Late mesozoic to neogene radiolarian biostratigraphy and palaeoceanography in the Caribbean and East pacific region

^Raduolarians constitute a good tool for contributing to the biostratigraphy of accreted terranes and in deep-sea sediment sequences. The use of radiolarians is also proven to be valuable as a palaeoceanographic indicator. The present study evaluates radiolarians in three different geological settings, in order to better constrain the age of the sites and to try to understand their palaeoenvironmental situation at different periods, particularly in the Caribbean-Central America area. On the Jarabacoa Block, in Central Dominican Republic, a hundred meters of siliceous mudstones (Pedro Brand section in the Tireo Group) was dated as Turonian- Coniancian in age using radiolarians. A 40Ar-39Ar whole rock age of 75.1±1.1 Ma (Campanian), obtained in a basalt dyke crosscutting the radiolarian bearing rocks, a consistent minimum age for the pelagic-hemipelagic Pedro Brand section. The Jarabacoa Block is considered as the most complete outcrop section of Pacific ocean crust overlain by a first Aptian-Albian phase of Caribbean Large Igneous Province-type activity (CLIP), followed by the development of a Cenomanian-Santonian intraoceanic arc, which is in turn overlain by a late Campanian-Maastrichtian CLIP-phase. The Tireo Group records an episode of pelagic to hemi-pelagic and intermediate to acidic arc-derived sedimentation, previous to the youngest magmatic phase of the CLIP. Thus, the section of Pedro Brand has been interpreted in this study as being part of the intraoceanic arc. In northern Venezuela, a greenish radiolarite section from Siquisique Ophiolite (basalts, gabbros and some associated cherts) in Guaparo Creek has been studied. In previous studies, the Ophiolite unit (Petacas Creek section) has been dated as Bajocian-Bathonian, based on ammonites present in interpillow sediments from basalt blocks. New dating of the present study concluded in an Aptian?-Albian-Cenomanian age for the Guaparo creek section (middle Cretaceous), based on radiolarian assemblage associated to basalts-gabbros rocks of the unit. Previous plagioclase 40Ar-39Ar ages from the Siquisuique Ophiolite may be slightly younger (94-90 Ma.) and may, therefore, represent younger dykes that intruded onto a well-developed sheeted dyke complex of the Siquisique. The geochemistry of these rocks and the palaeotectonic reconstruction of the Caribbean area during this period suggest that these rocks were derived from a mid-ocean ridge with an influence of deep mantle plume. The Siquisique Ophiolite most probably represents a fragment of the proto-Caribbean basin. The Integrated Ocean Drilling Program Expedition 344 drilled a transect across the convergent margin off Costa Rica. Two sites of this expedition were chosen for radiolarian biostratigraphy and palaeoceanographic studies. Both sites (U1381C and U1414A) are located in the incoming Cocos plate, in the eastern Equatorial Pacific. The succession of U1381C yields a Middle Miocene to Pleistocene age, and presents an important hiatus of approximately 10 Ma. The core of U1414A exposes a continuous sequence that deposited during Late Miocene to Pleistocene (radiolarian zones RN6-RN16). The ages were assigned based on radiolarians and correlated with nannofossil zonation and tephra 40Ar-39Ar datation. With those results, and considering the northward movement of the Cocos plate motion (about 7 cm/year), deduction is made that the sites U1381C and U1414A were initially deposited during the Miocene, several hundreds of kilometres from the current location, slightly south of the Equator. This suggests that the faunas of these sites have been subjected to different currents, first influenced by the cold tongue of the South Equatorial Current and followed by the warm Equatorial Countercurrent. At last, coastal upwelling influenced faunas of the Pleistocene. -- Les radiolaires sont considérés comme un outil utile à la biostratigraphie des terrains accrétés et des sédiments profonds. Leur utilité est aussi prouvée comme étant remarquable au niveau des reconstructions paléocéanographiques. La présente étude évalue l'importance et la présence des radiolaires de trois localités géologiquement différentes d'Amérique Centrale-Caraïbes, dans le but d'améliorer les model d'âges et de mieux comprendre la situation paléoenvironnementale à travers le temps. Dans le Bloque de Jarabacoa, au centre de la République Dominicaine, une section de cent mètres (section de Pedro Brand, Groupe de Tireo) a été datée comme faisant partie du Turonien-Santonien, en utilisant les radiolaires. Une datation 40Ar-39Ar sur roche totale de 75±1.1 Ma (Campanien) a été obtenu pour vin dyke traversant les sédiments riches en radiolaires, en cohérence avec l'âge minimum accordé à la section de Pedro Brand. Aux Caraïbes, le Bloque de Jarabacoa est considéré comme l'affleurement le plus complet présentant une succession de croûte océanique d'origine Pacifique recouverte d'une première phase d'activité volcanique de type CLIP (Caribbean Large Igneous Province) d'âge Aptien- Albien, de dépôts d'arc volcanique intra-océanique d'âge Cénomanien-Santonien, puis d'une seconde phase de type CLIP d'âge Campanien-Maastrichtien. Le Groupe de Tireo enregistre un épisode de dépôt pélagiques-hémipélagiques et d'arc volcanique, antérieur à la plus jeune phase de type CLIP. Cette étude place donc la formation de la section de Pedro Brand au moment du développement de l'arc intra-océanique. A Guaparo Creek (nord du Vénézuela), une section de radiolarite verdâtre faisant partie des ophiolites de Siquisique (basaltes, gabbros, cherts) a été étudiée. Dans des études précédentes, sur la localité de Petacas Creek, l'unité ophiolitique a été daté d'âge Bajocien- Bathonien (Jurassique) sur la base d'ammonites trouvées dans des sédiments intercalés entre des laves en coussins. Les nouvelles datations de notre étude, basées sur des assemblages à radiolaires de l'unité à basaltes-gabbros, donnent un âge Aptien?-Albien-Cénomanien (Crétacé moyen). Les âges de l'Ophiolite de Siquisique, précédement calculés par la méthode sur plagioclases, pourraient être légèrement plus jeune (94-90 Ma) et donc représenter des intrusions plus récentes de dykes dans le complexe filonien déjà bien dévelopé. La géochimie de ces roches magmatiques, ainsi que les reconstructions paléotectoniques de la zone Caraïbes durant cette période, suggèrent que ces formations sont dérivées d'une ride médio-océanique associée à l'influence d'un panache mantellique. L'ophiolite de Siquisique représente très probablement un fragment du bassin de proto¬Caraïbe. L'expédition 344 du programme IODP (Integrated Ocean Drilling Program) a eu lieu dans l'optique de forer et dresser une coupe de la marge convergente au large du Costa Rica. Deux sites de cette expédition ont été choisis pour les besoins des études de biostratigraphie et de reconstruction paléocéanographique. Ces deux sites (U1381C et U1414A) sont situés sur la plaque subductante de Cocos, dans la zone Pacifique est-équatoriale. La carotte U1381C expose une séquence s'étalant du Miocène moyen au Pléistocène, et présente un important hiatus d'environ 10 Ma. La carotte U1414A expose une séquence continue s'étalant du Miocène tardif au Pléistocène (zone à radiolaires RN6-RN16). Les âges ont été assignés sur la base des radiolaires et corrélés avec les zones à nanofossiles et les datations 40Ar-39Ar sur téphras. Avec ces résultats, et en considérant le mouvement nord de la plaque de Cocos (environ 7 cm/an), déduction est faite que les deux sites étaient initialement situés, au cours du Miocène, à plusieurs centaines de kilomètres de leur location actuelle, au sud de l'équateur. Cela suggère que les faunes de ces sites ont été sujettes à différents courants; premièrement influencées par la langue froide du SEC (South Equatorial Current), puis par les eaux chaudes du ECC (Equatorial Countercurrent). Pour terminer, les remontées d'eau côtières ont influencées les faunes Pléistocène.

