Pharmacogenetic and clinical study on adverse effects induced by psychotropic drugs

Second-generation antipsychotics (SGAs) have become the first-line antipsychotic treatment for psychotic disorders due to their better overall tolerance compared to classical antipsychotics. However, metabolic side effects such as weight gain are frequently described during treatment with SGAs and/or other psychotropic drugs including some antidepressants and mood stabilizers, which may also result in poor adherence to treatment. The aim of this work was to investigate different methods to predict common side effects, in particular weight gain during treatment with weight gain inducing psychotropic drugs. Firstly, clinical data were used to determine the potential predictive power of a one month weight gain on weight increase after three and 12 months of treatment (n=351 patients). A fast and strong weight gain of >5% after a period of one month (>5%WG) was found to be the best predictor for an important weight gain at three (>15%) and 12 months (>20%). Similar analyses in an independent cohort of psychiatric adolescents (n=42), showed that a comparable >4% weight gain at one month is the best predictor for an important weight gain at three months (>15%). Secondly, we aimed to determine whether an extensive analysis of genes could be used, in addition to clinical factors, to predict patients at risk for >5%WG or for type 2 diabetes (T2D). Adding genetic markers to clinical variables to predict >5%WG increased significantly the area under the curve (AUC) of the analysis (AUCfinai:0.92, AUCdmicai:0.75, pcO.OOOl, n=248). Conversely, genetic risk scores were found to be associated with T2D (OR: 2.5, p=0.03, n=285) but without a significant increase of AUC'when compared to the prediction based to clinical factors alone. Finally, therapeutic drug monitoring was used to predict extrapyramidal symptoms during risperidone treatment (n=150). Active moiety (sum of risperidone and of its active metabolite 9- hydroxyrisperidone plasma concentrations) of >40 ng/ml should be targeted only in case of insufficient response. These results highlight different approaches for personalizing psychotropic treatments in order to reduce related side effects. Further research is needed, in particular on the identification of genetic markers, to improve the implementation of these results into clinical practice. Résumé Les antipsychotiques atypiques (APA) sont devenus le traitement antipsychotique de première intention pour le traitement des psychoses, grâce à un profil d'effets secondaires plus favorables comparé aux antipsychotiques typiques. Néanmoins, d'autres effets indésirables d'ordre métabolique (ex. prise pondérale) sont observés sous APA, stabilisateurs de l'humeur et/ou certains antidépresseurs, pouvant aussi limiter l'adhérence au traitement. L'objectif de ce travail est d'explorer différentes méthodes permettant de prédire des effets secondaires courants, en particulier la prise de poids durant un traitement avec des psychotropes pouvant induire un tel effet. Dans une première partie, des données cliniques ont été évaluées pour leurs potentiels prédictifs d'une prise de poids à un mois sur une prise de poids à trois et 12 mois de traitement (n=351 patients). Une prise de poids rapide et forte >5% à un mois (PP>5%) s'est avérée être le meilleur prédicteur pour une prise pondérale importante à trois (>15%) et 12 (>20%) mois de traitement. Des analyses similaires dans une cohorte pédiatrique (n=42) ont indiqué une prise de poids >4% à un mois comme le meilleur prédicteur pour une prise pondérale importante (>15%) à trois mois de traitement. Dans une deuxième partie, des