warbug. El Atlas Mnemosyne reunía los objetos de la investigación de Warbug en un dispositivo de paneles móviles constantemente montados, desmontados y remontados. Con eso se pretendía a través de la asociación de imágenes descubrir aspectos desconocidos e insólitos de una determinada realidad. Esa paradójica obra maestra y testamento metodológico de Aby Warburg transformó el modo de comprender las imágenes incorporando cuestiones radicalmente nuevas para la comprensión del arte y, en particular para la comprensión de la memoria inconsciente. El "atlas" aparece como un trabajo incesante de recomposición del mundo encontrando sentidos fuera de las clasificaciones habituales, géneros de conocimiento nuevo, modelos alternativos que nos abren los ojos sobre aspectos del mundo inadvertidos, sobre el inconsciente mismo de nuestra visión. La aplicación del método en la enseñanza de la Arquitectura implicaría reconfiguraciones del orden del espacio y el tiempo; una visión renovada y compleja del hecho de habitar y convivir...

Citizens Interactive Behaviour in the Performance of the Urban Space of Cohabitacion. Interactive Atlas of Urban Habitability

The article shows a range of contemporary phenomena linked with urban space and the increasing citizens? interactivity in the network. The sources for theory and reflection are related to the ongoing research project ?Interactive Atlas of urban habitability" which is based on citizen participation in the sensitive description of the urban environment. It addresses a classification of variables related to the desires of urban habitability.

Atlas-free Brain Tissue Segmentation Using a Single T1-weighted MRI Acquisition

Many studies investigating the aging brain or disease-induced brain alterations rely on accurate and reproducible brain tissue segmentation. Being a preliminary processing step prior to the segmentation, reliableskull-stripping the removal ofnon-brain tissue is also crucial for all later image assessment. Typically, segmentation algorithms rely on an atlas i.e. pre-segmented template data. Brain morphology, however, differs considerably depending on age, sex and race. In addition, diseased brains may deviate significantly from the atlas information typically gained from healthy volunteers. The imposed prior atlas information can thus lead to degradation of segmentation results. The recently introduced MP2RAGE sequence provides a bias-free T1 contrast with heavily reduced T2*- and PD-weighting compared to the standard MP-RAGE [1]. To this end, it acquires two image volumes at different inversion times in one acquisition, combining them to a uniform, i.e. homogenous image. In this work, we exploit the advantageous contrast properties of the MP2RAGE and combine it with a Dixon (i.e. fat-water separation) approach. The information gained by the additional fat image of the head considerably improves the skull-stripping outcome [2]. In conjunction with the pure T1 contrast of the MP2RAGE uniform image, we achieve robust skull-stripping and brain tissue segmentation without the use of an atlas

Tomas Lopez's Geographic Atlas of Spain (1787) and its Hydrographic Network: GIS analysis of the Reyno de Jaen

Knowledge of the development of hydrographic networks can be useful for a number of research works in hydraulic engineering. We thus, intend to analyse the cartography regarding the first work that systematically encompasses the entire hydrographic network: Tomas Lopez’s Geographic Atlas of Spain (1787). In order to achieve this goal, we will first analyze –by way of the Geographic Information System (GIS) – both the present and referred historical cartographies. In comparing them, we will use the then-existing population centres that correspond to modern ones. The aim is to compare the following research variables in the hydrographic network: former toponyms, length of riverbeds and distance to population centres. The results of this study will show the variation in the riverbeds and the probable change in their denomination.

Cartografías de la memoria: Aby Warburg y el Atlas Mnemosyne

Sobre la memoria y las imágenes según el Atlas Mnemosyne de Aby Warburg

Las "Provincias Bascongadas" del Atlas Geográfico de España de Tomás López de 1804.

La obra cartográfica de Tomás López siempre despertó controversias y no le han faltado detractores que señalan la falta de exactitud de sus mapas. Aun así la obra de Tomás López tiene un gran reconocimiento por su carácter compilatorio de toda la información cartográfica disponible en hasta la época. En general es poco conocido el vínculo entre la obra de López con el ?laboriosísimo desarrollo? de los mapas de Polo y Catalina, que se responsabilizó de la organización de la información para el Censo de la riqueza territorial e industrial de España (1803). Para ello, planimetró por el método de los triángulos uno a uno los mapas de la serie de reinos y provincias peninsulares y las islas del Atlas Geográfico de España (AGE) de Tomás López de 1804. En este trabajo se muestra un ejemplo de la precisión del AGE y alto grado de correlación de toponímico con la cartografía actual en las tres ?Provincias Bascongadas? que comprendían el ?Señorío de Vizcaya?, la ?Provincia de Guipuzcua? y la ?Provincia de Alava?.

