L'européanisation de la mesure de la diversité en éducation : un instrument mou de politique publique

Devant la multiplication de données, de classements, l'auteur interroge la configuration d'acteurs à l'origine de la problématisation d'indicateurs statistiques en grilles de lecture des inégalités d'accès à l'enseignement supérieur. La comparaison et la caractérisation des indicateurs d'inégalités d'accès des bases internationales (UNESCO, OCDE, EUROSTAT) et nationales (Allemagne, Angleterre, France et Suisse) questionnent la tension entre les discours et les indicateurs produits et leur inscription nationale. Qui dit quoi et avec quels résultats ? Quelles configurations d'acteurs caractérisent ces processus ? De quelles relations de pouvoir sont-ils le produit ? L'auteur retrace la mise à l'agenda des organismes européens du problème des inégalités d'accès au supérieur, identifie les politiques définies et les confronte aux indicateurs produits montrant la dissonance entre les discours et ce que les indicateurs permettent de problématiser, le décalage entre recommandations et outils. Pourquoi un tel contraste ? Quels sont les mécanismes à l'oeuvre ? Est-ce un problème technique, politique ? Que révèle cette dissonance des spécificités nationales dans la construction sociale des inégalités ?

Imatinib plasma concentrations variability in hemato-oncologic patients

Abstract Imatinib (Glivec~ has transformed the treatment and prognosis of chronic myeloid leukaemia (CML) and of gastrointestinal stromal tumor (GIST). However, the treatment must be taken indefinitely and is not devoid of inconvenience and toxicity. Moreover, resistance or escape from disease control occurs. Considering the large interindividual differences in the function of the enzymatic and transport systems involved in imatinib disposition, exposure to this drug can be expected to vary widely among patients. Among those known systems is a cytochrome P450 (CYI'3A4) that metabolizes imatinib, the multidrug transporter P-glycoprotein (P-gp; product of the MDR1 gene) that expels imatinib out of cells, and al-acid glycoprotein (AGP), a circulating protein binding imatinib in the plasma. The aim of this observational study was to explore the influence of these covariates on imatinib pharmacokinetics (PK), to assess the interindividual variability of the PK parameters of the drug, and to evaluate whether imatinib use would benefit from a therapeutic drug monitoring (TDM) program. A total of 321 plasma concentrations were measured in 59 patients receiving imatinib, using a validated chromatographic method developed for this study (HPLC-LTV). The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A one-compartment pharmacokinetic model with first-order absorption appropriately described the data, and a large interindividual variability was observed. The MDK> polymorphism 3435C>T and the CYP3A4 activity appeared to modulate the disposition of imatinib, albeit not significantly. A hyperbolic relationship between plasma AGP levels and oral clearance, as well as volume of distribution, was observed. A mechanistic approach was built up, postulating that only the unbound imatinib concentration was able to undergo first-order elimination. This approach allowed determining an average free clearance (CL,~ of 13101/h and a volume of distribution (Vd) of 301 1. By comparison, the total clearance determined was 141/h (i.e. 233 ml/min). Free clearance was affected by body weight and pathology diagnosis. The estimated variability of imatinib disposition (17% for CLu and 66% for Vd) decreased globally about one half with the model incorporating the AGP impact. Moreover, some associations were observed between PK parameters of the free imatinib concentration and its efficacy and toxicity. Finally, the functional influence of P-gp activity has been demonstrated in vitro in cell cultures. These elements are arguments to further investigate the possible usefulness of a TDM program for imatinib. It may help in individualizing the dosing regimen before overt disease progression or development of treatment toxicity, thus improving both the long-term therapeutic effectiveness and tolerability of this drug. Résumé L'imatinib (Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des tumeurs stromales d'origine digestive (GIST). Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. Par ailleurs, une résistance, ou des échappements au traitement, sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans l'organisme dépend de systèmes enzymatiques et de transport connus pour présenter de grandes différences interindividuelles, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, on note un cytochrome P450 (le CYP3A4) métabolisant l'imatinib, la P-glycoprotéine (P-gp ;codée par le gène MDR1), un transporteur d'efflux expulsant le médicament hors des cellules, et l'atglycoprotéine acide (AAG), une protéine circulante sur laquelle se fixe l'imatinib dans le plasma. L'objectif de la présente étude clinique a été de déterminer l'influence de ces covariats sur la pharmacocinétique (PK) de l'imatinib, d'établir la variabilité interindividuelle des paramètres PK du médicament, et d'évaluer dans quelle mesure