The adolescent towards knowledge

The following article deals with knowledge, relationships, representations and values that pupils together with teachers perform daily at school. It includes our research project called "Adolescence and School" which has been implemented since 1995 in our Institution, subject called "Psychological Foundation on education". Throughout its development, we have tried to get to know about in what positions teachers and students are towards knowledge. Our purpose is to make a critic- reflexive perspective possible on the part of university students who are to become teachers, as regards their knowledge on how students are formed on the E.G.B and Polimodal school levels. What plays one of the main roles on the student's career choice is their getting closer to the educative institution as well as to their teachers and the culture of the school. We have chosen a qualitative perspective for this article. Our proceedings on the working field are focused on teacher's interviews and on the participation of two or three students that had access to the concretion of a semi-structured interview. A central topic within teacher's and student's speeches were the topics dealt in class and their motivation, been there a convergence with respect to the effects that these factors have over learning. Therefore, there is no reflection by the actors as regards the role that intention and willingness play in teacher-student-knowledge relationship and its projection in the teaching-learning process.

La orientación del siglo XXI y su responsabilidad social

El presente trabajo tiene como finalidad considerar la orientación del siglo XXI en Venezuela como una disciplina con un alto compromiso social. Como programa, debe, hoy día, redefinirse con el objeto de impulsar propuestas conducentes a la inclusión de todas aquellas personas, que tradicionalmente han sido excluidas por su raza, etnia, género y/o discapacidad física y que como praxis social esté dirigida a la facilitación de los procesos de desarrollo humano en las dimensiones del Ser, Convivir, Servir, Conocer y Hacer, en el contexto personal, familiar y comunitario a lo largo del continuo del ciclo vital. L as competencias adquiridas a través de los procesos de orientación, son determinantes para proporcionar los medios a las ciudadanas y los ciudadanos para gestionar su propio desarrollo y el de su comunidad Se plantea la necesidad de un cambio de paradigma que deje atrás la clásica postura de un orientador que ayuda al orientado, desde el que conoce, el que tiene experiencia. Se sugiere más bien una relación de orientación intersubjetiva. Por otra parte, se habla de la necesidad de fortalecer el capital social de los espacios que contextualizan el proceso orientador. Se explican además, los alcances del Sistema Nacional de Orientación.

The XXI century guidance and its social responsibility

El presente trabajo tiene como finalidad considerar la orientación del siglo XXI en Venezuela como una disciplina con un alto compromiso social. Como programa, debe, hoy día, redefinirse con el objeto de impulsar propuestas conducentes a la inclusión de todas aquellas personas, que tradicionalmente han sido excluidas por su raza, etnia, género y/o discapacidad física y que como praxis social esté dirigida a la facilitación de los procesos de desarrollo humano en las dimensiones del Ser, Convivir, Servir, Conocer y Hacer, en el contexto personal, familiar y comunitario a lo largo del continuo del ciclo vital. L as competencias adquiridas a través de los procesos de orientación, son determinantes para proporcionar los medios a las ciudadanas y los ciudadanos para gestionar su propio desarrollo y el de su comunidad Se plantea la necesidad de un cambio de paradigma que deje atrás la clásica postura de un orientador que ayuda al orientado, desde el que conoce, el que tiene experiencia. Se sugiere más bien una relación de orientación intersubjetiva. Por otra parte, se habla de la necesidad de fortalecer el capital social de los espacios que contextualizan el proceso orientador. Se explican además, los alcances del Sistema Nacional de Orientación.

The adolescent towards knowledge

The following article deals with knowledge, relationships, representations and values that pupils together with teachers perform daily at school. It includes our research project called "Adolescence and School" which has been implemented since 1995 in our Institution, subject called "Psychological Foundation on education". Throughout its development, we have tried to get to know about in what positions teachers and students are towards knowledge. Our purpose is to make a critic- reflexive perspective possible on the part of university students who are to become teachers, as regards their knowledge on how students are formed on the E.G.B and Polimodal school levels. What plays one of the main roles on the student's career choice is their getting closer to the educative institution as well as to their teachers and the culture of the school. We have chosen a qualitative perspective for this article. Our proceedings on the working field are focused on teacher's interviews and on the participation of two or three students that had access to the concretion of a semi-structured interview. A central topic within teacher's and student's speeches were the topics dealt in class and their motivation, been there a convergence with respect to the effects that these factors have over learning. Therefore, there is no reflection by the actors as regards the role that intention and willingness play in teacher-student-knowledge relationship and its projection in the teaching-learning process.

