Rôle du gène de fusion MLL-ENL dans le développement et le maintien du phénotype leucémique

Les translocations chromosomiques du gène MLL sont connues pour mener au développement de leucémies aiguës. La translocation avec un de ses partenaires de fusion les plus communs, ENL, peut engendrer des leucémies aiguës de plusieurs types différents pour cette même translocation. Une fois la leucémogenèse initiée par la fusion MLL-ENL, son rôle quant au maintien du phénotype leucémique n’est pas encore bien connu à ce jour. Pour mieux comprendre l’importance de MLL-ENL après la leucémogenèse, des cellules souches/progénitrices de sang de cordon ombilical humain purifiées ont ainsi été transduites par un virus exprimant le gène de fusion MLL-ENL bordé par des sites LoxP ainsi que le marqueur eGFP. Ces cellules infectées ont ensuite été injectées dans notre modèle de souris immunodéficientes irradiées et placées sous observation pendant 24 semaines pour voir le développement de leucémies aiguës. Elles ont alors été sacrifiées et les cellules la moelle osseuse et de la rate ont ensuite été analysées par cytométrie en flux pour déterminer si la xénogreffe a engendré une leucémie dans notre modèle ainsi que le phénotype de celle-ci. Les souris injectées par les cellules infectées par le MLL-ENL ont généré uniquement des leucémies lymphoïdes aiguës de type B. Les cellules de ces leucémies primaires isolées ont été par la suite infectées par un lentivirus exprimant la cre-recombinase et le marqueur BFP afin d’exciser le gène MLL-ENL des cellules leucémiques grâce aux sites LoxP. Les cellules ont ensuite été triées pour le marqueur BFP et injectées dans des souris secondaires pour de voir si les cellules leucémiques souches pouvaient toujours régénérer la leucémie. Les conséquences de l’absence de MLL-ENL dans le maintien du phénotype leucémique n’ont cependant pas pu être vérifiées à cause d’une erreur dans la séquence de la cre-recombinase, mais nous avons observé la régénération des leucémies secondaires.

Déterminants génétiques de la variabilité des triglycérides plasmatiques en réponse à une supplémentation en acides gras oméga-3 d’origine marine

Il est reconnu que la consommation d’acides gras (AG) oméga-3 (n-3) d’origine marine est bénéfique pour la prévention des maladies cardiovasculaires (MCV), notamment en raison de leurs effets hypotriglycéridémiants. Toutefois, il existe une importante hétérogénéité dans la réponse des triglycérides (TG) plasmatiques à une supplémentation en AG n-3 et ce phénomène est en partie attribuable à des facteurs génétiques. Notre groupe de recherche a récemment réalisé une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) sur les participants de l’étude Fatty Acid Sensor (FAS), qui a permis d’identifier plusieurs loci associés à la réponse des TG suite à une supplémentation de 3g d’AG n-3 par jour. La plupart de ces loci sont localisés dans les gènes IQCJ, NXPH1, PHF17 et MYB. Des effets du génotype ainsi que des interactions gène-diète ont été observés avec plusieurs polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) des quatre gènes candidats. Ces résultats suggèrent que des variations génétiques à l’intérieur de gènes identifiés par GWAS peuvent expliquer en partie la variabilité de la réponse des TG plasmatiques à une supplémentation en AG n-3 d’origine marine.

Vers une compréhension mécanistique de la biocatalyse des composés pharmaceutiques dans des matrices complexes par traitement fongique (Trametes hirsuta)