Identification of novel HIV restriction factors

To efficiently replicate within mammalian cells, viruses have to manoeuvre through complex host mechanisms, hijacking a network of host proteins to achieve successful propagation. To prevent this invasion, cells have evolved over time to efficiently block the incursing pathogen by direct or indirect targeting. Human immunodeficiency virus (HIV) is a retrovirus of major global public health issue. In the last decade, extensive focus on innate immune proteins has been given, and particularly restriction factors, proteins inhibiting HIV replication by affecting various stages of the viral cycle. Because of the importance of developing new HIV therapies that are associated with reduced side effects and resistances, there is an urge to understand the antiviral response against HIV. Using common features of known restriction factors as a signature to identify new anti-HIV factors, candidates were identified. Particularly multiple members of the apolipoproteins L (APOL) family were found. Cotransfection experiments confirmed very potent inhibitory effects on HIV-1 expression. Further characterization of APOL6, the best candidate, was carried out. APOL6 was not able to inhibit HIV specifically but rather inhibited any gene-encoded DNA that was cotransfected and therefore APOL6 does not classify as a bona fide restriction factor. In addition, we were able to map the activity of APOL6 to the MAD domain and mainly to residue 174. We also found that other members of the family identified in the screen, APOL1 and 3, could have similar mechanism of action as APOL6. Finally, although the complete mechanism of action of APOL6 has yet to be elucidated, it might be blocked during transfections, potentially improving transfection of primary cells. -- Pour se répliquer efficacement dans les cellules de mammifères, les virus doivent manoeuvrer à travers des mécanismes cellulaires complexes et détourner un réseau de protéines de l'hôte. Pour empêcher cette invasion, les gènes de l'hôte ont évolué dans le temps pour cibler efficacement, directement ou indirectement, l'agent pathogène. Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est un rétrovirus de problème majeur de santé publique mondiale, mais le faible risque de transmission du virus pourrait être expliqué par la présence d'un système antiviral de l'hôte qui, en cas d'échec, conduit à une infection productive. Durant la dernière décennie, il y a eu un intérêt spécial porté sur les protéines immunitaires innées appelé facteurs de restriction présentant des effets inhibiteurs puissants sur la réplication du VIH en affectant différentes étapes du cycle viral. En raison de l'importance de la recherche de nouvelles thérapies anti-VIH associées à des effets secondaires et des résistances réduites comparé aux traitements actuels, il existe un besoin de comprendre la réponse antivirale innée contre le VIH. Basé sur des caractéristiques communes des facteurs de restriction connus, nous avons proposé d'identifier de nouveaux facteurs anti-VIH. Nous avons trouvé une famille de protéines, les apolipoprotéines L (APOL) montrant les effets inhibiteurs très puissants contre l'expression du VIH-1 dans des expériences de co-transfection. Nous avons décidé d'approfondir le rôle de ces protéines dans l'immunité innée et de se concentrer sur le meilleur candidat APOL6. Nous avons en outre établi qu'APOL6 n'a pas d'activité anti-virale spécifique et donc pas classé comme un facteur de bonne foi de restriction. Par ailleurs, APOL6 est capable d'inhiber fortement l'expression de tout Plasmide cotransfecté. En outre, nous avons été en mesure de cartographier l'activité d'APOL6 au domaine MAD et principalement au résidu 174. Nous avons également constaté que d'autres membres de la famille identifiés dans l'étude, APOL1 et 3, pourraient avoir le même mécanisme d'action qu'APOL6. Enfin, bien que le mécanisme d'action complet d'APOL6 reste à être élucidé, il pourrait être d'une importance biotechnologique car il pourrait potentiellement faciliter la transfection de cellules primaires après l'inhibition d'APOL6.

Three essays in behavioral and experimental economics

The present PhD dissertation consists of three papers, organized in chapters, in the field of behavioral economics. This discipline studies economic behavior of individuals subject to limitations, such as bounded self-interest and bounded willpower. The behavior studied in the present thesis ranges from the complex decision to register as an organ donor, decision¬making in the presence of uncertainty and the decision to give money to a charitable organization. The first chapter aims at testing the effectiveness of an active-decision (AD) mechanism on the decision to become an organ donor in Switzerland, using field experiments. We found that stimulating participants' reflection on the topic of organ donation had a negative effect on the decision to become an organ donor. Moreover, a non-binding commitment nudge reduces putting off the decision, but does not lead to donation rates higher than in the control group. The results suggest that AD may be far more limited than previously thought and raise doubts about the efficacy of engaging potential donors to reflect on the topic of organ donation. Beyond carrying for others, behavioral economics also recognizes that individuals do not evaluate outcomes in absolute terms but rather by comparing them to some reference levels, called reference points. Above the reference points, economic outcomes are perceived as gains, while below these levels the same outcomes are felt as losses. The last two chapters analyze the importance of reference points in the evaluation of economic outcomes. Using a laboratory experiment where subjects played two consecutive lotteries, Chapter 2 studies the speed of adjustment of the reference point. We find that varying the probability of winning the first lottery has no effect on subjects' risk behavior regarding the second lottery. This result indicates a very fast adjustment of the reference point to the latest information. Chapter 3 investigates whether reference points are relevant for charitable preferences. Using actual donation decisions of participants in a laboratory experiment, the results suggest that reference points are not crucial for shaping charitable giving. -- Cette thèse de doctorat consiste en trois articles, organisés en chapitres, dans le domaine de l'économie comportementale. Cette discipline étudie le comportement d'agents économiques sujets à des limitations, telles qu'un égoïsme limité et une volonté limitée. Le comportement étudié dans cette thèse va de la décision complexe de devenir donneur d'organes, la prise de décision en présence d'incertitude à la décision de donner de l'argent à une oeuvre caritative. Le premier chapitre vise à tester l'efficacité d'un mécanisme de « décision active » (active decision, AD) sur la décision de devenir donneur d'organes en Suisse, et ce en recourant à deux expériences hors-laboratoire. Les résultats montrent que stimuler la réflexion des participants sur le don d'organes a un effet négatif sur la décision de devenir donneur. De plus, un mécanisme qui encourage les participants à prendre une décision sur le champ réduit la tendance à procrastiner, mais ne mène pas à un taux de donneurs plus élevé par rapport à un groupe de contrôle. Les résultats suggèrent que le mécanisme AD est bien plus limité que ce qui a été supposé jusqu'à maintenant. De plus, ils suscitent le doute quant à l'efficacité de stimuler la réflexion de potentiels donneurs sur le sujet du don d'organes. En plus de se soucier des autres, l'économie comportementale admet également que les individus n'évaluent pas les résultats de façon absolue, mais en comparant ceux-ci à des niveaux de références, souvent appelés points de référence. Au-dessus de ces points de référence, les résultats sont perçus en tant que gains, tandis qu'en-dessous ces mêmes résultats sont considérés comme des pertes. Les deux derniers chapitres analysent l'importance des points de référence dans diverses situations. A l'aide d'une expérience en laboratoire dans laquelle les participants participent à deux loteries consécutives, le chapitre 2 étudie la vitesse d'ajustement du point de référence. Le résultat montre que varier la probabilité de gagner la première loterie n'a aucun effet sur le comportement en matière de risques concernant la deuxième loterie. Cela indique un ajustement très rapide du point de référence. Le chapitre 3 vise à déterminer si les points de référence ont un rôle majeur concernant les préférences caritatives. Les données relatives aux décisions de don des participants d'une expérience en laboratoire montrent que les points de référence n'influencent pas significativement le don caritatif.