La orientación del siglo XXI y su responsabilidad social

El presente trabajo tiene como finalidad considerar la orientación del siglo XXI en Venezuela como una disciplina con un alto compromiso social. Como programa, debe, hoy día, redefinirse con el objeto de impulsar propuestas conducentes a la inclusión de todas aquellas personas, que tradicionalmente han sido excluidas por su raza, etnia, género y/o discapacidad física y que como praxis social esté dirigida a la facilitación de los procesos de desarrollo humano en las dimensiones del Ser, Convivir, Servir, Conocer y Hacer, en el contexto personal, familiar y comunitario a lo largo del continuo del ciclo vital. L as competencias adquiridas a través de los procesos de orientación, son determinantes para proporcionar los medios a las ciudadanas y los ciudadanos para gestionar su propio desarrollo y el de su comunidad Se plantea la necesidad de un cambio de paradigma que deje atrás la clásica postura de un orientador que ayuda al orientado, desde el que conoce, el que tiene experiencia. Se sugiere más bien una relación de orientación intersubjetiva. Por otra parte, se habla de la necesidad de fortalecer el capital social de los espacios que contextualizan el proceso orientador. Se explican además, los alcances del Sistema Nacional de Orientación.

Introducción a la fenomenología del espíritu : Vida e historia en la filosofía diltheyana : Una crítica a las interpretaciones psicologistas de la obra de Dilthey

Según Dilthey, el análisis formalista llevado adelante por la gnoseología de Kant no logra comprender el mundo humano, por su parte, Hegel si aborda al hombre histórico, pero subsume su mundo al despliegue de la razón o el saber absoluto. El proyecto de una fundamentación de las ciencias del espíritu llevado adelante por Dilthey busca adentrarse en el mundo humano concibiéndolo como el conjunto de manifestaciones objetivadas de la vida. Kant y Hegel se convierten en sus interlocutores, pero también Comte con quien se enfrenta en pos de fundamentar la autonomía metodológica de las ciencias del espíritu. Sostengo que la noción tardía de «espíritu objetivo», que Dilthey toma de Hegel, pero que la concibe como el devenir de la vida política y cultural, permite releer toda la filosofía de Dilthey con otra perspectiva. El presente estudio no busca realizar un análisis comparativo entre Dilthey y Hegel, sino partir de la recepción que el primero hace del segundo a los efectos de comprender su filosofía. En este sentido, para Dilthey el «espíritu objetivo» está constituido por el conjunto de las organizaciones exteriores de la sociedad ?la estructura político-jurídica de la sociedad- y por las formas culturales como arte, religión y filosofía. El hombre es quien, según Dilthey, produce estas instituciones las cuales a su vez le anteceden y le sucederán en su existencia. En este sentido Dilthey concibe al hombre como un ser histórico y un «punto de cruce» de las distintas objetivaciones históricas. Este mundo compartido es el mundo histórico ?expresado a través de las nociones como Gemeinsamkeit, objektive Geist, verwebt y kreuzungspunkt-, aquel que contiene el conjunto de experiencia de vidas acumuladas y las expectativas de futuro. En síntesis, se sostiene que para Dilthey el mundo es manifestación objetiva de la vida ? fenomenología del espíritu-, siendo el espíritu objetivo o la vida objetivada, un producto del devenir de la vida humana. Es decir, en el mundo histórico actúan individuos dotados de voluntad- en una conexión estructural con su entorno, como «puntos de cruce» de las distintas objetivaciones. Es decir, la preocupación histórico sistemática diltheyana gira en torno al tema del hombre ?sujeto individual, «punto de cruce»- y lo socio-histórico ?mundo intersubjetivo y espíritu objetivo, manifestación objetivada de la vida-. Así, el hombre juega, para Dilthey, un papel central en la historia y en el despliegue de la vida. Todos los estudios gnoseológicos, epistemológicos, históricos y toda fundamentación sistemática es producto de las conexiones de vida. La importancia de los individuos, sus propias manifestaciones de vida y el «espíritu objetivo» -centros de análisis de las ciencias del espíritu-, permite comprender a la filosofía diltheyana como una filosofía de la intersubjetividad, en oposición a las interpretaciones clásicas que hacían que ella cayera en un psicologismo-empático. Asimismo, el plano de la exteriorización de las acciones individuales y sociales le permite a Dilthey encontrar un saber objetivo para las ciencias del espíritu