La présence des contaminants organiques dans l’environnement est une problématique aux enjeux aussi bien scientifiques que politiques. Le caractère diffus et continu (différentes et multiples sources) de cette contamination ne permet pas à ces molécules biologiquement actives d’être soumises à une législation. Ces molécules, pouvant être très récalcitrantes, ne sont pas systématiquement éliminées par les systèmes de traitement des eaux conventionnels. Actuellement, de nouveaux procédés biotechnologiques basés sur des enzymes extracellulaires (e.g. Laccase) ou des champignons lignivores permettent l’élimination des composés les plus récalcitrants. Notre compréhension des mécanismes impliqués dans cette élimination reste incomplète. En effet, la biosorption et l’activité des enzymes extracellulaire sont les mécanismes les plus souvent mis en avant pour expliquer l’efficacité des procédés d’élimination fongique, mais ne sont pas capables d’expliquer les performances obtenues pour certains composés pharmaceutiques. Ces lacunes dans nos connaissances sur les mécanismes responsables de l’élimination fongique des contaminants organiques sont un frein à la pleine exploitation de ces procédés de traitement. De plus, il est forcé d’admettre qu’un grand nombre de travaux portant sur l’élimination fongique de contaminants organiques ont été réalisés dans des conditions de hautes concentrations, qui peuvent être peu représentatives des matrices environnementales. Ainsi, les effets observés à plus forte concentration peuvent etre le résultat dû au stress de l’organisme au contact des contaminants (toxicités). Cette thèse adresse deux questions ; ainsi quelle est l’influence des concentrations traces sur de tels procédés ? Et comment expliquer l’élimination de certains contaminants organiques lors des traitements fongiques ? Afin d’apporter des éléments de réponse sur les mécanismes mis en jeux lors de l’élimination fongique, les travaux présentés ici ont été réalisés sur un modèle de champignon lignivore connu pour ses propriétés en bioremediation. Dans un premier temps, un développement analytique permettant la quantification d’une sélection de contaminants organiques à l’état de traces a été réalisé. Cette méthode a permis d’effectuer des analyses de ces molécules à partir d’un seul échantillon environnemental de faible biomasse et à partir d’une seule injection instrumentale. Les résultats de cette thèse démontrent que l’élimination fongique de contaminants organiques résulte de mécanismes plus complexes que précédemment décrits. Notamment, la dégradation est fortement dépendante d’une étape initiale d’internalisation du contaminant par l’organisme ciblé et de la dégradation intracellulaire. Les mécanismes impliqués peuvent ainsi donnés lieux à des réactions de conjugaison intracellulaire des molecules (glucuronide, glutathione). Les résultats démontrent également que ces procédés d’élimination fongique sont efficaces sur une large gamme de concentration en contaminants organiques. Cependant, les faibles concentrations modifient les propriétés physico-chimiques et biologiques de l’organisme testé (i.e. un changement de la morphologie et du profil de la production enzymatique). La réponse biologique n’étant pas directement proportionnelle a l’exposition en contaminant. Cette étude a permis d’accroitre notre compréhension des mécanismes impliqués dans la dégradation fongique de contaminants organiques. Ceci ouvre la voie à de nouvelles études portant sur les interactions entre processus intra — et extracellulaires. Cette thèse contribue également à l’amélioration des connaissances en offrant des outils de compréhension nécessaire à l’optimisation et au développement du potentiel de ces procédés biotechnologiques (ciblage et role des enzymes réeellement impliquées dans les réactions de biocatalyse).

Analyse de pratiques pédagogiques d’enseignantes et d’enseignants du réseau collégial recourant à des environnements numériques d’apprentissage en enseignement hybride et propositions de stratégies optimales d’utilisation