marqueurs génétiques, en complément aux données cliniques, ont été analysés pour leur contribution potentielle à la prédiction d'une PP>5% et au dépistage du diabète de type 2 (DT2). L'ajout de variants génétiques aux données cliniques afin de prédire une PP>5% a augmenté significativement l'aire sous la courbe (ASC) de l'analyse (ASCflnai:0.92, ASCC|inique:0.75, p<0.0001, n=248). Concernant le DT2, un score génétique est associé au DT2 (OR: 2.5, p=0.03, n=285), néanmoins aucune augmentation significative de l'ASC n'a été observée par rapport à l'analyse avec les données cliniques seules. Finalement, des mesures de concentrations plasmatiques de médicaments ont été utilisées pour prédire la survenue de symptômes extrapyramidaux sous rispéridone (n=150). Cette analyse nous a permis d'établir qu'une concentration plasmatique de rispéridone associée à son métabolite actif >40 ng/ml ne devrait être recherchée qu'en cas de réponse clinique insuffisante. Ces différents résultats soulignent différentes approches pour personnaliser la prescription de psychotropes afin de réduire la survenue d'effets secondaires. Des études supplémentaires sont néanmoins nécessaires, en particulier sur l'identification de marqueurs génétiques, afin d'améliorer l'implémentation de ces résultats en pratique clinique. Résumé large publique Les antipsychotiques atypiques et autres traitements psychotropes sont couramment utilisés pour traiter les symptômes liés à la schizophrénie et aux troubles de l'humeur. Comme pour tout médicament, des effets secondaires sont observés. L'objectif de ce travail est d'explorer différentes méthodes qui permettraient de prédire la survenue de certains effets indésirables, en particulier une prise de poids et la survenue d'un diabète. Dans une première partie, nous avons évalué l'effet d'une prise de poids précoce sur une prise de poids au long terme sous traitement psychotrope. Les analyses ont mis en évidence dans une population psychiatrique qu'une prise de poids à un mois >5% par rapport au poids initial permettait de prédire une prise pondérale importante après trois (>15%) et 12 (>20%) mois de traitement. Un résultat semblable a. été observé dans un autre groupe de patients exclusivement pédiatriques. Dans une deuxième partie, nous avons évalué la contribution potentielle de marqueurs génétiques à la prédiction d'une prise pondérale de >5% après un mois de traitement ainsi que dans la survenue d'un diabète de type 2. Pour la prise de poids, la combinaison des données génétiques aux données cliniques a permis d'augmenter de 17% la précision de la prédiction, en passant de 70% à 87%. Concernant la survenue d'un diabète, les données génétiques n'ont pas amélioré la prédiction. Finalement, nous avons analysé la relation possible entre les concentrations sanguines d'un antipsychotique atypique couramment utilisé, la rispéridone, et la survenue d'effets secondaires (ici les tremblements). Il est ressorti de cette étude qu'une concentration plasmatique du médicament supérieure à 40 ng/ml ne devrait être dépassée qu'en cas de réponse thérapeutique insuffisante, au risque de voir augmenter la survenue d'effets secondaires du type tremblements. Ces résultats démontrent la possibilité de prédire avec une bonne précision la survenue de certains effets secondaires. Cependant, en particulier dans le domaine de la génétique, d'autres études sont nécessaires afin de confirmer les résultats obtenus dans nos analyses. Une fois cette étape franchie, il serait possible d'utiliser ces outils dans la pratique clinique. A terme, cela pourrait permettre au prescripteur de sélectionner les traitements les mieux adaptés aux profils spécifiques de chaque patient.