Interactive Atlas of habitability. Urban data management for the improvement of habitability and coexistence

In this paper we approximate to the understanding of the hybrid city as a context of changes, produced in the perception and in the modes of inhabiting and coexisting in cities through new technologies of information and communication.

Atlas de Exodus

Cuando el cineasta y periodista Rem Koolhaas aterriza con 24 años de edad, en 1968, en el terreno de la arquitectura, lo hace con un objetivo todavía pendiente: liberar a la arquitectura de la propia arquitectura. Arropándose con el título del Proyecto de Graduación que Rem Koolhaas entrega en 1972 en la Architectural Association, Exodus or the Voluntary Prisoners of the Architecture (en adelante Exodus), proyecto sobre el que el autor de este trabajo realizó la Tesis fin de Máster, bajo el marco académico del Máster en Proyectos Arquitectónicos Avanzados en la ETSA de Madrid, este trabajo se presenta como una continuación y ampliación del anterior, aunque con objetivos complementarios. Así pues, si antes Atlas de Exodus consistía en el profundo análisis de un proyecto de relevancia capital, que servía para entender las intenciones proyectuales de Rem Koolhaas en su desarrollo profesional posterior en Office for Metropolitan Architecture, ahora ese análisis se extiende retrospectivamente a los años previos a la entrega de este proyecto, centrándose en torno a 1968 y 1972. La hipótesis de este trabajo es que Rem Koolhaas quiere liberar a la arquitectura de la propia arquitectura o, aprovechando el juego de palabras, desea provocar el éxodo de la arquitectura hacia el terreno lo infraordinario.2 Este rastreo, durante el transcurso narrativo de la tesis, abstrae las herramientas de liberación utilizadas para la consecución de este objetivo. Herramientas que se compilan, clasifican y enumeran como conclusiones del Atlas del éxodo de la arquitectura y que dejan la puerta abierta para la continuación de esta empresa en los días actuales. La hipótesis alarga su vigencia hasta el momento presente, ya que en opinión del autor, Rem Koolhaas no ha conseguido lo que se proponía y existen evidencias de que no desiste en su búsqueda. Atlas de Exodus se centra más en lo que el arquitecto no ha conseguido que en lo que sí. ABSTRACT When the filmmaker and journalist Rem Koolhaas lands, with 24 years old, in 1968, in the architecture field, he does it with an ambition that still is pending: liberate architecture from the architecture. Using the title fo the Graduation Project that Rem Koolhaas deliver in 1972, at the Architectural Association, named “Exodus or the Voluntary Prisoners of Architecture”, project on which the author of this dissertation developed his Final Master’s Thesis, under the academic frame of the Máster en Proyectos Arquitectónicos Avanzados in the ETSAM, this work is introduced as a continuation and an extension of the former one, but with complementary goals. So, if before Atlas of Exodus was focused on Rem Koolhaas’ Graduation project on 1972, now it is extended retrospectively to 1968. The hypothesis of the dissertation is that Rem Koolhaas wanted and wants to liberate architecture from architecture, or using the pun, he wants to provoque the exodus of architecture to the terrain of the infra-ordinary.4 During the narrative course of the dissertation it abstracts the Liberation Tools that Rem Koolhaas used in order to achieve this goal. This tools that are compiled, classified and listed as the conclusions of this Atlas. They leave an open door for a practical continuation of this issue in the present days. The hypothesis extends its validity to the present time because, in the opinion of the author, Rem Koolhaas didn´t achieve what he wanted in the beginning of his career as an architect, and there are evidences that he didn´t give up in his goal. Atlas of Exodus is focused more in what the architect didn´t get than in what he really got.