Cet essai traite des stratégies pédagogiques utilisant des fonctionnalités disponibles dans des environnements numériques d’apprentissage (ENA) en enseignement hybride dans le réseau collégial. Les enseignantes et les enseignants du réseau collégial ont recours aux ENA en tant que médias d’enseignement et d’apprentissage depuis plusieurs années, mais les données montrent des différences importantes dans leur préférence pour les différents outils disponibles. Si la remise des notes est la plus utilisée, d’autres fonctionnalités qui ont pourtant un fort potentiel pédagogique restent peu ou pas exploitées. Parmi les facteurs qui peuvent expliquer cette relative sous-exploitation des ENA, cet essai identifie un manque de ressources pour accompagner les enseignantes et les enseignants dans l’intégration d’un environnement numérique d’apprentissage (ENA) en enseignement hybride au collégial. Pour pallier ce manque, l’essai pose comme question de recherche : « Quelles sont les stratégies d’utilisation des fonctionnalités des environnements numériques d’apprentissage (ENA) à encourager pour l'exploitation optimale de leur potentiel pédagogique en contexte d’enseignement hybride au collégial »? Le but de cet essai est donc de proposer un ensemble de pratiques optimales exploitant de la manière la plus efficace possible les fonctionnalités des ENA en enseignement hybride dans le réseau collégial. Pour y arriver, le premier objectif est de recenser et de classer des pratiques pédagogiques utilisant ces fonctionnalités. Le deuxième objectif de l’essai est d’analyser les pratiques recensées selon un cadre de référence mis au point à partir de trois sources. La première est la métarecherche que Barrette (2011, 2009, 2005) réalise pour le compte de l’Association pour la recherche au collégial; la deuxième est le modèle de la motivation scolaire de Viau (2009) et la troisième est le modèle des « valeurs ajoutées » de l’équipe de Docqs, Lebrun et Smidts (2010). L’analyse des correspondances entre les pratiques recensées et les conditions posées comme des critères d’efficacité par le cadre de référence permet d’atteindre le troisième objectif de cet essai qui est de dégager des stratégies optimales d’utilisation. Axé sur le pôle de la recherche, cet essai procède par études de cas. Son corpus est constitué de 99 récits de pratiques publiés sur le site de Profweb. La sélection de ces récits s’est faite en effectuant des recherches par mots-clés pertinents dans l’ensemble des récits publiés. L’essai réalise l’analyse des récits à partir de 17 fonctionnalités et d’une dix-huitième situation correspondant à l’utilisation combinée de plusieurs fonctionnalités au sein d’un ENA. Une synthèse des pratiques recensées pour chacune des 18 fonctionnalités dégage un schème, c’est-à-dire un ensemble type de pratiques. L’examen des 18 schèmes de pratiques révèle que certains correspondent plus que d’autres aux critères d’efficacité fournis par le cadre de référence. Ainsi, les schèmes de pratiques rapportés par les auteurs de récits dans Profweb indiquent que l’utilisation de plusieurs fonctionnalités combinées au sein d’un ENA, ou l’utilisation des forums ou celle du portfolio satisfont mieux aux critères d’efficacité que l’utilisation du courriel ou que celle de la correction numérique. Les résultats de cet essai indiquent aussi qu’il y a dans les récits une prépondérance de pratiques pédagogiques inspirées du socioconstructivisme et que dans leur ensemble, ces pratiques sont centrées sur l’apprentissage et favorisent la motivation scolaire. Les récits étudiés indiquent aussi un haut niveau de satisfaction à l’égard des équipements informatiques utilisés. En même temps, ces récits font état fréquemment d’un manque d’expérience et d’un besoin de formation de la part des enseignantes et des enseignants. Pour satisfaire le besoin de formation mentionné dans les récits, l’essai propose des pratiques optimales en matière d’utilisation des fonctionnalités d’un ENA en enseignement hybride. Une pratique optimale consiste à identifier pour chacun des schèmes de pratique les critères d’efficacité pertinents dégagés du cadre d’analyse, critères effectivement pris en compte dans les récits ou qui auraient dû l’être. L’examen des récits de pratiques révèle aussi que les critères d’efficacité ne sont pas pris en compte simultanément et qu’il existe une feuille de route, une procédure dont chacune des étapes offre l’occasion de considérer certains critères plutôt que d’autres. L’essai suggère une séquence pour la prise en compte des critères d’efficacité lors de la planification et du déroulement d’une activité pédagogique exploitant des fonctionnalités d’ENA en enseignement hybride. La confection du répertoire des 18 pratiques optimales en matière d’utilisation pédagogique des fonctionnalités d’un ENA constitue un apport nouveau et utile pour répondre au besoin des enseignantes et des enseignants de se former à une utilisation stratégique de ces outils. Un tel répertoire peut constituer le coeur d’un guide de formation et d’intervention que les conseillères et conseillers technopédagogiques du réseau collégial utiliseront avec empressement.