Novel therapeutic strategies targeting regulatory T cells and downstream TCR signaling in transplantation

Avec plus de 100000 transplantations d'organes solides (TOS) par année dans le monde, la transplantation d'organes reste actuellement l'un des meilleurs traitements disponibles pour de nombreuses maladies en phase terminale. Bien que les médicaments immunosuppresseurs couramment utilisés soient efficaces dans le contrôle de la réponse immune engendrant le rejet aigu d'une greffe, la survie du greffon à long terme ainsi que la présence d'effets secondaires indésirables restent un enjeu considérable en clinique. C'est pourquoi il est nécessaire de trouver de nouvelles approches thérapeutiques innovantes permettant de contrôler la réponse immunitaire et ainsi d'améliorer les résultats à long terme. L'utilisation des lymphocytes T régulateurs (Treg), suppresseurs naturels de la réponse inflammatoire, a fait l'objet de nombreuses études ces dix dernières années, et pourrait être considérée comme un moyen intéressant d'améliorer la tolérance immunologique de la greffe. Cependant, l'un des obstacles de l'utilisation des Treg comme agent thérapeutique est leur nombre insuffisant non seulement en conditions normales, mais en particulier lors d'une forte réponse immune avec expansion de cellules immunitaires alloréactives. En raison des limitations techniques connues pour l'induction des Treg ex-vivo ou in vitro, nous avons dédié la première partie du travail de thèse à la détermination de l'efficacité de l'induction des Treg in vivo grâce à l'utilisation d'un complexe protéique IL-2/JES6-1 (IL2c). Nous avons montré que l'expansion des Treg par IL2c permettait d'augmenter la survie du greffon sur un modèle murin de transplantation de peau avec mismatch entre le donneur et le receveur pour le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). De plus, nous avons vu qu'en combinant IL2c à une inhibition à court terme de la voie de co-stimulation CD40L-CD40 (anti-CD154/MRl, administré au moment de la transplantation) pour empêcher l'activation des lymphocytes T, il est possible d'induire une tolérance robuste à long terme. Finalement, nos résultats soulignent l'importance de cibler une voie de co-stimulation bien particulière. En effet, l'utilisation d'IL2c combinée au blocage de la co-stimulation CD28-B7.1/2 (CTLA-4 Ig) n'induit qu'une faible prolongation de la survie de la greffe et n'induit pas de tolérance. L'application chez l'humain des traitements induisant la tolérance dans des modèles expérimentaux murins ou de primates n'a malheureusement pas montré de résultats probants en recherche clinique ; une des principales raisons étant la présence de lymphocytes B et T mémoires provenant du systeme d immunité acquise. C est pourquoi nous avons testé si la combinaison d'IL2c et MR1 améliorait la survie de la greffe dans des souris pré¬sensibilisées. Nous avons trouvé qu'en présence de lymphocytes B et T mémoires alloréactifs, l'utilisation d'IL2c et MR1 permettait une amélioration de la survie de la greffe de peau des souris immunocompétentes mais comparé aux souris receveuses naïves, aucune tolérance n'a pu être induite. Toutefois, l'ajout d'un traitement anti-LFA-1 (permettant de bloquer la circulation des lymphocytes T activées) a permis d'améliorer de manière significative la survie de la greffe. Cependant, le rejet chronique, dû à la présence de lymphocytes B activés/mémoires et la production d'anticorps donneur-spécifiques, n'a pas pu être évité. Cibler l'activation des lymphocytes T est la stratégie immunothérapeutique prépondérente après une TOS. C'est pourquoi dans la deuxième partie de cette thèse nous nous sommes intéressés au système de signalisation d'un récepteur des lymphocytes T qui dépend de la paracaspase Malti en tant que nouvelle stratégie immunosuppressive pour le contrôle des lymphocytes T alloréactifs. Nous avons montré que bien que l'inhibition de la signalisation du lymphocyte T en aval de Malti induise une tolérance envers un greffon de peau avec incompatibilités antigéniques mineures, cela ne permet cependant qu'une régulation partielle de l'alloréponse contre des antigènes du CMH. Nous nous sommes aussi intéressés spécifiquement à l'activité protéolytique de Malti. L'inhibition constitutive de l'activité protéolytique de Malti chez les souris Malti-ki s'est révélée délétère pour l'induction de la tolérance car elle diminue la fonction des Treg et augmente l'alloréactivité des cellules Thl. Cependant, lors de l'utilisation d'un inhibiteur peptidique de l'activité protéase de Malti in vitro, il a été possible d'observer une atténuation de l'alloéactivité des lymphocytes T ainsi qu'un maintien de la population des Treg existants. Ces résultats nous laissent penser que des études plus poussées sur le rôle de la signalisation médiée par Malti seraient à envisager dans le domaine de la transplantation. En résumé, les résultats obtenus durant cette thèse nous ont permis d'élucider certains mécanismes immunologiques propres à de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles dont le but est d'induire une tolérance lors de TOS. De plus, ces résultats nous ont permis de souligner l'importance d'utiliser des modèles davantage physiologiques contenant, notamment en tenant compte des lymphocytes B et T mémoires alloréactifs. -- Organ transplantation remains the best available treatment for many forms of end-stage organ diseases, with over 100,000 solid organ transplantations (SOT) occurring worldwide eveiy year. Although the available immunosuppressive (IS) drugs are efficient in controlling acute immune activation and graft rejection, the off-target side effects as well as long-term graft and patient survival remain a challenge in the clinic. Hence, innovative therapeutic approaches are needed to improve long-term outcome across immunological barriers. Based on extensive experimental data obtained over the last decade, it is tempting to consider immunotherapy using Treg; the natural suppressors of overt inflammatory responses, in promoting transplantation tolerance. The first hurdle for the therapeutic use of Treg is their insufficient numbers in non- manipulated individuals, in particular when facing strong immune activation and expanding alloreactive effector cells. Because of the limitations associated with current protocols aiming at ex-vivo expansion or in vitro induction of Treg, the aim of the first part of this thesis was to determine the efficacy of direct in vivo expansion of Treg using the IL-2/JES6- 1 immune complex (IL2c). We found that whilst IL2c mediated Treg expansion alone allowed the prolonged graft survival of fìlli MHC-mismatched skin grafts, its combination with short-term CD40L-CD40 co-stimulation blockade (anti-CD 154/MR1) to inhibit T cell activation administered at the time of transplantation was able to achieve long-term robust tolerance. This study also highlighted the importance of combining Treg based therapies with the appropriate co-stimulation blockade as a combination of IL2c and CD28-B7.1/2 co- stimulation blockade (CTLA-4 Ig) only resulted in slight prolongation of graft survival but not tolerance. The translation of tolerance induction therapies modelled in rodents into non-human primates or into clinical trials has seldom been successful. One main reason being the presence of pre-existing memory T- and B-cells due to acquired immunity in humans versus laboratory animals. Hence, we tested whether IL2c+MRl could promote graft survival in pre-sensitized mice. We found that in the presence of alloreactive memory T- and B-cells, IL2c+MRl combination therapy could prolong MHC-mismatched skin graft survival in immunocompetent mice but tolerance was lost compared to the naïve recipients. The addition of anti-LF A-1 treatment, which prevents the trafficking of memory T cells worked synergistically to significantly further enhance graft survival. However, late rejection mediated by activated/memory B cells and persistent donor-specific alloantibodies still occurred. Immunotherapeutic strategies targeting the activation of T cells are the cornerstone in the current immunosuppressive management after SOT. Therefore, in the next part of this thesis we investigated the paracaspase Malti-dependent T-cell receptor signalling as a novel immunosuppressive strategy to control alloreactive T cells in transplantation. We observed that although the inhibition of Malti downstream T signalling lead to tolerance of a minor H- mismatch skin grafts, it was however not sufficient to regulate alloresponses against MHC mismatches and only prolonged graft survival. Furthermore, we investigated the potential of more selectively targeting the protease activity of Malti. Constitutive inhibition of Malti protease activity in Malti-ki mice was detrimental to tolerance induction as it diminished Treg function and increased Thl alloreactivity. However, when using a small peptide inhibitor of Malti proteolytic activity in vitro, we observed an attenuation of alloreactive T cells and sparing of the pre-existing Treg pool. This indicates that further investigation of the role of Malti signalling in the field of transplantation is required. Collectively, the findings of this thesis provide immunological mechanisms underlying novel therapeutic strategies for the promotion of tolerance in SOT. Moreover, we highlight the importance of testing tolerance induction therapies in more physiological models with pre-existing alloreactive memory T and B cells.