l'imatinib pouvait bénéficier d'un programme de suivi thérapeutique (TDM). En utilisant une méthode chromatographique développée et validée à cet effet (HPLC-UV), un total de 321 concentrations plasmatiques a été dosé chez 59 patients recevant de l'imatinib. Les résultats ont été analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle pharmacocinétique à un compartiment avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données, et une grande variabilité interindividuelle a été observée. Le polymorphisme du gène MDK1 3435C>T et l'activité du CYP3A4 ont montré une influence, toutefois non significative, sur le devenir de l'imatinib. Une relation hyperbolique entre les taux plasmatiques d'AAG et la clairance, comme le volume de distribution, a été observée. Une approche mécanistique a donc été élaborée, postulant que seule la concentration libre subissait une élimination du premier ordre. Cette approche a permis de déterminer une clairance libre moyenne (CLlibre) de 13101/h et un volume de distribution (Vd) de 301 l. Par comparaison, la clairance totale était de 141/h (c.à.d. 233 ml/min). La CLlibre est affectée par le poids corporel et le type de pathologie. La variabilité interindividuelle estimée pour le devenir de l'imatinib (17% sur CLlibre et 66% sur Vd) diminuait globalement de moitié avec le modèle incorporant l'impact de l'AAG. De plus, une certaine association entre les paramètres PK de la concentration d'imatinib libre et l'efficacité et la toxicité a été observée. Finalement, l'influence fonctionnelle de l'activité de la P-gp a été démontrée in nitro dans des cultures cellulaires. Ces divers éléments constituent des arguments pour étudier davantage l'utilité potentielle d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Un tel suivi pourrait aider à l'individualisation des régimes posologiques avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant tant l'efficacité que la tolérabilité de ce médicament. Résumé large public L'imatinib (un médicament commercialisé sous le nom de Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de deux types de cancers, l'un d'origine sanguine (leucémie) et l'autre d'origine digestive. Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. De plus, des résistances ou des échappements au traitement sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline appelée pharmacocinétique) dépend de systèmes connus pour présenter de grandes différences entre les individus, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, l'un est responsable de la dégradation du médicament dans le foie (métabolisme), l'autre de l'expulsion du médicament hors des cellules cibles, alors que le dernier consiste en une protéine (dénommée AAG) qui transporte l'imatinib dans le sang. L'objectif de notre étude a été de déterminer l'influence de ces différents systèmes sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib chez les patients, et d'étudier dans quelle mesure le devenir de ce médicament dans l'organisme variait d'un patient à l'autre. Enfin, cette étude avait pour but d'évaluer à quel point la surveillance des concentrations d'imatinib présentes dans le sang pourrait améliorer le traitement des patients cancéreux. Une telle surveillance permet en fait de connaître l'exposition effective de l'organisme au médicament (concept abrégé par le terme anglais TDM, pour Therapeutic Drag Monitoring. Ce projet de recherche a d'abord nécessité la mise au point d'une méthode d'analyse pour la mesure des quantités (ou concentrations) d'imatinib présentes dans le sang. Cela nous a permis d'effectuer régulièrement des mesures chez 59 patients. Il nous a ainsi été possible de décrire le devenir du médicament dans le corps à l'aide de modèles mathématiques. Nous avons notamment pu déterminer chez ces patients la vitesse à laquelle l'imatinib est éliminé du sang et l'étendue de sa distribution dans l'organisme. Nous avons également observé chez les patients que les concentrations sanguines d'imatinib étaient très variables d'un individu à l'autre pour une même dose de médicament ingérée. Nous avons pu aussi mettre en évidence que les concentrations de la protéine AAG, sur laquelle l'imatinib se lie dans le sang, avait une grande influence sur la vitesse à laquelle le médicament est éliminé de l'organisme. Ensuite, en tenant compte des concentrations sanguines d'imatinib et de cette protéine, nous avons également pu calculer les quantités de médicament non liées à cette protéine (= libres), qui sont seules susceptibles d'avoir une activité anticancéreuse. Enfin, il a été possible d'établir qu'il existait une certaine relation entre ces concentrations, l'effet thérapeutique et la toxicité du traitement. Tous ces éléments constituent des arguments pour approfondir encore l'étude de l'utilité d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Comme chaque patient est différent, un tel suivi pourrait aider à l'ajustement des doses du médicament avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant ainsi tant son efficacité que son innocuité.

Contribution à la connaissance du métabolisme secondaire des Thymelaeaceae et investigation phytochimique de l'une d'elles: "Gnidia involucrata" Steud. ex A. Rich