Le développement des habiletés motrices : l’influence du vécu sportif chez les étudiants en science de l’activité physique

Un nombre grandissant d’enfants en bas âge pratique un seul sport tout au long de l’année (American Academy of Pediatrics, 2000). Cette pratique, communément appelée la spécialisation hâtive, est pour plusieurs parents, entraineurs et enfants la meilleure façon d’atteindre les plus hauts niveaux de performance (rangs professionnels, compétitions internationales, bourses d’études universitaires, etc.). Toutefois, plusieurs études portant sur la performance et le développement de l’athlète proposent une alternative à la spécialisation hâtive : la spécialisation tardive (Güllich et Emrich, 2006; Lidor et Lavyan, 2002; Moesch, Elbe, Hauge et Wikman, 2011), qui est issue du modèle de la participation sportive de Côté, Baker et Abernethy (2007) et qui propose une spécialisation dans un seul sport seulement durant l’adolescence. Cette voie permettrait d’atteindre d’aussi hauts niveaux de performance, mais sans les conséquences négatives de la spécialisation hâtive. Parmi ces conséquences, Mostafavifar, Best et Myer (2013) ont émis l’hypothèse que la voie de la spécialisation hâtive mènerait à une limitation du développement des habiletés motrices. Venant ajouter à ce postulat, Fransen et ses collaborateurs (2012) ont démontré que les enfants ayant une pratique sportive diversifiée présentaient de meilleures aptitudes physiques (saut vertical et coordination). Par rapport à ces deux voies de développement, plusieurs modèles de développement (Balyi, Way et Higgs, 2013; Côté et al., 2007; Gulbin, Croser, Morley et Weissensteiner, 2013) proposent une troisième voie, la participation récréative, qui a pour finalité le maintien d’une bonne condition physique à long terme et dans laquelle le participant peut s’orienter (consciemment ou inconsciemment) dès son jeune âge ou après avoir suivi l’une des voies de la performance sportive. Devant cette diversité de voies de développement et en s’inspirant de l’hypothèse de Mostafavifar et autres (2013) selon laquelle la spécialisation hâtive mènerait à une limitation du développement des habiletés motrices et des résultats de Fransen et autres (2012) concernant les aptitudes physiques, le premier objectif est d’identifier les indicateurs du vécu sportif du participant (tels que l’âge de début du sport, le nombre de sports pratiqués, le volume d’entrainement de chacun des sports, la durée de la pratique de chacun des sports, le volume total d’entrainement et le niveau atteint dans chacun des sports) permettant d’expliquer un meilleur niveau de certaines habiletés motrices. Le deuxième objectif est de décrire la pratique sportive des étudiants et étudiantes selon les indicateurs du vécu sportif. L’hypothèse principale est qu’un participant s’inscrivant dans la voie de la performance sportive (spécialisation hâtive ou spécialisation tardive) peut diminuer ses chances de maintenir une bonne condition physique à long terme à