Coexistence des charges professionnelle, familiale et domestique, et d'aide à un aîné fragilisé part son vieillissement chez des membres de la "génération sandwich", relations avec la santé perçue et identification de facteurs protecteurs de la santé : pistes pour développer des interventions infirmières préventives en santé au travail

Les membres de la Génération Sandwich (GS) jouent un rôle pivot dans la société : tout en ayant un emploi, ils s'occupent de leurs enfants ou petits-enfants et offrent de l'aide à leurs parents ou beaux-parents (P/BP) fragilisés par leur vieillissement. Les charges de travail coexistantes générées par ces activités représentent pour leur santé un risque potentiel qui pourrait augmenter. Les connaissances sur la GS et sa santé perçue sont cependant insuffisantes pour que les infirmières de santé au travail développent des interventions préventives basées sur des preuves. La majorité des recherches existantes ont considéré la coexistence des charges comme a priori pathogénique. La plupart des études n'ont examiné l'association que d'une ou de deux de ces trois activités avec la santé. Très peu ont utilisé un cadre théorique infirmier. La présente thèse visait à développer les connaissances sur les membres de la GS et leur santé perçue. Aussi, nous avons adopté une des stratégies existantes pour développer des théories en science infirmière - donc pour développer des connaissances infirmières pour intervenir - décrites par Meleis (2012) : la stratégie « de la Théorie à la Recherche à la Théorie ». Premièrement, un cadre de référence infirmier salutogénique a été construit. Il s'est basé sur le modèle de soins Neuman Systems Model, des concepts issus de la théorie Déséquilibre entre Effort et Récompense de Siegrist et d'une recension intégrative des écrits. Il relie les charges de la GS avec la santé perçue et suggère l'existence de facteurs protégeant la santé. Deuxièmement, un dispositif de recherche descriptif corrélationnel exploratoire a été mis en place pour confronter les deux propositions relationnelles du cadre théorique au monde empirique. Des données ont été récoltées au moyen d'un questionnaire électronique rempli par 826 employés d'une administration publique (âge 45-65 ans). Après examen, 23.5% de l'échantillon appartenait à la GS. La probabilité d'appartenir à la GS augmentait avec l'avancement en âge des P/BP, la co-résidence et la présence d'un enfant dans le ménage ; cependant le sexe n'influençait pas cette probabilité. Les analyses n'ont révélé aucune relation entre la charge totale et la santé physique ou mentale des femmes. Néanmoins, il y avait une relation négative entre cette charge et la santé physique des hommes et une relation négative proche du seuil de significativité, sans toutefois l'atteindre, entre cette charge et leur santé mentale. La nature de ces deux dernières relations était principalement le fait de la charge de travail domestique et familiale. Cinq facteurs identifiés théoriquement ont effectivement protégé la santé de la GS de leurs charges coexistantes : l'absence de sur-engagement dans l'activité professionnelle et une grande latitude décisionnelle dans l'aide aux P/BP ont protégé la santé mentale des femmes ; une grande latitude décisionnelle dans l'activité domestique et familiale a protégé la santé mentale des hommes ; l'absence de sur-engagement dans l'aide aux P/BP et des relations de bonne qualité dans l'activité professionnelle ont protégé la santé physique des hommes. S'appuyant sur ces facteur protecteurs de la santé, cette thèse a proposé des pistes afin de développer des interventions pour la prévention primaire en santé au travail qui soient soucieuses de faire évoluer favorablement les inégalités de genre (gender-transformative). Elles ne concernent pas seulement les membres de la GS et les P/BP, mais aussi les employeurs. Troisièmement, comme les deux propositions relationnelles ont plutôt bien supporté la confrontation avec le monde empirique, cette thèse offre des suggestions pour poursuivre le développement de son cadre théorique et tendre vers la création d'une théorie de moyenne portée en science infirmière.

Analyse rétrospective et création d'un modèle prédictif des réadmissions précoces dans le Service de Médecine Interne du CHUV

Le taux de réadmission à 30 jours de la sortie de l'hôpital est un indicateur de la qualité de prise en charge hospitalière pouvant refléter des soins suboptimaux ou une coordination insuffisante avec les intervenants ambulatoires. Il existe un algorithme informatisé validé dénommé SQLape® qui, basé sur des données administratives suisses, les codes diagnostiques et les codes d'interventions, permet d'identifier rétrospectivement les réadmissions potentiellement évitables (REAPE), avec une haute sensibilité (96%) et spécificité (96%). Sont considérées REAPE, les réadmissions précoces (< 30 jours), non planifiées à la sortie du séjour index et dues à un diagnostic déjà actif lors du précédent séjour ou dues à une complication d'un traitement. Le but de notre étude a été d'analyser rétrospectivement tous les séjours des patients admis dans le service de Médecine Interne du CHUV entre le 1 janvier 2009 et le 31 décembre 2011, afin de quantifier la proportion de REAPE, puis d'identifier des facteurs de risques afin d'en dériver un modèle prédictif. Nous avons analysé 11'074 séjours. L'âge moyen était de 72 +/- 16,8 ans et 50,3 % étaient des femmes. Nous avons comptabilisé 8,4 % décès durant les séjours et 14,2 % réadmissions à 30 jours de la sortie, dont la moitié (7,0 %) considérées potentiellement évitables selon SQLape®. Les facteurs de risques de REAPE que nous avons mis en évidence étaient les suivants : au moins une hospitalisation antérieure à l'admission index, un score de comorbidité de Charlson > 1, la présence d'un cancer actif, une hyponatrémie, une durée de séjour > 11 jours ou encore la prescription d'au moins 15 médicaments différents durant le séjour. Ces variables ont été utilisées pour en dériver un modèle prédictif de REAPE de bonne qualité (aire sous la courbe ROC de 0,70), plus performant pour notre population qu'un autre modèle prédictif développé et validé au Canada, dénommé score de LACE. Dans une perspective d'amélioration de la qualité des soins et d'une réduction des coûts, la capacité à identifier précocement les patients à risque élevé de REAPE permettrait d'implémenter rapidement des mesures préventives ciblées (par exemple un plan de sortie détaillé impliquant le patient, son entourage et son médecin traitant) en plus des mesures préventives générales (par exemple la réconciliation médicamenteuse)

Interprétation des mécanismes de défense et séquences de rupture et résolution de l'alliance thérapeutique en psychothérapie psychodynmaique : une étude exploratoire