Comment Samuel devint prophète: Analyse du récit de 1 Samuel 3 dans son contexte

Le récit de 1 S 3 raconte comment une nuit Yhwh essaya à plusieurs reprises de se révéler au jeune Samuel, alors serviteur au sanctuaire de Silo. Instruit par son maître Éli, le garçon put finalement répondre à Yhwh. Il devint alors récepteur d'un message divin. Yhwh annonce un événement effrayant qui va « faire tinter les oreilles de quiconque en entendra parler ». Au matin, Samuel rapporte la parole divine à Éli, son maître. À la fin du récit le lecteur apprend que Yhwh continue de se évéler à Samuel. Voilà en résumé comment, selon le récit de 1 S 3, Samuel devint prophète. Ce chapitre est interprété par les chercheurs de manières très différentes. On peut néanmoins discerner deux tendances d'interprétation : a) 1 S 3 serait composé selon un certain genre littéraire : il s'agirait d'un « récit de vocation », voire d'un « récit de rêve d'incubation » ou encore d'un « récit de théophanie onirique ». b) Le récit 1 S 3 a des liens forts avec le récit de 1 S 1-2, récit d'ouverture des livres de Samuel qui rapporte comment Samuel a été dédié au sanctuaire de Silo par sa mère Anne et comment et dans quelles circonstances il a grandi au sanctuaire. Étant donné ces liens, certains chercheurs estiment que les deux récits, à un moment donné, ont été réunis en une seule narration portant sur la naissance de Samuel et sa jeunesse au sanctuaire de Silo. Cette narration de 1 S 1-3 aurait été à l'origine indépendante des récits suivants (1 S 4-6) qui forment une entité autonome en commun avec 2 S 6, le soi-disant « récit de l'arche ». Le présent article présentera et discutera ces propositions en dialogue avec des idées d'autres chercheurs ainsi que des suggestions personnelles. J'aborderai donc la question du genre du récit, et celle de la relation avec les récits qui l'encadrent. Pour cette seconde question il sera important d'examiner de très près l'oracle de Yhwh se trouvant au coeur du récit (v. 11-14) et de poser la question de l'événement qu'il vise. À la fin de la contribution les questions concernant le milieu et l'âge du récit seront abordées.

Identification of novel factors during the establishment of the Casparian strip in the endodermis

Multicellular organisms rely on specialized tissues that allow for the controlled exchange of matter with their surrounding. In order to function properly, these tissues need to establish a tight connection between the individual cells to prevent uncontrolled passive diffusion across the extracellular space. In animals, these connections are called tight and adherens junctions and are a critical feature of epithelia. These connections, however, rely on direct protein-protein interaction of plasma membrane proteins of adjacent cells. Such a mechanism is not possible in plants due to the cell wall, which encases the individual cells. In order to absorb nutrients, while simultaneously preventing uncontrolled diffusion between cells, land plants have evolved the root endodermis, which is functionally equivalent to animal epithelia. Its cells are surrounded by a precisely localized and aligned, ring-like lignin deposition, called the Casparian strip, and therefore tightly connected between each other. Very little was known about the development of the endodermis and the Casparian strip until recently. In the meantime, however, we have identified a family of endodermis- specific proteins, the CASPs, which recruits extracellular proteins the specific Casparian strip membrane domain (CSD) to locally synthesize lignin in the cell wall. Yet, we hardly knew any specifics on how the CSD is initially defined and how the critically important CASPs are being recruited to it. We therefore conducted a forward genetic screen on the localization of CASPI-GFP in order to identify novel mutants, which lack a defined CSD. We identified 48 mutants, which fell into 15 different complementation groups. While some of the isolated genes had previously been identified through different approaches, nine novel genes, which had never been implicated in CSD development and maintenance, were identified. One of them, LORD OF THE RINGS 2 (.LOTR2) is described to greater detail in this work. LOTR2 encodes for EX070A1, a protein of the evolutionary conserved exocyst complex. This complex has frequently been implicated in various secretory processes across kingdoms. In Arabidopsis, it transiently defines the positioning of CASPI-GFP. We have performed a detailed analysis of the dynamics of EX070A1 and CASPI-GFP, including studies with other markers and propose a mechanism, by which the cytosolic EX070A1 transiently defines a plasma