cause d’une limitation du développement de ses habiletés motrices. Les habiletés motrices et les aptitudes physiques de 154 étudiantes et étudiants actifs en éducation physique et à la santé et en kinésiologie ont été mesurées. Le questionnaire (annexe F) a permis de quantifier certains indicateurs du vécu sportif des participants, soit (a) l’âge de début du sport, (b) le nombre de sports pratiqués, (c) le volume d’entrainement de chacun des sports, (d) la durée de la pratique de chacun des sports, (e) le volume total d’entrainement total et (f) le niveau atteint dans chacun des sports. Une analyse sommaire du questionnaire a permis d’obtenir deux autres indicateurs, soit (g) le pourcentage du volume total occupé par chacun des sports et (h) l’index des sports pratiqués (basé sur le nombre d’habiletés motrices stimulées par le sport et le nombre de sports). Le dernier indicateur, (i) les aptitudes physiques, a été calculé durant les tests physiques. Une analyse de régression multiple a été utilisée afin d’identifier parmi ces variables indépendantes le plus petit nombre d’entre elles qui explique le mieux la variabilité de la maitrise des habiletés motrices. Concernant le premier objectif, les résultats révèlent que les aptitudes physiques et l’index des sports pratiqués seraient les variables expliquant le mieux la variabilité des habiletés motrices d’un participant. Ces résultats montrent qu’il est préférable d’être génétiquement avantagé en termes d’aptitudes physiques afin d’avoir de bonnes habiletés motrices. Mais au-delà de la génétique, il demeure essentiel de solliciter les aptitudes physiques afin de les développer à leur plein potentiel (par exemple : un coureur peut avoir une excellente aptitude physique d’endurance cardiovasculaire, mais il ne pourra pas gagner de course s’il ne la sollicite pas à l’entrainement). De plus, afin de développer ses habiletés motrices, le participant devrait s’inscrire dans un parcours sportif qui lui permet de stimuler un grand nombre d’habiletés motrices, ce qui veut dire qu’au-delà du nombre de sports qu’il aura pratiqués, c’est le nombre d’habiletés motrices qu’il aura stimulées durant son vécu sportif qui lui permettra de développer ses habiletés motrices. Nos résultats viennent ainsi nuancer le postulat que la spécialisation hâtive peut mener à une limitation du développement des habiletés motrices (Mostafavifar et al., 2013) puisqu’un athlète s’étant spécialisé hâtivement dans un sport qui stimule plusieurs habiletés motrices devrait posséder un meilleur bagage d’habiletés motrices que celui ayant pratiqué plusieurs sports qui, au bout du compte, auront stimulé peu d’habiletés motrices (demi-fond, sprint, aviron, haies, bobsleigh, etc.). En ce qui a trait à l’hypothèse principale, nos résultats nous permettent d’avancer qu’un athlète s’inscrivant dans une voie de la performance sportive devrait être en mesure de maintenir une bonne condition physique à long terme si son vécu sportif a stimulé plusieurs habiletés motrices.