Ce travail de recherche vise à explorer le lien entre l'interprétation des mécanismes de défense, élément fondamental de la technique psychanalytique, et l'alliance thérapeutique. Il a été démontré que celle-ci est un prédicteur robuste des résultats en psychothérapie, indépendamment des modalités de traitement et des types de patients. Dans la littérature, quelques liens positifs ont déjà pu être établis entre l'interprétation en général et le développement de l'alliance thérapeutique en psychothérapie psychanalytique. Nous avons choisi de regarder de plus près quelle forme peut prendre ce lien et quelle peut être la valeur de l'interprétation lors des processus de fluctuation de l'alliance thérapeutique qui sont conceptualisés comme séquences de rupture et de résolution de l'alliance. Nous nous sommes particulièrement intéressés aux effets de la concentration des interventions du thérapeute sur l'interprétation des mécanismes de défense déployés par le patient à ces moments-là. Nous avons choisi des patients (n=17) en traitement psychodynamique dans lequel l'alliance thérapeutique, mesurée après chaque séance au moyen de l'Echelle d'alliance aidante (Haq), montrait une séquence de rupture et résolution. Deux séances « contrôle » (5ème et 15èm<>) ont également été sélectionnées. Les interventions du thérapeute ont été examinées et qualifiées à l'aide du 'Psychodynamic Intervention Rating Scale' et de l'Echelle d'évaluation des mécanismes de défense afin d'identifier parmi elles celles qui portaient sur l'interprétation des mécanismes de défense. Nous n'avons pas trouvé de différences significatives entre les séances de rupture, les séances de résolution et les séances de contrôle en ce qui concerne la fréquence relative des trois grandes catégories d'interventions thérapeutiques, à savoir l'interprétation, le soutien et la définition du cadre. Par contre, comparées aux séances de contrôle, les séances de rupture de l'alliance thérapeutique étaient caractérisées par moins d'interprétations des défenses et particulièrement des défenses « intermédiaires » (essentiellement névrotiques). Les séances de résolution de l'alliance thérapeutique étaient caractérisées par la présence de plus d'interprétations des défenses « intermédiaires ». Ces résultats soutiennent l'hypothèse de l'existence d'un lien entre des éléments spécifiques de la technique utilisés dans le travail clinique et le processus de l'alliance thérapeutique en psychothérapie psychodynamique. Sur la base de la littérature on peut considérer que, en partie au moins, une interprétation précise et faite au moment opportun peut avoir un effet favorable sur l'alliance thérapeutique. Nos résultats indiquent que c'est la concentration des interprétations sur les mécanismes de défense (par rapport à d'autres éléments, comme les pulsions ou l'affect) qui est la plus succeptible d'être associée au développement de l'alliance. Ceci est en accord avec une longue tradition en psvchothérapie psychanalytique qui considère que la mise à jour des motions refoulées est principalement realisée au moyen de la défaite des résistances. Viser en particulier les défenses "intermédiaires" dans ce type de travail peut être vu comme un moyen de réengager le patient dans le processus d'exploration commune auquel les défenses de ce niveau peuvent faire obstacle.

Older persons' perceptions of general practitioner or specialist primary care physicians : same point of view? : older persons' primary care perception

La perception du patient vis-à-vis de son médecin traitant (MT) a suscité beaucoup de recherches et d'interet, notamment à cause de l'importance de la relation médecin-patient nécessaire à la qualité des soins. En Suisse, dans un contexte de libre choix du médecin, le rôle de MT peut être assumé par un generalise mais aussi, théoriquement, par un spécialiste. La fréquence de cette situation est cependant inconnue de même que son impact sur l'expérience des patients. L'objectif principal de cette etude était de décrire l'expérience des personnes âgées du canton de Vaud auprès de leur medecin traitant et de tester l'hypothèse selon laquelle cette expérience serait différente lorsque le MT est décrit comme « Généraliste » (MT Gén) ou comme « Spécialiste » (MT Spéc). Méthode : La recherche a été effectuée sur la base des données d'une enquête par questionnaire, envoyé à la population lausannoise participant à l'étude Lc65+ et à un échantillon supplémentaire de personnes agees de 68 ans ou plus sélectionnées aléatoirement dans le canton de Vaud. L'analyse a porté sur 17 items relatifs à la perception qu'ont les patients de leur MT, regroupés en 4 thèmes ? Access,bihte/Disponibilité, Relation Médecin-Patient, Information et Continuité des soins Nous ayons également analysé le recours déclaré aux soins ambulatoires, aux consultations de services d urgence, ainsi qu'aux actes de prévention. Les différences de perception et de recours selon le type de MT (Gen vs Spéc) ont été analysées par des modèles multivariés tenant compte de l'âge du sexe de I education, de la morbidité, de la présence de symptômes dépressifs et de la durée de la relation medecin-patient. Résultats : Les participants ont exprimé une perception favorable de leur MT à des taux excédant 75% pour la plupart des 17 items. Cependant, seulement 38 à 51% des participants ont répondu positivement aux questions relatives à la disponibilité en dehors des heures d'ouvertures, à l'accès au MT le soir ou en tin de semaine, à la possibilité de visites à domicile, à la probabilité de se voir prescrire des medicaments coûteux en cas de besoin, ou à la connaissance du médecin des médicaments en vente libre que le patient consomme. Les analyses bivariées et multivariées n'ont pas montré de différence entre les groupes MT Gén et MT Spec quant à la perception qu'ont les patients de leur MT, au recours aux actes de prévention ou aux services de santé. Conclusion : L'expérience des personnes interrogées était globalement positive, à part quelques questions concernant principalement le thème de l'Accessibilité/Disponibilité du MT. Nous n'avons pas mis en evidence de différence de perception ou de recours aux soins entre les deux groupes que nous avons analyses pour tester notre hypothèse. Perspective : Cette étude connaît des limites (données rapportées par les participants, groupe des MT Spéc de taille restreinte, absence de données sur les non-répondants, possible conflit de loyauté vis-à-vis du MT pour certaines questions) mais repose sur un large échantillon lui conférant une puissance suffisante, aléatoirement sélectionné dans une population géographiquement définie. Bien que ces résultats ne soient généralisables qu'au canton de Vaud, elle montre d'abord que les spécialistes reconnus comme MT s'inscrivent généralement dans des disciplines impliquant une formation en medec.ne interne. Dans cette circonstance, elle ne met en évidence aucune différence de résultats entre les personnes âgées traitées par un MT généraliste ou spécialiste.