Atlas y topología del error como un sistema productivo en la arquitectura

En nuestra cultura, asumimos el error como algo vergonzoso, como un resultado ajeno a nuestra consciente autoría. Normalmente queremos desentendernos de él, pues se suele asociar a que ha sido el resultado de un accidente involuntario. Sin embargo, también es cierto que se suele usar como un mecanismo que despierta nuestro humor, la curiosidad, el extrañamiento y la sorpresa. El error en nuestra cultura se esconde en inverosímiles mensajes que nos rodean. Si se toma como ejemplo los errores que se encierran en la serie humorística de dibujos animados "El-coyote-y-el-correcaminos"1, se puede descubrir las numerosas consecuencias y actitudes encriptadas donde el error participa. A modo resumen estos son cinco de los mensajes capturados donde los errores participan. 1- El Coyote, siempre hambriento, y con ganas de atrapar al Correcaminos, tiene una gran variedad de modos acercamiento y decisiones de caza. Las tácticas parecen perfectas pero siempre tienen un error que, aunque hacen que no lleguen a su fin, cada vez son más divertidas y locas. El Coyote se enfrenta continuamente al cómo hacerlo con una creatividad, tan abierta como errada. 2- El Correcaminos en cambio, inconscientemente es capaz de usar las trampas que construye el Coyote sin que estás funcionen. Sin saber que pueden atraparle, las usa como si supiera que el no va a errar. El Coyote en cambio es incapaz de hacer esto, y las trampas siempre se vuelven contra él. 3- El Coyote en ocasiones se ve inmiscuido en un proceso de construcción de trampas laborioso. Este proceso, a su vez, también suele estar cargado de errores. A pesar de que por ensayo y error termina haciendo las cosas como preveía, todo acaba saltando por los aires y no funciona. 4- Más allá de los fallos constructivos de las trampas de caza, el Coyote erra a menudo cuando piensa que es “normal”, es decir se da cuenta que no puede hacer unas series de cosas y finalmente no las hace. Por ejemplo, unas veces en medio del aire cae porque piensa que le afecta la gravedad, otras, justo cuando va a atrapar el Correcaminos se extraña por ser más rápido y al final no lo consigue. 5- Por último, el Coyote cansado de artilugios, recurre a la estrategia. Asume que el Correcaminos es más rápido que él y por ello le dibuja en una pared un túnel con una carretera. El Correcaminos entonces, utiliza el túnel o la carretera como uno ya existente se tratara. Mientras, el Coyote sorprendido intenta seguirlo pero no puede, se choca con la pared, cae en su propia trampa. De estos lugares que se encuentran en la cultura y donde campa el error, se sirve la tesis para localizar su correspondencia con la arquitectura. Por lo que se plantean estos contextos de estudio: 1- La historia de la arquitectura está llena de diferentes modos de hacer y tomar decisiones, de proyecto. Existen diversos planteamientos para enfrentarse a una teoría y una práctica. Todos parecen seguros y certeros, en cambio se tiene la convicción de que no es así. La historia de la arquitectura siempre ha sido tan caótica, divertida y llena de errores como son los autores que la construyen. De ahí que se plantee la búsqueda de los errores en el estudio de la teoría de los conocimientos y procesos lógicos que han guiado a la ciencia hasta donde estamos hoy, la búsqueda del error en la arquitectura a través del error en la epistemología. 2- En la cotidianidad de la arquitectura se "juntan" dibujos hechos en planta con los hechos en sección, se viaja por los planos buscando referencias de secciones, se buscan entradas o salidas, se llevan parcialidades de una planta a otra, se leen pies de plano para interpretar lo que ocurre, se dialoga sobre un proyecto buscando un concepto, se montan volúmenes de documentos que te lo dan en planta, se intentan comprender situaciones volumétricas de dibujos en hechos en "2d" o se intenta comprender un montaje gravitatorio. Situaciones donde somos conscientes y otras no, donde se pone en marcha un ejercicio mental de acoplamiento estructural de todas las partes que se “juntan”, a pesar de que estas entre sí no estén realmente relacionadas y sí llenas de errores. Aprovechándose de la confianza del intercambio de información, los errores se cuelan hasta el final y no llegamos a reconocerlos. 