Régulation du transcriptome codant et non-codant chez Schizosaccharomyces pombe: facteurs et mécanismes impliqués dans la maturation 3’ des ARNs et la terminaison de la transcription

La synthèse d’un ARNm eucaryotique dépend d’une suite d’étapes qui inclut notamment l’ajout d’une queue poly(A) à son extrémité 3’. Au noyau, la queue poly(A) des ARNms est liée par PABPN1 (poly(A)-binding protein nuclear 1). PABPN1 fut notamment caractérisée, d’après des études in vitro, pour stimuler la réaction de polyadénylation en plus de contrôler la taille ultime des queues poly(A). Cela dit, la ou les fonction(s) biologique(s) de PABPN1 est/sont cependant largement méconnue(s). Chez Schizosaccharomyces pombe (S. pombe), Pab2 est l’orthologue présumé de PABPN1. Or, mes travaux indiquent que Pab2 est fonctionnellement différente de PABPN1 à l’égard de son rôle sur le processus général de polyadénylation. Ainsi, in vivo, l’absence de Pab2 entraîne l’expression et l’accumulation d’un groupe limité d’ARNs hyperadénylés parmi lesquels se trouvent de nombreux petits ARNs nucléolaires non-codants (snoRNAs) lesquels constituent normalement un groupe abondant d’ARN poly(A)-. Mes résultats supportent ainsi un mécanisme par lequel des snoRNAs immatures poly(A)+, sont convertis en une forme mature poly(A)- par le biais de Pab2 et de l’activité 3’-->5’ exoribonucléase de l’exosome à ARN. Ces observations sont inusitées dans la mesure où elles associent une fonction pour une PABP dans la maturation d'ARNs non-codants, contrairement à la notion que les PABPs travaillent exclusivement au niveau des ARNms, en plus de procurer une nouvelle perspective face au mécanisme de recrutement de l'exosome à ARN à des substrats poly(A)+. La formation de l’extrémité 3’ d’un ARN est un processus étroitement lié à la terminaison de sa transcription. Pour les gènes codants, la terminaison transcriptionnelle est initiée par le clivage endonucléolytique du pré-ARNm. Ce clivage génère une extrémité d’ARN 5’ libre laquelle sera ciblée par une exoribonucléase 5'-->3’ afin de mener à bien l’éviction de l’ARNPII de la matrice d’ADN (terminaison transcriptionnelle de type torpedo). Au contraire, chez Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae), la majorité des gènes non-codants, incluant les snoRNAs, dépendent plutôt du complexe NNS (Nrd1/Nab3/Sen1) pour la terminaison de leur transcription. Cela dit, il est incertain si le complexe NNS est conservé chez d’autres espèces. À cet égard, mes travaux indiquent que S. pombe est dépourvu d’un mécanisme de terminaison de la transcription de type NNS. Seb1, l’orthologue présumé de Nrd1 chez S. pombe, s’associe plutôt à la machinerie de clivage et de polyadénylation et influence la sélection de site de polyadénylation à l’échelle du génome. Mes résultats supportent ainsi l’utilisation de la machinerie de maturation 3’ des ARNms comme principal vecteur de terminaison transcriptionnelle chez S. pombe et identifient Seb1 comme un facteur clé de ce processus. L’évènement transcriptionnel étant hautement complexe, des erreurs peuvent arriver de manière stochastique menant à l’accumulation d’ARNs aberrants potentiellement néfastes pour la cellule. Or, mes travaux ont mis en lumière un mécanisme de surveillance co-transcriptionnel des ARNs impliquant l’exosome à ARN et lié à la terminaison de la transcription. Pour ce faire, l’exosome à ARN promeut la terminaison transcriptionnelle via la dégradation d’une extrémité 3’ libre d’ARN devenue émergente suite au recul de l’ARNPII le long de la matrice d’ADN (phénomène de backtracking). Mes résultats supportent ainsi une terminaison de la transcription de type torpedo inversé (3'-->5’) réévaluant par la même occasion le concept voulant que la terminaison de la transcription s’effectue uniquement selon une orientation 5’-->3’. Somme toute, mes travaux de doctorat auront permis d’identifier et de caractériser plus en détail les facteurs et mécanismes impliqués dans la maturation 3’ et la terminaison de la transcription des gènes codants et non-codants chez l’organisme modèle S. pombe.

How are Canadian universities training and supporting undergraduate medical, physiotherapy and occupational students for global health experiences in international low-resource settings?

Abstract : OBJECTIVES : Canadian medical (MD), physiotherapy (PT) and occupational therapy (OT) students increasingly show an interest in global health experiences (GHEs). As certain moral hazards can occur as a result of student GHEs, a growing consensus exists that universities must have an established selection process, in-depth pre-departure training (PDT), adequate onsite supervision and formal debriefing for their students. This study aimed at identifying current practices in Canadian MD, PT and OT programs and discussing areas for improvement by comparing them with recommendations found in the literature. METHODS : Canadian MD, PT and OT programs (n = 45) were invited to answer an online survey about their current practices for GHE support and training. The survey included 24 close-ended questions and 18 open-ended questions. Descriptive statistics and a thematic analysis were performed on the data and results were discussed with recommendations found in the literature. RESULTS : Twenty-three programs responded to the survey. Student selection processes varied across universities; examples included using academic performance, interviews and motivation letters. All but 1 MD program had mandatory PDT; content and teaching formats varied, as did training duration (2-38 hours). All but 1 MD program had onsite supervision; local clinicians were frequently involved. Debriefing, although not systematic, covered similar content; debriefing was variable in duration (1-8 hours). CONCLUSIONS : Many current practices are encouraging but areas for improvement exist. Integrating global health content into the regular curriculum with advanced study option in global health for students participating in GHEs could help universities standardize support and training.