Dans le but de mieux connaître le métabolisme secondaire de la famille des Thymelaeaceae et de découvrir de nouveaux composés naturels à intérêt thérapeutique, 30 extraits provenant de 8 espèces africaines ont été soumis à un criblage chimique et biologique. Les cibles biologiques suivantes ont servi à l?évaluation de l?activité des extraits étudiés : la moisissure phytopathogène Cladosporium cucumerinum, la levure commensale Candida albicans, la bactérie opportuniste Bacillus subtilis, la larve du moustique vecteur de la fièvre jaune Aedes aegypti et l?hôte intermédiaire mollusque de la schistosomiase urinaire Biomphalaria glabrata. Les propriétés antiradicalaires et inhibitrices de l?acétylcholinestérase de ces extraits ont également été dépistées. Des analyses sur CCM avec révélation chimique, ainsi que des expériences LC/DAD-UV, ont permis demettre en évidence la présence de tanins, de flavonoïdes et de xanthones dans les extraits polaires. Sur la base des résultats de ces analyses préliminaires, l?investigation phytochimique des extraits méthanoliques des racines et des parties aériennes de Gnidia involucrata a été entreprise. Cette démarche a permis l?isolement de 8 composés naturels et leur caractérisation complète au moyen de méthodes spectroscopiques (UV, MS, CD, 1H- et 13C-NMR). Les activités de ces produits purs ont été évaluées et il est apparu qu?ils possédaient presque tous des propriétés antiradicalaires intéressantes, supérieures à celles du BHT, un antioxydant de synthèse (E 321) utilisé dans l?industrie alimentaire. Deux benzophénones simples, respectivement O- et C-glucosylées, ont été isolées des parties aériennes de G. involucrata au côté de la mangiférine, une C-glycosylxanthone ubiquitaire. Ces découvertes sont remarquables à plusieurs titres : (1) les benzophénones simples (nonprénylées) sont très rares dans la nature ; (2) c?est la première fois qu?une Oglycosylbenzophénone a été décrite ; (3) aucune xanthone n?avait été mise en évidence auparavant dans la famille et (4) les benzophénones semblent ne pas être que des produits intermédiaires dans la biosynthèse des xanthones. Trois 3,8??-biflavanones du type GB ont été isolées des racines et des parties aériennes de la même plante, dont deux stéréoisomères se trouvant en mélange. Une analyse LC/CD a permis d?attribuer les configurations absolues des quatre carbones asymétriques de chaque molécule. Cette classe de métabolites secondaires est réputée pour ses propriétés analgésiques et sa présence chez les Thymelaeaceae est prometteuse. Des techniques couplées de pointe ont été utilisées dans ce travail et ont montré leur apport inestimable dans le domaine de la recherche phytochimique. Une analyse LC/ MSn a ainsi permis de mettre en évidence on-line trois C-glycosylflavones ? l?isoorientine, l?isovitexine et la vitexine ? dans les extraits méthanoliques bruts de G. involucrata. De plus, les parties aériennes de cette même plante ont servi de matériel pour le développement d?une nouvelle méthode d?analyse d?extraits bruts : la LC/1H-NMR time-slice. Cette approche consiste à « découper » le temps d?analyse par des interruptions régulières du flux LC, durant lesquelles les données NMR nécessaires sont acquises. Le problème de la faible sensibilité relative de la LC/NMR a été partiellement résolu par ce biais et a permis d?envisager l?utilisation de la NMR au sein de systèmes de couplages multiples en série avec d?autres méthodes spectrales (UV, MS, IR, CD,?).<br/><br/>With the aim of acquiring a better knowledge of the secondary metabolism of the family Thymelaeaceae and of the discovering of new natural therapeutics, 30 extracts from 8 African plant species were submitted to chemical and biological screening. The following biological targets were used to estimate the activity of the extracts under study: the phytopathogenic fungus Cladosporium cucumerinum, the commensal yeast Candida albicans, the opportunistic bacteria Bacillus subtilis, larvae of the yellow fever-transmitting mosquito Aedes aegypti and the intermediate snail host of urinary schistosomiasis Biomphalaria glabrata. The antiradical and acetylcholinesterase-inhibiting properties of these extracts were also investigated. TLC analyses followed by chemical detection, together with LC/DAD-UV experiments, showed the presence of tannins, flavonoids and xanthones in the polar extracts. On the basis of these results, a phytochemical investigation of the methanol extracts of the roots and the aerial parts of Gnidia involucrata was undertaken. This procedure led to the isolation of 8 natural products, which were then characterised by spectroscopic means (UV, MS, CD, 1H- and 13C-NMR). The activities of the pure compounds were then further evaluated: almost all of them exhibited very interesting antiradical properties, superior to those of BHT, a synthetic antioxidant (E 321) used in the food industry. Two simple benzophenones, one O- and one C-glycosylated, were isolated from the aerial parts of G. involucrata, together with mangiferin, a ubiquitous C-glycosylxanthone. These findings are of multiple importance: (1) simple (non-prenylated) benzophenones are very rare in nature; (2) it is the first time that an O-glycosylbenzophenone has been described; (3) no xanthones have been previously reported in the family and (4) benzophenones do not seem to be exclusive intermediates in the biosynthesis of xanthones. Three 3,8??-biflavanones of the GB type were isolated from the roots and the aerial parts of the same plant, among them two stereoisomers in mixture. A LC/CD analysis allowed the assignment of the absolute configurations of all four stereocenters in both molecules. This class of secondary metabolite is well known for its analgesic properties and its presence in the Thymelaeaceae is very promising. Advanced hyphenated techniques were used in this work and showed their inestimable contribution to the field of phytochemical research. A LC/MSn analysis, for example, allowed the on-line characterisation of three C-glycosylflavones ? isoorientin, isovitexin and vitexin ? in the crude methanol extracts of G. involucrata. Furthermore, the aerial parts of this plant were used as material for the development of a new analytical method for crude plant extracts: time-slice LC/1H-NMR. This approach consisted in "slicing" the analytical procedure by interrupting the LC flow at given intervals, during which the necessary NMR data were acquired. The relative lack of sensitivity of LC/NMR was partially surmounted by this means, allowing one to envisage the use of NMR in a multiple hyphenated system, together with other spectroscopic methods (UV, MS, IR, CD,?)