membrane domain to recruit transmembrane proteins, which then recruit extracellular enzymes for localized cell wall modification. Considering the ubiquitous expression of EX070A1, we think that this mechanism is potentially of importance not only for the endodermis and the Casparian strip but also for many other tissues, in which the cell wall becomes locally modified. In fact, many other tissues with secondary cell wall modifications contain proteins very similar to the CASPs. It will be interesting to see to which degree this mechanism is employed in other tissues. As for the endodermis, we have now identified the first gene, which is not specific to the endodermis but shows endodermis-specific dynamics. This might give us a better insight on how the plant modulates this ubiquitously present factor in a cell- or tissue-type specific manner. Considering the knowledge, mutants and tools, which are available to us for investigating the endodermis, the Casparian strip, the exocyst complex and EX070A1 might be just the right experimental system to address these questions. -- Les organismes multicellulaires dépendent des tissues spécialisé pour l'échange contrôlé entre eux et leur environnement. Pour leur bon fonctionnement, les cellules de ces tissus ont besoin d'être très étroitement assemblés afin de prévenir la diffusion non-contrôlée à travers l'espace extracellulaire. Chez les animaux, ces connexions sont appelées jonctions serrées et jonctions adhérentes. Ces jonctions dépendent des interactions directes entre les protéines des cellules voisines. Ceci n'est pas possible chez les plantes à cause de la paroi cellulaire qui recouvre chaque cellule individuellement. Pour absorber les nutriments et en même temps empêcher la diffusion non-contrôlé entre cellules, les plantes ont évolué 1'endoderme dans la racine, qui est fonctionnellement équivalent aux épithéliums des animaux. Les cellules de l'endoderme sont ceinturées par une déposition de lignine très précisément localisées comme un anneau et alignées entre les cellules, et qui, donc, connecte étroitement les cellules avoisinante: Le cadre de Caspary. Peu était connu sur le développement de l'endoderme et le cadre de Caspaiy jusqu'à il y a quelques années. Récemment, pourtant, nous avons identifié une famille de protéines spécifiques à l'endoderme, les CASPs, qui définissent le domaine membranaire du cadre de Caspaiy (CSD). Les CASPs recrutent les protéines extracellulaires nécessaire à la synthèse du cadre de Caspary vers une région limité dans la paroi cellulaire. Pourtant, on connaît très peu les processus spécifiques concernant la définition initiale du CSD et comment les CASPs, qui ont une importance cruciale, sont recrutées vers ce domaine. Par conséquent nous avons mené un crible génétique sur la localisation du CASPI- GFP, qui sert comme marqueur pour le CSD. Notre but étant d'isoler de nouveaux mutants affectés dans l'établissement du CSD. Nous avons identifié 48 mutants, en 15 groupes de complémentation. Bien que certains des gènes isolés étaient déjà impliqué dans la formation du cadre de Caspary, neuf nouveaux gènes n'ayant jamais été impliqués dans le développement ou la maintenance du CSD ont pu être identifiés. Un de ces gènes, LORD OF THE RINGS2 (LOTR2) sera décrit plus en détail dans cette étude. LOTR2 code pour EX070A1, qui est une protéine, du complexe exocyste. Ce complexe de protéines a très bien été conservé au cours de l'évolution. Il était souvent impliqué dans plusieurs processus de sécrétion dans toutes les branches de la vie. Chez Arabidopsis, EX070A1 définit la position du CSD d'une façon transitoire et recrute CASP1- GFP. Nous avons mené une analyse détaillée des dynamiques d'EX070Al et CASPI-GFP ainsi que, des études avec des autres mutants. Nous proposons un mécanisme, d'après lequel EX070A1, recruté du cytosol, définit un domaine dans la membrane plasmique pour localiser des protéines transmembranaires, ces dernières ensuite recruteront des enzymes extracellulaires pour la modification locale de la paroi cellulaire. Vu qu'EX070A1 est exprimé dans toute dans la plante, nous pensons que ce mécanisme est potentiellement important non seulement pour l'endoderme et le cadre de Caspary, mais aussi pour les autres tissus où la paroi cellulaire doit être localement modifiée. En effet, plusieurs autres tissus contiennent des protéines très similaires aux CASPs. Il serait intéressant de voir à quelle dégrée ce mécanisme est également utilisé dans ces tissues. En ce qui concerne l'endoderme, nous avons maintenant identifié le premier gène qui n'est pas exprimé spécifiquement dans l'endoderme, mais qui montre tout de même une dynamique caractéristique