A individualização da medida cautelar pessoal no processo penal brasileiro

O sistema de medidas cautelares pessoais no processo penal brasileiro não mais gravita em torno da prisão preventiva, uma vez que o legislador instituiu um rol de medidas cautelares menos gravosas, a ela alternativas. Nesse contexto, como deve orientar-se a escolha judicial da medida a ser aplicada ao caso concreto? A constitucional idade de qualquer intervenção no direito fundamental de liberdade depende, essencialmente, de sua fundamentação constitucional, que é controlada a partir da proporcionalidade. A proporcional idade, portanto, é a pedra angular do sistema de medidas cautelares pessoais. A decisão que impõe uma medida cautelar pessoal jamais pode resultar de uma intuição individual misteriosa, senão de um procedimento cognoscitivo estruturado e comprovável de maneira intersubjetiva. Daí a importância da investigação da existência de um direito fundamental do imputado à individualização da medida cautelar pessoal, para afastar qualquer discricionariedade judicial na sua escolha. O objetivo do presente trabalho, portanto, é propor um método racional, baseado no exame da proporcionalidade, para controle intersubjetivo da justificação da decisão judicial que, no processo penal, imponha uma medida cautelar pessoal.

El gènere i l’humor en interaccions didàctiques d’alumnes de secundària

A partir de la articulación de tres ejes o focos de interés: el uso del humor por parte de los adolescentes, las cuestiones de género y las cuestiones que se plantean en torno a una investigación en didáctica de la lengua, este artículo profundiza en la forma y funcionamiento del humor como estrategia para abordar la construcción del espacio intersubjetivo. Esta triple focalización favorece la reflexión en torno a la diferencia de recursos verbales, no verbales y paraverbales que movilizan los interlocutores de cada género a la vez que aporta materiales de discusión novedosos sobre la relación entre el uso del humor y el rol institucional que ocupan los interlocutores, principalmente teniendo en cuenta la imbricación del concepto de posturas enunciativas.

Biochemical and functional characterization of the tumor suppressors BRCA1 and BAP1

L’ubiquitination est une modification post-traductionnelle qui joue un rôle majeur dans la régulation d’une multitude de processus cellulaires. Dans cette thèse, je discuterai de la caractérisation de deux protéines, BRCA1 et BAP1, soit deux suppresseurs de tumeurs fonctionnellement reliés. BRCA1, une ubiquitine ligase qui catalyse la liaison de l’ubiquitine à une protéine cible, est mutée dans les cancers du sein et de l'ovaire. Il est bien établi que cette protéine aide à maintenir la stabilité génomique suite à un bris double brin de l’ADN (BDB), et ce, à l’aide d’un mécanisme de réparation bien caractérisé appelé recombinaison homologue. Cependant, les mécanismes de régulation de BRCA1 suite à des stresses génotoxiques n’impliquant pas directement un BDB ne sont pas pleinement élucidés. Nous avons démontré que BRCA1 est régulée par dégradation protéasomale suite à une exposition des cellules à deux agents génotoxiques reconnus pour ne pas directement générer des BDBs, soit les rayons UV, qui provoquent la distorsion de l’hélice d’ADN, et le méthyle méthanesulfonate (MMS), qui entraîne l’alkylation de l’ADN. La dégradation de BRCA1 est réversible et indépendante des kinases associées à la voie des PI3 kinase, soit ATM, ATR et DNA-PK, protéines qui sont rapidement activées par les dommages à l’ADN. Nous proposons que la dégradation de BRCA1 prévienne son recrutement intempestif, ainsi que celui des facteurs qui lui sont associés, à des sites de dommages d’ADN qui ne sont pas des BDBs, et que cette régulation coordonne la réparation de l’ADN. L’enzyme de déubiquitination BAP1 a initialement été identifiée comme une protéine capable d’interagir avec BRCA1 et de réguler sa fonction. Elle est également connue pour sa capacité à se lier avec les protéines du groupe Polycomb, ASXL1 et ASXL2. Cependant, l’importance de ces interactions n’a toujours pas été établie. Nous avons démontré que BAP1 forme deux complexes protéiques mutuellement exclusifs avec ASXL1 et ASXL2. Ces interactions sont critiques pour la liaison de BAP1 à l’ubiquitine ainsi que pour la stimulation de son activité enzymatique envers l’histone H2A. Nous avons également identifié des mutations de BAP1 dérivées de cancers qui empêchent à la fois son interaction avec ASXL1 et AXSL2, et son activité de déubiquitinase, ce qui fournit un lien mécanistique direct entre la déubiquitination de H2A et la tumorigenèse. Élucider les mécanismes de régulation de BRCA1 et BAP1 menera à une meilleure compréhension de leurs rôles de suppresseurs de tumeurs, permettant ainsi d’établir de nouvelles stratégies de diagnostic et traitement du cancer.