Influence de l’hypoxie dans la régulation du pH et les conséquences dans la progression tumorale et la résistance à la chimiothérapie

Résumé : La formation de métastases s’inscrit comme la finalité d’un processus darwinien dans lequel les cellules tumorales subissent des altérations génétiques et épigénétiques dans l’unique but de préserver un avantage prolifératif. L’environnement hypoxique, caractéristique des tumeurs solides, se révèle comme une pression de sélection et un facteur déterminant dans la progression tumorale. Face à l’hypoxie, une des adaptations majeures des cellules tumorales est le déséquilibre du pH cellulaire qui mène à la formation de métastases et à la résistance à la chimiothérapie. Cette thèse met en lumière de nouveaux liens moléculaires entre l’hypoxie et la régulation du pH dans des contextes d’invasion cellulaire et de chimiorésistance. Les échangeurs d’ions NHE1 et NHE6 sont au cœur de ces études où de nouveaux rôles dans la progression du cancer leur ont été attribués. Premièrement, nous avons observé l’influence de l’hypoxie sur la régulation de NHE1 par p90RSK et les conséquences fonctionnelles de cette interaction dans l’invasion cellulaire par les invadopodes. En conditions hypoxiques, NHE1 est activé par p90RSK résultant en une acidification extracellulaire. En modifiant le pH, NHE1 stimule la formation des invadopodes et la dégradation de la matrice extracellulaire. Ainsi, la phosphorylation de NHE1 par p90RSK en hypoxie apparaît comme un biomarqueur potentiel des cancers métastatiques. Peu étudié, le pH endosomal peut intervenir dans la chimiorésistance mais les mécanismes sont inconnus. Nous avons développé une méthode pour mesurer précisément le pH endosomal par microscopie. Ceci a permis d’illuminer un nouveau mécanisme de résistance induit par l’hypoxie et mettant en vedette l’échangeur NHE6. L’hypoxie favorise l’interaction de NHE6 avec RACK1 à la membrane plasmique empêchant la localisation endosomale de l’échangeur. Cette interaction mène à la séquestration de la doxorubicine dans des endosomes sur-acidifiés. Ces travaux mettent en évidence pour la première fois le rôle du pH endosomal et l’échangeur NHE6 comme des éléments centraux de la chimiorésistance induite par l’hypoxie. Cette thèse renforce donc l’idée voulant que les interactions entre les cellules tumorales et le microenvironnement hypoxique sont le « talon d’Achille » du cancer et la régulation du pH cellulaire est primordiale dans l’adaptation des cellules à l’hypoxie et l’instauration du phénotype malin du cancer. La découverte de nouveaux rôles pro-tumoraux pour NHE1 et NHE6 les placent à l’avant-plan pour le développement de stratégies thérapeutiques orientées contre la formation de métastases et la chimiorésistance.