Traitement par thoracoscopie du pneumothorax récidivant [Thoracoscopic treatment of recurrent pneumothorax].

Spontaneous pneumothorax (PNO) is usually due to rupture of a small subpleural bleb into the pleural cavity and affects mainly young men. After simple drainage, recurrence occurs in about 50% of cases. The risk of recurrence increases after each new PNO. Secondary PNO complicates an underlying pulmonary disease, especially chronic obstructive pulmonary disease with emphysema. A new form of secondary PNO has emerged in the recent years in AIDS patients with pneumocystis carinii pneumonia. We have shifted to a thoracoscopic therapy of PNO since May 1991. 25 PNO in 24 patients (1 bilateral) have been treated since that time up to April 1993. 19 PNO were primary, whereas 6 were secondary, included 3 iatrogenic PNO. Resection of the leaking parenchymal area was performed in 20 patients, and parietal partial pleurectomy was done in 20 cases. In the remaining cases, fibrin glue was applied on the lesion and in 3 cases, chemical pleurodesis was attempted using silver nitrate or talc. 1 AIDS patient died of ARDS. 3 patients had recurrent PNO and had thoracotomy without complication. 21 patients did well. Partial PNO recurred in one of them 4 months later, and was treated by simple needle aspiration. Thoracoscopy is a useful method to treat recurrent or persistent spontaneous PNO. After only 25 cases, our success rate in primary PNO is 90%. There should be a learning curve. On the basis of our experience, we believe that recognition of the lesion and its resection as well as apical parietal pleurectomy are necessary to obtain good results and a low recurrence rate.

Caractérisation du profil pharmacocinétique de la vancomycine chez des patients hospitalisés en médecine générale et chirurgie

Contexte & Objectifs: La vancomycine (VCM) est un antibiotique utilisé pour le traitement de certaines infections sévères. C'est un candidat idéal pour le suivi thérapeutique (TDM) car il possède une forte variabilité inter-individuelle, une marge thérapeutique étroite et une relation concentration-efficacité et -toxicité établie. L'objectif de ce travail est de quantifier la variabilité inter-individuelle des concentrations et les facteurs qui l'influencent, et d'évaluer l'adéquation des posologies pour viser les cibles thérapeutiques. Méthodes: Les données ont été récoltées dans le cadre du TDM réalisé en routine au Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Les données pharmacocinétiques ont été analysées par régression linéaire à effet mixte (NONMEM®). Les variables d'intérêt étaient: le sexe, l'âge, le poids, la clairance à la créatinine (CLCRT) et les co-médications. Des simulations ont été réalisées à partir du modèle final afin de déterminer le pourcentage de patients en-dehors des intervalles de concentrations cibles (10-20 mg/L), et toxiques (>30 mg/L) avant et après adaptation posologique de VCM selon la fonction rénale. Résultats: 705 concentrations de VCM ont été mesurées chez 191 patients. Un modèle monocompartimental incluant une variabilité inter-individuelle sur la clairance (CL) et le volume de distribution (Vd) décrit au mieux les données. La CLCRT et la co-administration de diurétiques influencent significativement la CL, et le Vd augmente proportionnellement avec le poids. Ces covariables expliquent 50% et 27% de la variabilité, respectivement. Les simulations ont montré que pour les stades de maladie rénale 3 et 4 le pourcentage de patients en-dehors des cibles est de 51% et 45% et diminue respectivement à 40% et 37% après adaptation posologique. De plus, 15% et 8% des patients avec insuffisance rénale de stade 3 et 4 présentent des concentrations >30 mg/L, seuil qui s'abaisse environs à 5% après adaptation posologique. Discussion: L'importante variabilité des concentrations de VCM est en grande partie expliquée par la CLCRT, la co-administration de diurétiques et le poids. L'administration des posologies recommandées pour les patients avec une maladie rénale de stades 3 et 4 pourrait exposer un nombre significatif de patients à des concentrations en dehors des cibles thérapeutiques, mais paraît corrigées par une adaptation posologique basée sur le TDM.