Optimisation du promoteur CR5 inductible au cumate

Les produits biologiques représentent une avenue thérapeutique très prometteuse pour diverses maladies actuellement sans traitement, dont le cancer. La demande pour ces produits est donc très forte et des bioprocédés industriels efficaces et fiables doivent être mis en place pour y répondre. Le système inductible au cumate (CR5) développé par le groupe de Bernard Massie permet d’exprimer des protéines d’intérêt de façon finement régulable et à haut niveau dans les cellules CHO. Un travail d’optimisation est toutefois nécessaire afin de maximiser l’expression tout en améliorant l’étanchéité du système. Dans cette optique, diverses constructions du promoteur comportant des configurations différentes d’espacement entre ses constituants, des transactivateurs comportant des domaines d’activation différents, et une séquence opératrice synthétique ont été testées pour évaluer leur capacité à améliorer le rendement et l’étanchéité du CR5. Ainsi, un protomoteur comportant trois séquences opératrices avec six paires de bases entre chacune de ces dernières s’est montré plus efficace en termes de rendement et d’étanchéité que la configuration actuelle du CR5. De plus, une nouvelle configuration du CR5 où le transactivateur est régulé par le système inductible à la coumermycine a été étudiée et a montré une régulation très fine. Le travail d’optimisation effectué dans ce projet s’applique seulement dans le but d’optimiser un procédé dans des conditions spécifiques. Son application à d’autres lignées cellulaires et d’autres promoteurs reste à démontrer.

La tagatose-1,6-bisphosphate aldolase et la fructose-1,6-bisphosphate aldolase de classe I : mécanisme et stéréospécificité

La tagatose-1,6-biphosphate aldolase de Streptococcus pyogenes est une aldolase qui fait preuve d'un remarquable manque de spécificité vis à vis de ses substrats. En effet, elle catalyse le clivage réversible du tagatose-1,6-bisphosphate (TBP), mais également du fructose-1,6-bisphosphate (FBP), du sorbose-1,6-bisphosphate et du psicose-1,6-bisphosphate, quatre stéréoisomères, en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et en glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P). Aldolase de classe I, qui donc catalyse sa réaction en formant un intermédiaire covalent obligatoire, ou base de Schiff, avec son susbtrat, la TBP aldolase de S. pyogenes partage 14 % d’identité avec l’enzyme modèle de cette famille, la FBP aldolase de muscle de mammifère. Bien que le mécanime catalytique de la FBP aldolase des mammifères ait été examiné en détails et qu’il soit approprié d’en tirer des renseignements quant à celui de la TBP aldolase, le manque singulier de stéréospécificité de cette dernière tant dans le sens du clivage que celui de la condensation n’est toujours pas éclairci. Afin de mettre à jour les caractéristiques du mécanisme enzymatique, une étude structurale de la TBP aldolase de S. pyogenes, un pathogène humain extrêmement versatile, a été entreprise. Elle a permis la résolution des structures de l’enzyme native et mutée, en complexe avec des subtrats et des inhibiteurs compétitifs, à des résolutions comprises entre 1.8 Å et 2.5 Å. Le trempage des cristaux de TBP aldolase native et mutante dans une solution saturante de FBP ou TBP a en outre permis de piéger un authentique intermédiaire covalent lié à la Lys205, la lysine catalytique. La determination des profils pH de la TBP aldolase native et mutée, entreprise afin d'évaluer l’influence du pH sur la réaction de clivage du FBP et TBP et ìdentifier le(s) résidu(s) impliqué(s), en conjonction avec les données structurales apportées par la cristallographie, ont permis d’identifier sans équivoque Glu163 comme résidu responsable du clivage. En effet, le mode de liaison sensiblement différent des ligands utilisés selon la stéréochimie en leur C3 et C4 permet à Glu163, équivalent à Glu187 dans la FBP aldolase de classe I, d’abstraire le proton sur l’hydroxyle du C4 et ainsi d’amorcer le clivage du lien C3-C4. L’étude du mécanimse inverse, celui de la condensation, grâce par exemple à la structure de l’enzyme native en complexe avec ses substrats à trois carbones le DHAP et le G3P, a en outre permis d’identifier un isomérisme du substrat G3P comme possible cause de la synthèse des isomères en C4 par cette enzyme. Ce résultat, ainsi que la decouverte d’un possible isomérisme cis-trans autour du lien C2-C3 de la base de Schiff formée avec le DHAP, identifié précedemment, permet de cerner presque complètement les particularités du mécanisme de cette enzyme et d’expliquer comment elle est capable de synthétiser les quatres stéréoisomères 3(S/R), 4(S/R). De plus, la résolution de ces structures a permis de mettre en évidence trois régions très mobiles de la protéine, ce qui pourrait être relié au rôle postulé de son isozyme chez S. pyogenes dans la régulation de l’expression génétique et de la virulence de la bactérie. Enfin, la résolution de la structure du mutant Lys229→Met de la FBP aldolase de muscle en complexe avec la forme cyclique du FBP, de même que des études cristallographiques sur le mutant équivalent Lys205→Met de la TBP aldolase de S. pyogenes et des expériences de calorimétrie ont permis d’identifier deux résidus particuliers, Ala31 et Asp33 chez la FBP aldolase, comme possible cause de la discrimination de cette enzyme contre les substrats 3(R) et 4(S), et ce par encombrement stérique des substrats cycliques. La cristallographie par rayons X et la cinétique enzymatique ont ainsi permis d'avancer dans l'élucidation du mécanisme et des propriétés structurales de cette enzyme aux caractéristiques particulières.