EL PROCESO DE URBANIZACION EN LA PERIFERIA DEL AREA METROPOLITANA: LOS CASOS DE TURRUCARES Y MONTE DE LA CRUZ

Este avance de investigación pretende ofrecer una visión preliminar de un fenómeno bastante reciente que se está dando en Costa Rica y particularmente en el Valle Central: la urbanización del espacio agrícola. Este proceso se está desarrollando más allá del espacio suburbano y presenta una especialidad diferente, ya que aquí la organización social campesina y las actividades agropecuarias siguen siendo predominantes. Sin embargo, esta extremadamente vinculado con el proceso de metropolizacion que surge en el país. Se está asistiendo, pues, a una reubicación de los espacios residenciales de las clases de mejores ingresos, las cuales influenciadas tal vez por un modelo ideológico importado, buscan poder disfrutar de las ventajas que ofrece el espacio rural pero con la posibilidad de seguir trabajando en la ciudad y seguir gozando de los servicios urbanos. La  rural-urbanización dentro de una estrategia global de estructuración del espacio puede ser considerada como un mecanismo de selección y una apropiación de los mejores lugares donde se dará la futura de expansión urbana. Desde esta perspectiva, resulta interesante llamar la atención de cómo ciertos sectores sociales están proyectando desde ahora la futura expansión del espacio metropolitano.   SUMMARY This preliminary investigative report presents a viewpoint about a very recent phenomenon that is occurring in Costa Rica and especially in the Central Valley: the urbanization of the agrarian space. This process is developing beyond the suburban areas and presents a different spacial structure because in these areas, the rural social structures and the livestock and agricultural activities are still predominant. Nevertheless, such activities are very much related to the urbanization process occurring in the country. As such, we are witnessing a reubication of the residential structure of the high-income classes, of which, influenced perhaps by an improved idiologic model, hope to enjoy the advantages offered by a rural area but also taking advantage of the convenience offered by the urban benefits; plus the opportunity to keep working in the city. The process of rural urbanization conceived in a global strategy of spatial structures, can be considered as a selection and appropriation mechanism of the best areas for the future urban expansion. From this perspective, it is interesting to call attention to the process by which certain social sectors are now projecting the future organization of the metropolitan area.  In reference to the real-estate capital invested in the study areas, and specifically to Costa Rica capital, this investment in the promotion of real-estate, acts as a shelter sector, by changing the course of direction of the capital accumulated in the other economic sectors, especially considering that the real-estate sector insures more secure profits in spite of the relatively insignificant recuperation rate of the capital investment comparison to the industrial sector, where more capital risks occur, above all during an economic crisis.  At present, the zones influenced by rural urbanization are affected by a modification in their productive structure, in other words, what were once agricultural zones, are now converted to residential zones. This produces spectacular changes in the composition of the work force by producing service-oriented employment that leads to the following abandonment of the agricultural activities.  From a social point of view, this rural urbanization pattern provokes a marked spatial segregation, in which an exclusive high income social group with a particularly consuming life style is noted at one level, and on the other, social groups that inhered patterns of rural life with more traditional lifestyles. In reference to the community level in the study areas, localized conflicts have emerged between local people and the new residents. These conflicts are highly conditioned by the insertion in the communities of these new residents.       RESUME   Ce document préliminaire décrit un phénomène assez récent au Costa Rica, qui affecte plus particulièrement la « Vallée Centrale ». il s’agit de l’urbanisation de l’espace agricole.  Ce sont des espaces franchement ruraux, bien au-delà des banlieues, qui sont affectés par ce processus qui, en conséquence, montre des caractères différents: comme se maintien de la organisation social liée aux activités agricoles; en face l’infiltration d’un autre mode de vie dû à sa transformation en espace résidentiel pour classes aux revenus élevés qui, peut-être, influencées par un modèle culturel importé, préfèrent une localisation qui puisée leus offrir à  la fois les avantages de vivre dans un espace rural avec ceux de la ville, lieu de travail suffisamment proche dont elles continuent à pouvoir utiliser ses services. Ce modèle culturel doit être considère en fonction du processus de métropolitain apparu dan le pays. L’urbanisation de l’espace rural, dans une stratégie globale de structuration de l’espace peut se considérer comme un mécanisme de sélection et d’appropriation des meilleurs sites de l’expansion urbaine future.  Dans cette perspective, il est intéressant de constater qu’il existe déjà, de la part certains secteurs sociaux, un projet d’organisation de l’espace métropolitain futur. Le foncier est considéré comme un secteur refuge pour les capitaux nationaux d’où l’intérêt de la spéculation pour ces zones. En effet, ce placement, plus sûr, malgré un plus faible taux de récupération du capital, est préfère à d’ autres- comme l’investissement industriel- plus rentables, mais plus risqués, surtout en temps de crise. L’urbanisation de l’espace rural s’accompagne d’une modification des structures productives : moins d’agriculture et évolution de l’emploi vers le tertiaire liée à la présence de nouveaux résidents. Du point de vue social, cette situation se traduit par une très nette ségrégation spatiale. D’un côte, un group socio-économique aux revenus élèves représentant  la société de consommation ; de l’autre, les ruraux au style de vie plus traditionnel. Il en résulte une certaine tension entre les deux groupes.