La chute comme événement du parcours de vie : signification, conséquences, adaptation et prévention

La chute chez les personnes âgées est considérée comme un problème de santé publique en raison de sa fréquence, de ses conséquences ainsi que de l'efficacité de certain programmes de prévention. La chute est pourtant très souvent non signalée par les personnes ou par les professionnels. Je postule que la chute est un événement traumatisant ; j'examine d'une part son impact sur les trajectoires de personnes à partir de 50 ans et d'autre part l'adaptation à cet événement. Mobilisant différents types de données existantes, ce travail met en évidence les nombreux impacts de la chute au-delà de la santé, et notamment sur les dimensions sociales et sur la qualité de vie ; en comparaison à d'autres événements de santé, la chute présente un effet sur plusieurs indicateurs qui s'exprime tant à court qu'à long terme. J'identifie des facteurs de vulnérabilité à la chute : le moment de survenue de l'événement est un critère déterminant, l'adaptation étant plus difficile quand la chute survient chez des moins de 65 ans ; la gravité de l'événement entrave également la probabilité de s'y adapter. Par contre, les ressources institutionnelles sont sous-utilisées par les personnes concernées et les effets d'un programme généraliste de prévention des chutes fondé sur de l'activité physique et de l'éducation pour la santé sont modestes et ne se maintiennent pas au-delà de l'intervention. Au final, cette thèse apporte une contribution originale à l'étude psychosociale de la chute envisagée au moyen du modèle de la vulnérabilité : ses conclusions permettent d'ajuster des interventions qui devraient prioritairement viser à renforcer les ressources et stratégies individuelles et ensuite à gérer les conséquences identitaires et émotionnelles liées à la chute.

Implementation of bayesian therapeutic drug monitoring in modern patient care

The variability observed in drug exposure has a direct impact on the overall response to drug. The largest part of variability between dose and drug response resides in the pharmacokinetic phase, i.e. in the dose-concentration relationship. Among possibilities offered to clinicians, Therapeutic Drug Monitoring (TDM; Monitoring of drug concentration measurements) is one of the useful tool to guide pharmacotherapy. TDM aims at optimizing treatments by individualizing dosage regimens based on blood drug concentration measurement. Bayesian calculations, relying on population pharmacokinetic approach, currently represent the gold standard TDM strategy. However, it requires expertise and computational assistance, thus limiting its large implementation in routine patient care. The overall objective of this thesis was to implement robust tools to provide Bayesian TDM to clinician in modern routine patient care. To that endeavour, aims were (i) to elaborate an efficient and ergonomic computer tool for Bayesian TDM: EzeCHieL (ii) to provide algorithms for drug concentration Bayesian forecasting and software validation, relying on population pharmacokinetics (iii) to address some relevant issues encountered in clinical practice with a focus on neonates and drug adherence. First, the current stage of the existing software was reviewed and allows establishing specifications for the development of EzeCHieL. Then, in close collaboration with software engineers a fully integrated software, EzeCHieL, has been elaborated. EzeCHieL provides population-based predictions and Bayesian forecasting and an easy-to-use interface. It enables to assess the expectedness of an observed concentration in a patient compared to the whole population (via percentiles), to assess the suitability of the predicted concentration relative to the targeted concentration and to provide dosing adjustment. It allows thus a priori and a posteriori Bayesian drug dosing individualization. Implementation of Bayesian methods requires drug disposition characterisation and variability quantification trough population approach. Population pharmacokinetic analyses have been performed and Bayesian estimators have been provided for candidate drugs in population of interest: anti-infectious drugs administered to neonates (gentamicin and imipenem). Developed models were implemented in EzeCHieL and also served as validation tool in comparing EzeCHieL concentration predictions against predictions from the reference software (NONMEM®). Models used need to be adequate and reliable. For instance, extrapolation is not possible from adults or children to neonates. Therefore, this work proposes models for neonates based on the developmental pharmacokinetics concept. Patients' adherence is also an important concern for drug models development and for a successful outcome of the pharmacotherapy. A last study attempts to assess impact of routine patient adherence measurement on models definition and TDM interpretation. In conclusion, our results offer solutions to assist clinicians in interpreting blood drug concentrations and to improve the appropriateness of drug dosing in routine clinical practice.

Les "graffiti" sur céramique d'"Aventicum" (Avenches) : éléments de réflexion sur la population du "Caput Ciuitatis Heluetiorum"