dans ce tissu. Il serait intéressant de voir comment la plante peut moduler ce facteur omniprésent d'une façon spécifique. Vu les connaissances, les mutants et les outils qu'on a maintenant à notre disposition, l'endoderme et son cadre de Caspary, le complexe exocyste et EX070A1 sont probablement des bons systèmes expérimentaux pour étudier ces questions. -- Identification des nouveaux facteurs pendant l'établissement du cadre de Caspary dans l'endoderme. Lothar Kalmbach, Département de Biologie Moléculaire Végétale (DBMV), Université de Lausanne. Comme tous les autres organismes multicellulaires, les plantes terrestres dépendent de tissus spécialisés pour l'échange contrôlé avec leur environnement. Ces tissus sont importants pour l'absorption des nutriments mais également pour éviter l'influx de composés toxiques. Chez les plantes, ce tissu se trouve dans la racine. C'est l'endoderme. Grâce au cadre de Caspary, qui permet une forte connexion entre les cellules au niveau de leur paroi, l'endoderme empêche les éléments toxiques d'entrer dans le système vasculaire. Depuis quelques années, nous comprenons de plus en plus la nature et la biosynthèse, ainsi que les protéines impliquées dans l'ancrage des enzymes à la membrane plasmique. Nous n'avons eu, par contre, aucune idée sur le mécanisme qui d'abord définit cet endroit dans la membrane plasmique. Nous avons mené un crible génétique sur la localisation de CASPI-GFP, une protéine, qui recrute les enzymes extracellulaires pour la synthèse du cadre de Caspary. Nous avons identifié plusieurs nouveaux gènes qui sont impliqués dans l'intégrité du cadre de Caspary. L'un de ces gènes est EX070A1, qui est un facteur ayant un rôle important lors de la sécrétion des protéines dans tous les organismes eukaryotes. Ces mutants sont gravement affectés au niveau du cadre de Caspary, mais surtout ils ne sont plus capables de localiser CASPI-GFP. Nous avons suivi la dynamique d'EX070Al et de CASP1-GFP en combinaison avec d'autres marqueurs. Nous avons pu montrer que l'accumulation d'EX070Al est spécifique pour l'endoderme et essentielle pour bien localiser CASPI-GFP et donc, le cadre de Caspary. Ces résultats nous aident à mieux comprendre le développement de l'endoderme mais peuvent potentiellement aussi être utilisés pour étudier les modifications de la paroi cellulaire dans d'autres cellules de la plante.

Introduction à la visualisation de données: l'analyse de réseau en histoire

The use of data visualization in history leads to contradictory reactions: some are fascinated by its heuristic potential and forget their critical faculties while others reject this practice, suspecting it of hiding explanatory weaknesses. This paper proposes a distinction between demonstration visualization and research visualization, reminding that scholars should not only use data visualization for communication purposes, but also for the research itself. It is particularly in its more complex form that this research visualization category will be approached here: network analysis.

La politique suisse de réduction des émissions de gaz à effet de serre : une analyse de la mise en oeuvre = Die Politik der Schweiz zur Reduktion der Treibhausgasemissionen : eine Vollzugsanalyse

Afin de se préparer à la seconde période de mise en oeuvre du protocole de Kyoto (2013-2020), la Confédération a mené une révision totale de la loi fédérale sur la réduction des émissions de CO2, entrée en vigueur au 1er janvier 2013. La Confédération a ainsi renforcé ses objectifs en matière de lutte contre le changement climatique et a introduit de nouveaux instruments d'intervention pour y parvenir. Depuis lors, la nécessité politique de réduire les émissions de gaz à effet de serre s'est encore accentuée. Lors de la COP21 en décembre 2015 à Paris, la Suisse s'est engagée à réduire ses émissions de gaz à effet de serre de 50 % par rapport à 1990 à l'horizon 2030. En outre, la stratégie énergétique 2050 ambitionne de ramener les émissions de CO2 par habitant dans une fourchette de 1 à 1,5 tonne d'ici à 2050, contre 5,3 tonnes par habitant à l'heure actuelle. Cette recherche mandatée par l'OFEV analyse l'impact de la politique climatique sur le comportement des acteurs économiques et leurs réactions face aux instruments publics introduits pour réduire les émissions de CO2. L'étude, réalisée au cours de l'année 2015, questionne la cohérence du dispositif institutionnel actuel ainsi que sa capacité à stimuler l'action des acteurs économiques en matière de réduction des émissions de CO2. Elle livre un diagnostic de l'efficacité, de l'effectivité et de la désirabilité de la politique publique menée par la Confédération.