Implications physiopathologiques de la Nestine lors du remodelage pulmonaire et cardiaque à la suite de l’infarctus du myocarde, du diabète et de l’hypertension pulmonaire

Il est reconnu que la protéine filamenteuse intermédiaire Nestine est exprimée lors du processus de cicatrisation et du remodelage fibrotique. De plus, nous avons identifié l’expression de la Nestine au sein de deux populations distinctes qui sont directement impliquées dans les réponses de fibroses réparative et réactive. Ainsi, une population de cellules souches neurales progénitrices résidentes du coeur de rat adulte exprime la Nestine et a été identifiée à titre de substrat de l’angiogenèse et de la neurogenèse cardiaque. Également, la Nestine est exprimée par les myofibroblastes cicatriciels cardiaques et il a été établi que la protéine filamenteuse intermédiaire joue un rôle dans la prolifération de ces cellules. Ainsi, l’objectif général de cette thèse était de mieux comprendre les évènements cellulaires impliqués dans la réponse neurogénique des cellules souches neurales progénitrices résidentes cardiaques Nestine(+) (CSNPRCN(+)) lors de la fibrose réparative cardiaque et d’explorer si l’apparition de fibroblastes Nestine(+) est associée avec la réponse de fibrose réactive secondaire du remodelage pulmonaire. Une première publication nous a permis d’établir qu’il existe une régulation à la hausse de l’expression de la GAP43 (growth associated protein 43) et que cet événement transitoire précède l’acquisition d’un phénotype neuronal par les CSNPRCN(+) lors du processus de cicatrisation cardiaque chez le rat ayant subi un infarctus du myocarde. De plus, la surimposition de la condition diabétique de type 1, via l’injection unique de Streptozotocine chez le rat, abolit la réponse neurogénique des CSNPRCN(+), qui est normalement induite à la suite de l’ischémie cardiaque ou de l’administration de 6-hydroxydopamine. Le second article a démontré que le développement aigu de la fibrose pulmonaire secondaire de l’infarctus du myocarde chez le rat est associé avec une augmentation de l’expression protéique de la Nestine et de l’apparition de myofibroblastes pulmonaires Nestine(+). Également, le traitement de fibroblastes pulmonaires avec des facteurs de croissances peptidiques pro-fibrotiques a augmenté l’expression de la Nestine par ces cellules. Enfin, le développement initial de la condition diabétique de type 1 chez le rat est associé avec une absence de fibrose réactive pulmonaire et à une réduction significative des niveaux protéiques et d’ARN messager de la Nestine pulmonaire. Finalement, la troisième étude représentait quant à elle un prolongement de la deuxième étude et a alors examiné le remodelage pulmonaire chronique chez un modèle établi d’hypertension pulmonaire. Ainsi, les poumons de rats adultes mâles soumis à l’hypoxie hypobarique durant 3 semaines présentent un remodelage vasculaire, une fibrose réactive et une augmentation des niveaux d’ARN messager et de la protéine Nestine. De plus, nos résultats ont démontré que la Nestine, plutôt que l’alpha-actine du muscle lisse, est un marqueur plus approprié des diverses populations de fibroblastes pulmonaires activés. Également, nos données suggèrent que les fibroblastes pulmonaires activés proviendraient en partie de fibroblastes résidents, ainsi que des processus de transition épithélio-mésenchymateuse et de transition endothélio-mésenchymateuse. Collectivement, ces études ont démontré que des populations distinctes de cellules Nestine(+) jouent un rôle majeur dans la fibrose réparative cardiaque et la fibrose réactive pulmonaire.