Cette étude porte sur les 1829 graffiti sur céramique d'époque gallo-romaine retrouvés sur le site d'Avenches. Ils offrent de précieux repères pour estimer les effets de la romanisation et les persistances des traditions indigènes. Soumis à un examen attentif combinant les approches linguistique, iconographique, céramologique, spatiale et chronologique, ils nous renseignent sur certains domaines, comme les pratiques religieuses, les modes de consommation, les usages commerciaux et le système de mesure employé, mais également sur la composition de la société, via les tendances onomastiques. Les dessins et les graffiti indéterminés, qui sont difficiles ou impossibles à comprendre, permettent néanmoins de susciter la réflexion sur plusieurs questions, comme la valeur des symboles et de certains dessins, le sens des graffiti équivoques. Les informations épigraphiques, la restitution des inscriptions et l'étude de l'alphabet fournissent également des renseignements importants sur l'écriture, la langue, l'éducation et le degré d'alphabétisation de la population. Se rapportant à une autre catégorie de la population d'Avenches, celle des artisans, les quelques graffiti ante cocturam livrent quant à eux des informations concernant l'organisation sociale et l'histoire des artisans. Combiner les résultats obtenus dans différents domaines est primordial pour comprendre le phénomène des graffiti à Avenches durant l'époque romaine. Deux questions reviennent systématiquement dans chacun de nos chapitres : l'identité des auteurs des graffiti et la signification du message gravé. Cette dernière est parfois limpide ; plus souvent elle donne lieu à diverses interprétations. Mais qui sont les scripteurs ? Certaines couches de la société sont-elles à exclure ou à privilégier ? On sait que l'élite des helvètes avait obtenu très tôt la citoyenneté romaine, mais les utilisateurs des récipients appartenaient-ils à cette élite ? En principe, tout un chacun avait la possibilité d'inscrire son nom sur un récipient, qu'il fût de basse extraction ou qu'il se trouvât au somment de la hiérarchie sociale de la cité. Ce sont les circonstances qui conduisent un individu à graver son nom sur un récipient : pour éviter de le perdre, pour qu'on ne l'utilise pas, ou pour le reconnaître à l'occasion d'une célébration, dans un cadre communautaire. Vu la prédominance des noms latins indigènes et gaulois, les nombreux noms grecs et la rareté des noms italiens, faut-il déduire que les scripteurs appartenaient aux couches basses et moyennes de la population ? Ce serait faire fi des mises en garde et des précautions appliquées tout au long de l'étude. D'un point de vue terminologique, il apparaît que la formule « marque de propriété » est une appellation générique se rapportant à un geste bien précis, mais réalisé dans des circonstances très variables. Les auteurs des graffiti ne composent en tout cas pas un groupe homogène. Des femmes, des hommes et peut-être des enfants ont laissé leurs traces sur les récipients. Leur statut, leur condition sociale et leur origine ne sont pas aisés à identifier. L'origine des noms révèle des tendances sur la mode onomastique, tandis que la forme qu'ils revêtent en relation avec le statut de la ville nous conduit à d'intéressantes constatations diachroniques sur l'onomastique de la population d'Avenches. La présence des indications chiffrées et des abréviations codifiées est à mettre en relation avec les besoins domestiques, de la cuisine et de l'approvisionnement, avec le monde du commerce et de l'artisanat, pour la vente ou pour le contrôle de la production. La variété des écritures est probablement liée au support et au type de message inscrit, mais elle témoigne également d'une production épigraphique provenant d'un spectre relativement large de la population, qui se tourne vers cette pratique de l'écrit pour répondre à des besoins quotidiens.

Traitement des fractures péri-prothétiques de type B du fémur par une plaque anatomique non verrouillée avec trous excentrés : analyse rétrospective de 43 patients avec un recul minimum de 1 an

La fracture périprothétique du fémur (FPF) représente une complication sérieuse des arthroplasties de hanche. Différents matériels d'ostéosynthèse ont été utilisés pour l'ostéosynthèse des FPFs. Toutefois, aucune étude n'a rapporté les résultats obtenus avec une plaque anatomique non-verrouillée avec des trous excentrés. Les buts de ce travail étaient de présenter 1) le taux de consolidation des FPF traitées par cet implant, 2) les caractéristiques péri-opératoires 3) le taux de complications, et 4) les résultats en terme d'autonomie obtenus après le traitement des FPF du groupe B selon Vancouver avec une plaque anatomique à trous excentrés. Hypothèse L'utilisation de cette plaque permet d'obtenir un taux élevé de consolidation avec un minimum de complications mécaniques. Matériels et Méthodes Quarante-trois patients, d'âge moyen 79 ans ± 13 (41 - 98), qui ont été traités pour une ostéosynthèse d'une FPF de type B selon Vancouver avec cette plaque entre 2002 et 2007 ont été inclus. Les patients ont été classifiées selon les scores ASA et de Charnley. Le temps opératoire, les pertes sanguines chirurgicales, le nombre de transfusion, la durée d'hospitalisation, le délai de consolidation, le lieu de vie ainsi que l'autonomie (score de Parker) ont été évalués. Le taux de survie sans révision a été calculé par la méthode de Kaplan-Meier. Le recul moyen est de 42 mois ± 20 (min - max : 16 - 90). Résultats La consolidation a été obtenue chez tous les patients avec un délai moyen de 2,4 mois ± 0,6 (2-4). 1 patient avec un cal vicieux en varus était à déplorer. Le score de Parker a diminué de 5,93 ± 1,94 (2-9) à 4,93 ± 1,8 (1- 9) (p = 0.01). 2 révisions chirurgicales ont été nécessaires sur la série. Le taux de survie à 5 ans des prothèses après ostéosynthèse de la FPF était de 83,3 % ± 12,6 %. Conclusion Cette plaque anatomique avec trous excentrés permet le traitement des FPF du type B et garantit une consolidation de la fracture avec un faible taux de complications liés à l'ostéosynthèse. Toutefois, les FPF représentent une complication sérieuse des arthroplasties de hanche assortie d'un fort taux de morbidités et de mortalité.