Redox dysregulation in schizophrenia : effect on myelination of cortical structures and connectivity

Cette thèse traite du rôle qu'un facteur de risque génétique développé chez les patients souffrant de schizophrénie, à savoir un déficit de la synthèse du glutathion, peut jouer dans les anomalies de la connectivité cérébrale trouvées chez ces patients. L'essentiel du travail a été consacré à évaluer la structure de la substance blanche dans l'ensemble du cerveau chez un modèle animal par une méthode similaire à celle utilisée en recherche clinique avec l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cette approche de translation inverse chez la souris knock-out de glutamate-cystéine ligase modulateur sous-unité (Gclm KO), avait l'objectif d'étudier l'effet des défenses redox déficientes sur le développement des connexions cérébrales, tout en excluant celui des facteurs non liés au génotype. Après avoir établi le protocole de recherche, l'influence d'une manipulation environnementale a également été étudiée. Pour effectuer une analyse statistique fiable des données d'IRM obtenues, nous .avons d'abord créé un atlas du cerveau de la souris afin de l'utiliser comme modèle pour une segmentation précise des différentes régions du cerveau sur les images IRM obtenues in vivo. Les données provenant de chaque région d'intérêt ont ensuite été étudiées séparément. La qualité de cette méthode a été évaluée dans une expérience de simulation pour déduire la puissance statistique réalisable dans chaque région en fonction du nombre d'animaux utilisés. Ces outils d'analyse nous ont permis d'évaluer l'intégrité de la substance blanche dans le cerveau des souris durant le développement grâce à une expérience longitudinale, en utilisant l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI). Nous avons ainsi observé des anomalies dans les paramètres dérivés du tenseur (diffusivité et anisotropie) dans la Commissure Antérieure et le Fimbria/Fornix des souris Gclm KO, par rapport aux animaux contrôles. Ces résultats suggèrent une substance blanche endommagée dans ces régions. Dans une expérience électrophysiologique, Pascal Steullet a montré que ces anomalies ont des conséquences fonctionnelles caractérisées par une réduction de la vitesse de conduction dans les fibres nerveuses. Ces données renforcent les conclusions des analyses d'imagerie. Le mécanisme par lequel une dérégulation redox affecte la structure de la substance blanche reste encore à définir, car une analyse immunohistochimique des protéines constituantes de la couche de myéline des fibres concernées n'a pas donné de résultats concluants. Nous avons également constaté un élargissement des ventricules dans les jeunes souris Gclm KO, mais pas chez les adultes et des anomalies neurochimiques déjà connues chez ces animaux (Duarte et al. 2011), à savoir une réduction du Glutathion et une augmentation de l'acide N-acétylaspartique, de l'Alanine et du ratio Glutamine/Glutamate. Nous avons ensuite testé l'effet d'un stress environnemental supplémentaire, l'élevage en isolement social, sur le phénotype. Ce stress n'a eu aucun effet sur la structure de la substance blanche évaluée par DTI, mais a réduit la concentration de myo-Inositol et augmenté le ratio de Glutamine/Glutamate dans le cortex frontal. Nous avons aussi reproduit dans ce groupe indépendant d'animaux les effets du génotype sur le profil neurochimique, sur la taille des ventricules et aussi sur les paramètres dérivés du tenseur de diffusion dans le Fimbria/Fornix, mais pas dans la Commissure Antérieure. Nos résultats montrent qu'une dérégulation redox d'origine génétique perturbe la structure et la fonction de la substance blanche dans des régions spécifiques, causant ainsi l'élargissement des ventricules. Ces phénotypes rassemblent certaines caractéristiques neuro-anatomiques de la schizophrénie, mais les mécanismes qui en sont responsables demeurent encore inconnus. L'isolement social n'a pas d'effet sur la structure de la substance blanche évaluée par DTI, alors qu'il est prouvé qu'il affecte la maturation