3- En la arquitectura uno de los modos más habituales de enfrentarse al proyecto es a través del método de ensayo y error, a través del cual se hacen continuos dibujos o maquetas, una y otra vez. En arquitectura es común necesitar de la insistencia para localizar algo, reiterar la búsqueda de un deseo. Cada una de ellas con modificaciones de la anterior, con nuevas posibilidades y tanteos. Afrontar este proceso más allá de lo que es enfrentarse a un error, encierra actitudes, voluntades, potencialidades y afecciones diferentes entre sí. A la vez, este ejercicio, suele ser personal, por lo que cada acción de ensayo y error es difícil que se deba a un sólo nivel de funcionamiento, hay factores que se escapan del control o de la previsibilidad. Aunque a priori parece que el proceso por ensayo y error en el hacer arquitectónico intenta eliminar el error, hay ocasiones donde éste desvela nuevas posibilidades. 4- Las fichas de patologías de los edificios en arquitectura suelen ser documentos técnicos que aluden a los problemas constructivos de manera directa; humedades, grietas, fisuras, desprendimientos. Errores constructivos que sin embargo se olvidan de lo que pueden ser “errores arquitectónicos”. Es decir, el proceso de construcción, la espacialidad, el programa, el contexto o la iluminación se pueden trabar erróneamente, pero no necesariamente con fallos constructivos. Errores arquitectónicos que no se suelen registrar como tal. Se cree que hay un mundo de arquitectura patológica que va más allá de la situación de la normalidad edificatoria que se suele tratar. Errores integrados en el hacer arquitectónico que han terminado por generar una arquitectura singular pero no excéntrica, anormal y difícilmente genérica. Arquitecturas creadas bajo un “error de vida”, las cuales demuestran que se pueden alcanzar equilibrios ajenos a los que la razón habitual impone en el hacer. 5- Es también común en la arquitectura, la capacidad de proyectar futuro a través de los diferentes campos de oportunidad que se generan. Las oportunidades unas veces las ofrecen las normativas, pero otras son los errores que estas tienen las que se convierten en resquicios para construir realidades que se escapan a sus rigideces. Alturas máximas, edificaciones límites, espacios libres, alineaciones de fachada, programa permitido…, normalmente leyes de control que se imponen en la ciudad y que a veces se convierten en un modo de dominación. Reglas que antes de su puesta en funcionamiento se creen cerradas y lógicas e infranqueables, pero en su puesta en uso, empiezan a errar. Los resultados no salen como debían, y las palabras son interpretadas de forma diferente, por lo que el usuario empieza a aprovecharse de estos errores como vía de escape sobre ellas. Una vez planteados estos cinco lugares vinculados a sistemas arquitectónicos y que a la vez encierran de alguna forma la mirada positiva que en ocasiones la cultura ofrece, cabría ser más específicos y plantearse la pregunta: .Como el error ha sido y puede ser productivo en la arquitectura? Para responder en estos cinco contextos descritos y habituales en el hacer arquitectónico, se crean cinco “planos secuencia” como respuesta. Que usados como técnica de planificación de un pensamiento, permiten responder sin cortes y durante un tiempo prolongado reflexiones concatenadas entre sí. De este modo, los cinco planos secuencias son respuestas a la pregunta pero desde distintos ámbitos. Respuestas donde los resultados del error no avergüenzan a la arquitectura, sino que animan a usarlo, a experimentar con ello. Los planos secuencias son una cantera que contiene las marcas de los errores, tanto de un pasado como de un futuro inmanente. Un modo de ordenar la información, donde el tiempo no es una marca de linealidad cronológica, sino la búsqueda hacia delante y hacia atrás de la maduración de un concepto.

Modifying the atlas of low lunar orbits using inert tethers

For long enough tethers, the coupling of the attitude and orbital dynamics may show non-negligible effects in the orbital motion of a tethered satellite about a central body. In the case of fast rotating tethers the attitude remains constant, on average, up to second order effects. Besides, for a tether rotating in a plane parallel to the equatorial plane of the central body, the attitude?orbit coupling effect is formally equal to the perturbation of the Keplerian motion produced by the oblateness of the central body and, therefore, may have a stabilizing effect in the orbital dynamics. In the case of a tethered satellite in a low lunar orbit, it is demonstrated that feasible tether lengths can help in modifying the actual map of lunar frozen orbits