Novel therapeutic strategies targeting regulatory T cells and downstream TCR signaling in transplantation

Avec plus de 100000 transplantations d'organes solides (TOS) par année dans le monde, la transplantation d'organes reste actuellement l'un des meilleurs traitements disponibles pour de nombreuses maladies en phase terminale. Bien que les médicaments immunosuppresseurs couramment utilisés soient efficaces dans le contrôle de la réponse immune engendrant le rejet aigu d'une greffe, la survie du greffon à long terme ainsi que la présence d'effets secondaires indésirables restent un enjeu considérable en clinique. C'est pourquoi il est nécessaire de trouver de nouvelles approches thérapeutiques innovantes permettant de contrôler la réponse immunitaire et ainsi d'améliorer les résultats à long terme. L'utilisation des lymphocytes T régulateurs (Treg), suppresseurs naturels de la réponse inflammatoire, a fait l'objet de nombreuses études ces dix dernières années, et pourrait être considérée comme un moyen intéressant d'améliorer la tolérance immunologique de la greffe. Cependant, l'un des obstacles de l'utilisation des Treg comme agent thérapeutique est leur nombre insuffisant non seulement en conditions normales, mais en particulier lors d'une forte réponse immune avec expansion de cellules immunitaires alloréactives. En raison des limitations techniques connues pour l'induction des Treg ex-vivo ou in vitro, nous avons dédié la première partie du travail de thèse à la détermination de l'efficacité de l'induction des Treg in vivo grâce à l'utilisation d'un complexe protéique IL-2/JES6-1 (IL2c). Nous avons montré que l'expansion des Treg par IL2c permettait d'augmenter la survie du greffon sur un modèle murin de transplantation de peau avec mismatch entre le donneur et le receveur pour le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). De plus, nous avons vu qu'en combinant IL2c à une inhibition à court terme de la voie de co-stimulation CD40L-CD40 (anti-CD154/MRl, administré au moment de la transplantation) pour empêcher l'activation des lymphocytes T, il est possible d'induire une tolérance robuste à long terme. Finalement, nos résultats soulignent l'importance de cibler une voie de co-stimulation bien particulière. En effet, l'utilisation d'IL2c combinée au blocage de la co-stimulation CD28-B7.1/2 (CTLA-4 Ig) n'induit qu'une faible prolongation de la survie de la greffe et n'induit pas de tolérance. L'application chez l'humain des traitements induisant la tolérance dans des modèles expérimentaux murins ou de primates n'a malheureusement pas montré de résultats probants en recherche clinique ; une des principales raisons étant la présence de lymphocytes B et T mémoires provenant du systeme d immunité acquise. C est pourquoi nous avons testé si la combinaison d'IL2c et MR1 améliorait la survie de la greffe dans des souris pré¬sensibilisées. Nous avons trouvé qu'en présence de lymphocytes B et T mémoires alloréactifs, l'utilisation d'IL2c et MR1 permettait une amélioration de la survie de la greffe de peau des souris immunocompétentes mais comparé aux souris receveuses naïves, aucune tolérance n'a pu être induite. Toutefois, l'ajout d'un traitement anti-LFA-1 (permettant de bloquer la circulation des lymphocytes T activées) a permis d'améliorer de manière significative la survie de la greffe. Cependant, le rejet chronique, dû à la présence de lymphocytes B activés/mémoires et la production d'anticorps donneur-spécifiques, n'a pas pu être évité. Cibler l'activation des lymphocytes T est la stratégie immunothérapeutique prépondérente après une TOS. C'est pourquoi dans la deuxième partie de cette thèse nous nous sommes intéressés au système de signalisation d'un récepteur des lymphocytes T qui dépend de la paracaspase Malti en tant que nouvelle stratégie immunosuppressive pour le contrôle des lymphocytes T alloréactifs. Nous avons montré que bien que l'inhibition de la signalisation du lymphocyte T en aval de Malti induise une tolérance envers un greffon de peau avec incompatibilités antigéniques mineures, cela ne permet cependant qu'une régulation partielle de l'alloréponse contre des antigènes du CMH. Nous nous sommes aussi intéressés spécifiquement à l'activité protéolytique de Malti. L'inhibition constitutive de l'activité protéolytique de Malti chez les souris Malti-ki s'est révélée délétère pour l'induction de la tolérance car elle diminue la fonction des Treg et augmente l'alloréactivité des cellules Thl. Cependant, lors de l'utilisation d'un inhibiteur peptidique de l'activité protéase de Malti in vitro, il a été possible d'observer une atténuation de l'alloéactivité des lymphocytes T ainsi qu'un maintien de la population des Treg existants. Ces résultats nous laissent penser que des études plus poussées sur le rôle de la signalisation médiée par Malti seraient à envisager dans le domaine de la transplantation. En résumé, les résultats obtenus durant cette thèse nous ont permis d'élucider certains mécanismes immunologiques propres à de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles dont le but est d'induire une tolérance lors de TOS. De plus, ces résultats nous ont permis de souligner l'importance