Role of basic calcium phosphate crystals in osteoarthritis

L'arthrose est une maladie dégénérative des articulations due à une dégradation progressive du cartilage. La calcification de l'articulation (essentiellement due à des dépôts de cristaux de phosphate de calcium basique -cristaux BCP-) est une caractéristique de cette maladie. Cependant, le rôle des cristaux BCP reste à déterminer. Nous avons tout d'abord déterminé en utilisant des cultures primaires de chondrocytes que les cristaux de BCP induisaient la production de la cytokine IL-6, via une signalisation intracellulaire implicant les kinase Syk, PI3 et Jak et Stat3. Les cristaux de BCP induisent également la perte de protéoglycanes et l'expression de IL-6 dans des explants de cartlage humain et ces deux effets peuvent être bloqués par un inhibiteur de IL-6, le Tocilizumab. Par ailleurs, nous avons trouvé que l'IL-6 ajouté à des chondrocytes, favorisait la formation de cristax de BCP et augmentait l'expression de gènes impliqués dans le processus de minéralisation : Ank (codant pour un transporteur de pyrophooshate), Annexin5 (codant pour un canal calcique) et Pit-1 (codant pour un transporteur de phoshate). In vivo, les cristaux de BCP injectés dans l'articulation de souris induisent une érosion du cartilage. Dans un modèle murin d'arthrose du genou induit par ménisectomie, nous avons observé la formation progressive de cristaux de BCP. Fait intéressant, la présence de ces cristaux dans l'articulation précédait la destruction du cartilage. Un agent susceptible de bloquer les calcifications tel que le sodium thiosulfate (STS), administré à des souris ménisectomisées, inhibait le dépôt intra-articulaire de ces cristaux ainsi que l'érosion du cartilage. Nous avons identifié ainsi un cercle vicieux dans l'arthrose, les cristaux induisant l'interleukine-6 et l'interleukine-6 induisant la formation de ces cristaux. Nous avons étudié si on pouvait bloquer cette boucle cristaux de BCP-IL6 soit par des agents décalcifiants, soit par des inhibiteurs d'IL-6. In vitro, des anticorps anti IL- 6 ou des inhibiteurs de signalisation, inhibaient significativement IL-6 et la minéralisation induite par IL-6. De même le STS inhibait la formation de ces cristaux et la production de l'IL-6. Tout récemment, nous avons trouvé que des inhibiteurs de la xanthine oxidoréductase étaient aussi capables d'inhiber à la fois la production d'IL-6 et la minéralization des chondrocytes. Finalement, nous avons pu exclure un rôle du système IL-1 dans le modèle d'arthrose induite par ménisectomie, les souris déficientes pour IL-1a/ß, MyD88 et l'inflammasome NLRP3 n'étant pas protégées dans ce modèle d'arthrose. L'ensemble de nos résultats montre que les cristaux BCP sont pathogéniques dans l'arthrose et qu'un inhibiteur de minéralisation tel que le STS ou un inhibiteur de l'interleukine-6 constitueraient des nouvelles thérapies pour l'arthrose. -- Osteoarthritis (OA), the most common degenerative disorder of the joints, results from an imbalance between the breakdown and repair of the cartilage and surrounding articular structures. Joint calcification (essentially due to basic calcium phosphate (BCP) crystal deposition) is a characteristic feature of OA. However, the role of BCP crystal deposition in the pathogenesis of OA remains unclear[1][1]. We first demonstrated that in primary murine chondrocytes exogenous BCP crystals led to IL-6 up-modulation and that BCP crystal signaling pathways involved Syk and PI3 kinases, and also gp130 associated molecules, Jak2 and Stat3. BCP crystals also induced proteoglycan loss and IL-6 expression in human cartilage expiants, (which were significantly reduced by an IL-6 inhibitor). In addition, we found that in chondrocytes exogenous IL-6 promoted calcium-containing crystal formation and up- regulation of genes codifying for proteins involved in the calcification process: the inorganic pyrophosphate transport channel Ank, the calcium channel Annexinö and the sodium/phosphate cotransporter Piti. In vivo, BCP crystals injected into murine knee joints induced cartilage erosion. In the menisectomy model, increasing deposits, identified as BCP crystals, were progressively observed around the joint before cartilage erosion. These deposits strongly correlated with cartilage degradation and IL-6 expression. These results demonstrated that BCP crystals deposition and IL-6 production are mutually reinforcing in the osteoarthritic pathogenic process. We then investigated if we could block the BCP-IL6 loop by either targeting IL-6 production or BCP crystal deposits. Treatment of chondrocytes with anti-IL-6 antibodies or inhibitors of IL-6- signaling pathway significantly inhibited IL-6-induced crystal formation. Similarly, sodium thiosulfate (STS), a well-known systemic calcification inhibitor, decreased crystal deposition as well as HA-induced IL-6 secretion in chondrocytes and, in vivo, it decreased crystal deposits size and cartilage erosion in menisectomized knees. Interestingly, we also found that xanthine-oxidoreductase (XO) inhibitors inhibited both IL-6 production and calcium crystal depositis in chondrocytes. We began to unravel the mechanisms involved in this coordinate modulation of IL-6 and mineralization. STS inhibited Reactive Oxygen Species (ROS) generation and we are currently investigating whether XO represents a major source of ROS in chondrocyte mineralization. Finally, we ruled out that IL-1 activation/signaling plays a role in the murine model of OA induced by menisectomy, as IL-1a/ß, the IL-1 R associated molecule MyD88 and NLRP3 inflammasome deficient mice were not protected in this model of OA. Moreover TLR-1, -2, -4,-6 deficient mice had a phenotype similar to that of wild-type mice. Altogether our results demonstrated a self-amplification loop between BCP crystals deposition and IL-6 production, which represents an aggravating process in OA pathogenesis. As currently prescribed OA drugs are addressing OA symptoms,our results highlight a potential novel treatment strategy whereby inhibitors of calcium- containing crystal formation and IL-6 could be combined to form the basis of a disease modifying treatment and alter the course of OA.

Association of urinary calcium excretion with serum calcium and vitamin D levels

Contexte de recherche Mon projet de thèse en médecine concerne l'exploration des facteurs associés à l'excrétion urinaire de calcium durant 24h dans une étude populationnelle suisse. Les données qui ont été utilisées sont issues d'une étude populationnelle connue sous le nom de « Swiss survey on Salt intake », qui a été effectuée entre janvier 2010 et mars 2012 et avait pour but principal d'investiguer la consommation de sel de la population suisse. L'étude a regroupé plusieurs centres d'investigations dans toute la Suisse (11 centres dans 9 cantons), dans trois langues nationales (français, allemand et italien) et concerne des participants âgés de plus de 15 ans. Cette étude avait l'avantage de collecter des données anthropométriques, sanguines, urinaires, de lister les traitements et de poser des questions sur le style de vie (alcool, activité physique, etc.). A notre connaissance, peu d'articles populationnels explorent les facteurs associés à l'excrétion urinaire de calcium durant 24h et notamment l'association de celle-ci avec le calcium corrigé sanguin et la 250H-vitamine D2*3 sanguin chez les hommes et les femmes. Méthodes Après exclusions des données manquantes, 1293 participants sur 1550 ont été retenus pour l'analyse statistique. Celle-ci a été effectuée grâce au logiciel Stata 12. Nous avons utilisé la régression linéaire multiple dont la variable dépendante était l'excrétion urinaire de calcium durant 24h en stratifiant les analyses par sexe (en raison des interactions statistiques significatives entre calcémie et sexe, et entre vitamine D et sexe). Les variables indépendantes comprenaient des variables en lien avec l'excrétion urinaire de calcium (vingt-quatre covariables au total) dont la 250H-vitamine D2+3 (avec la variabilité saisonnière) et la calcémie (calcium sérique corrigé par les protéines). Résultats D'importantes différences entre hommes et femmes ont été observées : une association positive entre l'excrétion urinaire de calcium durant 24h et la calcémie corrigée a été trouvée chez les femmes mais pas chez les hommes. En parallèle, nous relevons une association positive entre l'excrétion urinaire de calcium durant 24h et la 250H-vitamine D2+3 chez les hommes mais pas chez les femmes (liée essentiellement à la présence 250H-vitamine D3 en quantité bien plus importante que la 250H-vitamine D2). Nous soulevons deux hypothèses possibles pour expliquer ces importances différences hommes-femmes. La première hypothèse est l'influence des hormones sexuelles. La seconde hypothèse est la contribution des facteurs diététiques. De nouvelles analyses et de nouvelles études populationnelles sont nécessaires pour confirmer ou infirmer ces hypothèses. Perspectives Une prochaine étape sera d'explorer l'influence de l'excrétion urinaire de sodium, de potassium et d'urée sur les associations observées afin d'étudier une possible influence de l'alimentation sur ces résultats. Une autre étape consistera à doser les hormones sexuelles dans les échantillons de cette étude ou dans ceux d'une autre étude. La prévalence de l'hypercalciurie dans cette étude (9 % chez les hommes et 8.1% chez les femmes) est plus basse que dans d'anciennes études non-populationnelles. Il paraît important de mentionner qu'il existe peu de données sur les normes de calciurie dans la population générale et qu'il n'existe pas de consensus international claire concernant la définition de l'hypercalciurie. Cette prévalence élevée est notamment pertinente dans la cadre des néphrolithiasés, qui sont connues pour être plus fréquentes chez les hommes que chez les femmes. Enjeux Les différences hommes-femmes observées pourraient avoir des implications pour améliorer notre compréhension des mécanismes impliqués dans les lithiases urinaires et dans le risque cardiovasculaire associé ainsi que dans notre compréhension des mécanismes associés à l'ostéoporose.