des oligodendrocytes. La neurochimie corticale et en particulier le rapport Glutamine/Glutamate a été affecté par le dérèglement redox ainsi que par l'isolement social. En conséquence, ce ratio représente un indice prometteur dans la recherche sur l'interaction du stress environnemental avec le déséquilibre redox dans le domaine de la schizophrénie. -- The present doctoral thesis is concerned with the role that a genetic risk factor for the development of schizophrenia, namely a deficit in Glutathione synthesis, may play in the anomalies of brain connectivity found in patients. Most of the effort was devoted to perform a whole-brain assessment of white matter structure in the Glutamate-Cysteine ligase modulatory knockout mouse model (Gclm KO) using Magnetic Resonance Imaging (MRI) techniques similar to those used in state-of-the-art clinical research. Such reverse translational approach taking brain imaging from the bedside to the bench aimed to investigate the role that deficient redox defenses may play in the development of brain connections while excluding all influencing factors beside the genotype. After establishing the protocol, the influence of further environmental manipulations was also studied. Analysis of MRI images acquired in vivo was one of the main challenges of the project. Our strategy consisted in creating an atlas of the mouse brain to use as segmentation guide and then analyze the data from each region of interest separately. The quality of the method was assessed in a simulation experiment by calculating the statistical power achievable in each brain region at different sample sizes. This analysis tool enabled us to assess white matter integrity in the mouse brain along development in a longitudinal experiment using Diffusion Tensor Imaging (DTI). We discovered anomalies in diffusivity parameters derived from the tensor in the Anterior Commissure and Fimbria/Fornix of Gclm KO mice when compared to wild-type animals, which suggest that the structure of these tracts is compromised in the KO mice. In an elegant electrophysiological experiment, Pascal Steullet has provided evidence that these anomalies have functional consequences in form of reduced conduction velocity in the concerned tracts, thus supporting the DTI findings. The mechanism by which redox dysregulation affects WM structure remains unknown, for the immunohistochemical analysis of myelin constituent proteins in the concerned tracts produced inconclusive results. Our experiments also detected an enlargement of the lateral ventricles in young but not adult Gclm KO mice and confirmed neurochemical anomalies already known to affect this animals (Duarte et al. 2011), namely a reduction in Glutathione and an increase in Glutamine/Glutamate ratio, N-acetylaspartate and Alanine. Using the same methods, we tested the effect of an additional environmental stress on the observed phenotype: rearing in social isolation had no effect on white matter structure as assessed by DTI, but it reduced the concentration of myo-Inositol and increased the Glutamine/Glutamate ratio in the frontal cortex. We could also replicate in this separate group of animals the effects of genotype on the frontal neurochemical profile, ventricular size and diffusivity parameters in the Fimbria/Fornix but not in the Anterior Commissure. Our data show that a redox dysregulation of genetic origin may disrupt white matter structure and function in specific tracts and cause a ventricular enlargement, phenotypes that resemble some neuroanatomical features of schizophrenia. The mechanism responsible remains however unknown. We have also demonstrated that environmental stress in form of social isolation does not affect white matter structure as assessed by DTI even though it is known to affect oligodendrocyte maturation. Cortical neurochemistry, and specifically the Glutamine to Glutamate balance was affected both by redox dysregulation and social isolation, and is thus a good target for further research on the interaction of redox imbalance and environmental stress in schizophrenia.