d'utiliser des modèles davantage physiologiques contenant, notamment en tenant compte des lymphocytes B et T mémoires alloréactifs. -- Organ transplantation remains the best available treatment for many forms of end-stage organ diseases, with over 100,000 solid organ transplantations (SOT) occurring worldwide eveiy year. Although the available immunosuppressive (IS) drugs are efficient in controlling acute immune activation and graft rejection, the off-target side effects as well as long-term graft and patient survival remain a challenge in the clinic. Hence, innovative therapeutic approaches are needed to improve long-term outcome across immunological barriers. Based on extensive experimental data obtained over the last decade, it is tempting to consider immunotherapy using Treg; the natural suppressors of overt inflammatory responses, in promoting transplantation tolerance. The first hurdle for the therapeutic use of Treg is their insufficient numbers in non- manipulated individuals, in particular when facing strong immune activation and expanding alloreactive effector cells. Because of the limitations associated with current protocols aiming at ex-vivo expansion or in vitro induction of Treg, the aim of the first part of this thesis was to determine the efficacy of direct in vivo expansion of Treg using the IL-2/JES6- 1 immune complex (IL2c). We found that whilst IL2c mediated Treg expansion alone allowed the prolonged graft survival of fìlli MHC-mismatched skin grafts, its combination with short-term CD40L-CD40 co-stimulation blockade (anti-CD 154/MR1) to inhibit T cell activation administered at the time of transplantation was able to achieve long-term robust tolerance. This study also highlighted the importance of combining Treg based therapies with the appropriate co-stimulation blockade as a combination of IL2c and CD28-B7.1/2 co- stimulation blockade (CTLA-4 Ig) only resulted in slight prolongation of graft survival but not tolerance. The translation of tolerance induction therapies modelled in rodents into non-human primates or into clinical trials has seldom been successful. One main reason being the presence of pre-existing memory T- and B-cells due to acquired immunity in humans versus laboratory animals. Hence, we tested whether IL2c+MRl could promote graft survival in pre-sensitized mice. We found that in the presence of alloreactive memory T- and B-cells, IL2c+MRl combination therapy could prolong MHC-mismatched skin graft survival in immunocompetent mice but tolerance was lost compared to the naïve recipients. The addition of anti-LF A-1 treatment, which prevents the trafficking of memory T cells worked synergistically to significantly further enhance graft survival. However, late rejection mediated by activated/memory B cells and persistent donor-specific alloantibodies still occurred. Immunotherapeutic strategies targeting the activation of T cells are the cornerstone in the current immunosuppressive management after SOT. Therefore, in the next part of this thesis we investigated the paracaspase Malti-dependent T-cell receptor signalling as a novel immunosuppressive strategy to control alloreactive T cells in transplantation. We observed that although the inhibition of Malti downstream T signalling lead to tolerance of a minor H- mismatch skin grafts, it was however not sufficient to regulate alloresponses against MHC mismatches and only prolonged graft survival. Furthermore, we investigated the potential of more selectively targeting the protease activity of Malti. Constitutive inhibition of Malti protease activity in Malti-ki mice was detrimental to tolerance induction as it diminished Treg function and increased Thl alloreactivity. However, when using a small peptide inhibitor of Malti proteolytic activity in vitro, we observed an attenuation of alloreactive T cells and sparing of the pre-existing Treg pool. This indicates that further investigation of the role of Malti signalling in the field of transplantation is required. Collectively, the findings of this thesis provide immunological mechanisms underlying novel therapeutic strategies for the promotion of tolerance in SOT. Moreover, we highlight the importance of testing tolerance induction therapies in more physiological models with pre-existing alloreactive memory T and B cells.

Violence en psychiatrie: une recherche prospective au Département Universitaire de Psychiatrie Adulte (DUPA) interrogée à la lumière du modèle cindynique

Le management des risques dans les institutions psychiatriques représente aujourd'hui un challenge majeur pour les cliniciens, les administrateurs et les décideurs politiques. Il pose la question de la formation des équipes au management de la violence et de l'évaluation des patients dans la clinique quotidienne. Cet article fait le lien entre une étude, menée sur un an dans une institution psychiatrique et un modèle de management des risques, le modèle cindynique. Les résultats doivent interroger sur les représentations du phénomène de violence par les différents acteurs, l'appropriation par les équipes d'outils d'évaluation de la dangerosité et sur la communication dans l'équipe pluridisciplinaire et avec le patient.