Relationship between sedimentation sign and morphological grade in symptomatic lumbar spinal stenosis

Introduction Le canal lombaire étroit symptomatique est de plus en plus fréquent. Le traitement dépend des signes cliniques et des résultats radiologiques. Mais actuellement il n'y a pas de consensus concernant la classification radiologique. Le but de notre article est d'étudier la relation entre deux paramètres morphologiques radiologiques récemment décrits sur des examens par IRM. Le premier est le « signe de sédimentation » (Sedimentation Sign) et le second est le grade morphologique de la sténose lombaire (Morphological Grade), tous deux décrit en 2010. Matériel et méthode Nous avons étudié des examens IRM de 137 patients suivit dans notre établissement. De ces 137, 110 étaient issus d'une base de donnée de patients avec une sténose lombaire dont la Symptomatologie était typique. Dans ce groupe, 73 patients avaient été traité chirurgicalement et 37 conservativement, dépendant de la sévérité des symptômes. Un troisième groupe, le groupe contrôle, était formé de 27 patients ne présentant que des douleurs lombaires basses sans sciatalgie. La sévérité de la sténose a été évaluée sur les examens IRM au niveau du disque en utilisant les 4 grades de la classification morphologique, de A à D. La présence d'un signe de sédimentation a été, quand à lui, notée au niveau du pédicule, au-dessus et au-dessous du niveau présentant la sténose maximale, comme décrit dans l'article original. Résultat La présence d'un signe de sédimentation positif a été observée chez 58% des patients présentant un grade morphologique B, 69% chez les patients avec un grade C et 76% des patients avec un grade D. Dans le groupe de patient traité chirurgicalement pour une sténose canalaire, 67% des patients présentaient un signe de sédimentation positif, 35% dans le groupe du traitement conservateur, et 8 % dans le groupe contrôle. En ce qui concerne la classification du grade morphologique, nous avons regroupé les grade C et D. Il y avait 97% de patients avec un grade C et D dans le groupe du traitement chirurgical, 35 % dans le groupe du traitement conservateur et 18% dans le groupe contrôle. Nous avons donc calculé que la présence d'un signe de sédimentation positif chez les patients avec une sténose lombaire symptomatique augmente le risque d'avoir besoin d'une intervention de l'ordre de 3.5 fois (OR=3.5). En utilisant la classification du grade morphologique, nous avons calculé un risque encore plus élevé. Un patient avec une sténose canalaire de grade C ou D a 65 fois plus de risque d'avoir besoin d'une intervention (OR=65). Conclusion : Les résultats montrent une corrélation entre ces deux paramètres morphologiques. Mais la prédiction du besoin d'une intervention n'est pas équivalente. Un tiers des patients dans le groupe du traitement chirurgical n'avaient pas de signe de sédimentation positif. Ce signe apparaît donc comme un moins bon prédicteur pour le choix du traitement comparé à la sévérité de la sténose jugée avec le grade morphologique (OR 3.5 vs 65).

Characterization of the HIV protease inhibitor Nelfinavir cellular targets

The HIV protease inhibitors (HIV-PIs) are among the most potent antiviral drugs for the HIV infection. Treatment of patients with HIV-PIs has been linked with development of side effects including dyslipidemia, lipodystrophy syndrome and cardiovascular complications. Moreover, these drugs have shown anti-tumoral activity in non-infected patients but little is known about the involved molecular mechanism for these off-target effects. Here we propose that the HIV-PI Nelfinavir could block a cellular protease thus causing the observed phenotypes. We firstly focus our attention on a cellular protein, DDI2, showing sequence and structural conservation with the HIV protease. We applied cellular and in vitro approaches to produce a correctly folded recombinant protein in order to investigate the presence of a proteolytic activity. Despite the fact that we could identify two techniques that can be applied to produce a folded recombinant DDI2, no proteolytic activity has been identified in the present study. However, we could observe that decreasing the DDI2 levels recapitulated some phenotype observed in presence of HIV-PIs, including the phosphorylation of the protein translation regulators eIF2a and eEF2. As an alternative approach to identify cellular targets for HIV-PIs, we applied a proteomic screening called Slice-SILAC. We focused our attention on the defective maturation of Lamin A, a member of the nuclear lamina, induced by the block of the cellular protease Zmpste24. We demonstrated that Nelfinavir induced accumulation of Prelamin A and nuclear shape defects and in addition caused presence of cytosolic DNA, probably due to TREX1 downregulation. We showed that these phenotypes correlated with activation of the AIM2 inflammasome and IL-lß release. These findings suggest that DDI2 and Zmpste24 are direct or indirect cellular targets for the HIV-PIs and indicate a possible role for these proteins in promoting off-target effects and anti¬tumoral activity observed in HIV-PI treated patients. -- Les inhibiteurs de la protéase du VIH (IP-VIH) sont parmi les médicaments antiviraux les plus efficaces pour l'infection par le VIH. Le traitement des patients avec les IP-VIH cause des effets secondaires comprenant la dyslipidémie, le syndrome de lipodystrophie et les complications cardio-vasculaires. De plus, ces médicaments ont montré une activité anti-tumorale chez les patients non infectés, toutefois le mécanisme moléculaire impliqué dans ces effets hors-cible reste inconnu. Nous proposons que l'IP-VIH Nelfinavir puisse bloquer une protéase cellulaire provoquant les phénotypes observés. De ce fait, nous avons concentré notre attention sur une protéine cellulaire, DDI2, qui possède une séquence et une structure proche de celle de la protéase du VIH. Nous avons appliqué des approches cellulaire et in vitro pour produire une protéine recombinante correctement repliée afin d'étudier son activité protéolytique. Malgré le fait que nous avons pu identifier deux techniques qui peuvent être appliquées pour produire une protéine DDI2 recombinante correctement repliée, aucune activité protéolytique n'a été identifiée dans la présente étude. De plus, nous avons pu observer que la réduction de DDI2 récapitule les phénotypes observé avec le IP-VIH, y compris les phosphorylations de eIF2a et eEF2, impliquées dans la régulation de la traduction protéique. Une approche alternative, appelée Slice-SILAC, a été utilisée afin d'identifier de nouvelles cibles cellulaires du Nelfinavir. Nous avons concentré notre attention sur la maturation défectueuse de la Lamine A, un membre de la lamine nucléaire, induite par l'inhibition de la protéase cellulaire Zmpste24. Nous avons démontré que le Nelfinavir induit une accumulation de Prélamine A déformant la membrane nucléaire et la présence d'ADN cytosolique, probablement en raison de la régulation négative de TREX1. Nous avons montré que ces phénotypes causent l'activation de l'inflammasome AIM2 et la sécrétion d'IL-lß. Ces résultats suggèrent que DDI2 et Zmpste24 sont des cibles cellulaires pour les IP-VIH et indiquent un possible rôle pour ces protéines dans l'apparition d'effets secondaires ainsi que dans l'activité anti-tumorale observée chez les patients traités avec les IP-VIH.

Poétique des objets chez Sophocle : fonctions dramatiques et valeurs symboliques

La thèse propose une analyse du rôle des objets dans quatre tragédies (Ajax, Trachiniennes, Electre, Philoctèté) et un drame satyrique (Limiers) de Sophocle. Le propos est d'étayer le constat selon lequel les objets ont un rôle prépondérant dans l'économie générale de chacune de ces intrigues et de dégager ce rôle chez cet auteur. L'introduction met en évidence l'émergence du material turn en sciences humaines jusque dans les sciences de l'Antiquité en passant par la littérature et l'anthropologie, souligne le caractère souple et opératoire de la catégorie de l'objet, le lien avec la question du signe et du langage non verbal et relève l'absence d'équivalent en grec ancien pour cette catégorie, avec le problème épistémologique que cela implique pour la présente recherche. L'objet n'est pas abordé ici comme accessoire, mais comme entité participant d'une fiction théâtrale. On distingue les moments où les objets sont susceptibles d'apparaître sur scène des moments où ils apparaissent dans des récits ou des évocations. Dans le monde fictionnel constitué par chaque intrigue, sont envisagés les modes d'apparition textuels et poétiques d'objets intra-fictionnels, dans le cadre du genre théâtral, qui combine discours et actions, avec les décalages et les phénomène de dissimulation et d'ostentation que cela implique. Les métaphores et les images jouent ici un rôle prépondérant. Des analyses circonstanciées en 5 chapitres thématisant les objets et leurs fonctions. Dans I'Ajax, les valeurs liées aux armes, en particulier l'épée d'Hector et le bouclier d'Eurysacès, telles qu'elles apparaissent dans l'épopée, sont transposées dans une logique tragique où le prestige lié à ces armes devient polémique et problématique. Le vêtement sacrificiel des Trachiniennes, auquel répond la figure d'Iole, un personnage largement réifiés, thématise le déséquilibre qui caractérise les relations entre Héraclès et Déjanire, dans le cadre des institutions du mariage et du sacrifice, où s'immisce une dimension sauvage et sournoise. Dans l'Electre, au contexte funéraire et d'appel à la vengeance, auquel renvoie une multitude d'objets (sceptre, hache, lit et autres pièces de mobilier, offrandes, etc.) se superpose une dimension méta-fictionnelle et méta-théâtrale investie par l'urne vide. L'arc du Philoctèté constitue l'enjeu dramatique principal de la tragédie et cristallise un débat polémique de valeurs humaines instables auquel s'oppose une logique divine et collective attachée au passé de l'objet, qui se trouve réorienté vers un avenir glorieux. Un passage par le seul drame satyrique conservé de Sophocle permet de constater que l'objet, une tortue-lyre, possède des caractéristiques similaires transposées dans le contexte satyrique, où l'hybridité, les marqueurs de la civilisation, les attributions des Satyres, mais aussi des traits comiques, jouent un rôle prépondérant. La conclusion tente une synthèse et identifie plusieurs observations transversales : jeux sur la présence et l'absence, décalages entre discours et actions, entre langage verbal et non verbal, modalités d'allusion à des personnages, temporalités et espaces absents, détournement des fonctions d'usage, modalités du don, de l'échange et de la privation, procédures de personnification et de réification, rôle prépondérant dans les modalités de l'accomplissement du destin. A la faveur de l'identification de ces caractéristiques transversales, on tente d'ouvrir le propos sur la question du cadavre, dont le statut semble intermédiaire entre personnage et objet, notamment aussi dans \'Antigone, et la figure d'Oedipe, qui apparaît comme un héros- objet dans les deux tragédies que lui consacre Sophocle, l'Oedipe-roi, et \'Oedipe à Colone.

Liberal alcohol legislation: does it amplify the effects among Swiss men of person-related risk factors on heavy alcohol use?

AIM: To estimate the statistical interactions between alcohol policy strength and the person-related risk factors of sensation-seeking, antisocial personality disorder and attention-deficit/hyperactivity disorder related to heavy alcohol use. DESIGN: Cross-sectional survey. SETTING: Young Swiss men living within 21 jurisdictions across Switzerland. PARTICIPANTS: A total of 5701 Swiss men (mean age 20 years) participating in the Cohort Study on Substance Use Risk Factors (C-SURF). MEASUREMENTS: Outcome measures were alcohol use disorder (AUD) as defined in the DSM-5 and risky single-occasion drinking (RSOD). Independent variables were sensation-seeking, antisocial personality disorder (ASPD), attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and an index of alcohol policy strength. FINDINGS: Alcohol policy strength was protective against RSOD [odds ratio (OR) = 0.91 (0.84-0.99)], while sensation-seeking and ASPD were risk factors for both RSOD [OR = 1.90 (1.77-2.04); OR = 1.69 (1.44-1.97)] and AUD [OR = 1.58 (1.47-1.71); OR = 2.69 (2.30-3.14)] and ADHD was a risk factor for AUD [OR = 1.08 (1.06-1.10)]. Significant interactions between alcohol policy strength and sensation-seeking were identified for RSOD [OR = 1.06 (1.01-1.12)] and AUD [OR = 1.06 (1.01-1.12)], as well as between alcohol policy strength and ASPD for both RSOD [OR = 1.17 (1.03-1.31)] and AUD [OR = 1.15 (1.02-1.29)]. These interactions indicated that the protective effects of alcohol policy strength on RSOD and AUD were lost in men with high levels of sensation-seeking or an ASPD. No interactions were detected between alcohol policy strength and ADHD. CONCLUSION: Stronger alcohol legislation protects against heavy alcohol use in young Swiss men, but this protective effect is lost in individuals with high levels of sensation-seeking or having an antisocial personality disorder.

Rotation mentale et différences sexuelles: influence des axes directionnels extraits de l'environnement

Les tâches nécessitant des manipulations et des transformations de figures géométriques et de formes, comme les tâches de rotation mentale, donnent lieu à des différences de performance entre hommes et femmes qui restent intrigantes. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer ces différences. La plus récurrente porte sur les différences de stratégie globale vs locale utilisées pour traiter l'information. Bien que cette conjecture soit intéressante, elle reste difficile à opérationnaliser car elle englobe tous les mécanismes cognitifs (acquisition, conservation et récupération de l'information). Ce travail prend la forme d'un retour aux sources dans la mesure où il se base sur des recherches anciennes qui ont montré que les hommes perçoivent significativement mieux que les femmes la verticale et l'horizontale. Il teste l'hypothèse selon laquelle les hommes, comparativement aux femmes, présentent une plus forte indépendance au champ perceptif visuel et sont donc plus susceptibles d'utiliser la verticalité et l'horizontalité pour résoudre une tâche de rotation mentale. Une première série d'expériences s'est penchée sur la perception spatiale pour évaluer son impact sur la résolution d'une tâche impliquant la rotation mentale. Les résultats ont montré que seuls les hommes se référaient à la verticalité et à l'horizontalité pour résoudre la tâche. Une seconde série d'expériences ont investigué l'effet de la présence, ou absence, d'axes directionnels directement liés à une tâche de rotation mentale. Elles ont été menées également en environnement réel afin d'évaluer comment le déplacement actif ou passif, correspondant à un changement de perspective en lieu et place d'une rotation mentale, module la performance des hommes et des femmes. Les résultats n'ont pas mis en évidence de différence sexuelle. Notre hypothèse est vérifiée puisque c'est uniquement lorsque la tâche ne présente pas d'axes orthogonaux évidents mais implicites que seuls les hommes, plus indépendants au champ perceptif visuel que les femmes, utilisent la perception de la verticalité et de l'horizontalité pour améliorer leur compétence en rotation mentale. -- Tasks that require manipulation and transformation of geometric shapes and forms, like tasks of mental rotation and give rise to differences in performance between men and women, remain intriguing. Several hypotheses have been proposed to explain these differences. The most recurring hypothesis addresses differences in global versus local strategies for processing information. While this conjecture is interesting, it remains difficult to study because it encompasses all the cognitive mechanisms (acquisition, retention and output). This work returns to the sources, which are based on earlier research that shows that men are significantly better than women at perceiving verticality and horizontality. It tests the hypothesis according to which men, as compared to women, exhibit a greater independence on the perceptive visual field, and therefore are more susceptible to utilizing the verticality and the horizontality to solve a mental rotation task. A first set of experiments examined spatial perception in order to assess its impact on the resolution of a task involving mental rotation. The results showed that only men referred to the verticality and the horizontality to solve the task. A second series of experiments investigated the effect of a presence, or absence of directional axes directed tied to the task of mental rotation. They were also conducted in a real world environment to evaluate how the active or passive displacement, corresponding to a change in perspective instead of a mental rotation, modulates the performance of men and women. The results did not show sex differences. Our hypothesis is verified: it is only when the task presents no obvious, but implicit orthogonal axes that men, who exhibit a greater independence on the perceptive visual field than women, use the perception of verticality and horizontality to improve their competence in mental rotation.