Rôles de la protéine tyrosine phosphatase DEP-1 dans l'angiogenèse, la perméabilité vasculaire et la progression tumorale

L’angiogenèse et l’augmentation de la perméabilité vasculaire sont des éléments clés pour la croissance et la progression tumorale. Par conséquent, de nombreux efforts sont déployés à comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation et le remodelage des vaisseaux sanguins de manière à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. De cette optique, les travaux de cette thèse se sont concentrés sur la protéine tyrosine phosphatase DEP-1, initialement identifiée comme un régulateur négatif de la prolifération et de la phosphorylation du VEGFR2 lorsque fortement exprimée dans les cellules endothéliales. Toutefois, en utilisant une approche d’ARNi, il a été démontré que via sa capacité à déphosphoryler la tyrosine inhibitrice de Src (Y529), DEP-1 était également un régulateur positif de l’activation de Src dans les cellules endothéliales stimulées au VEGF. Puisque Src joue un rôle central dans la promotion de l’angiogenèse et la perméabilité vasculaire, nous avons en plus démontré que DEP-1 était un promoteur de ces fonctions in vitro et que la tyrosine phosphorylation de sa queue C-terminale, permettant l’interaction et l’activation de Src, était requise. Les travaux de recherche présentés dans cette thèse démontrent dans un premier temps à partir d’une souris Dep1 KO, dont le développement ne présente aucun phénotype apparent, que la perte de l’expression de DEP-1 se traduit en une inhibition de l’activation de Src et de l’un de ses substrats, la VE-Cadherine, en réponse au VEGF chez la souris adulte. Nos résultats démontrent donc, pour la première fois, le rôle primordial de DEP-1 dans l’induction de la perméabilité vasculaire et de la formation de capillaires in vivo. Conséquemment, la croissance tumorale et la formation de métastases aux poumons sont réduites due à une inhibition de leur vascularisation ce qui se traduit par une diminution de la prolifération et une augmentation de l’apoptose des cellules cancéreuses. De façon intéressante, l’expression élevée de DEP-1 dans les vaisseaux sanguins tumoraux de patientes atteintes du cancer du sein corrèle avec une vascularisation accrue de la tumeur. En plus du rôle de DEP-1 dans la réponse angiogénqiue à l’âge adulte, nos travaux ont également démontré le rôle important de DEP-1 lors de la vascularisation de la rétine, un modèle in vivo d’angiogenèse développementale. Dans ce contexte, DEP-1 inhibe la prolifération des cellules endothéliales et limite leur bourgeonnement et la complexification du réseau vasculaire rétinien en permettant l’expression adéquate du Dll4, un régulateur crucial de l’organisation de la vascularisation développementale. Cette expression du Dll4 découlerait de la stabilisation de la β-caténine par l’inactivation de la GSK3β, un régulateur important de la dégradation de la β-caténine, en réponse au VEGF selon la voie de signalisation VEGFR2-Src-PI3K-Akt-GSK3β. Ainsi, ces travaux identifient DEP-1 comme un régulateur important de l’organisation vasculaire rétinienne. Les rôles positifs de DEP-1 dans les cellules endothéliales découlent principalement de sa capacité à lier et activer la kinase Src. En plus de contribuer à la réponse angiogénique, Src est également un oncogène bien caractérisé notamment pour sa contribution au programme invasif des cellules cancéreuses mammaires. Les travaux de cette thèse illustrent que DEP-1 est préférentiellement exprimée dans les cellules cancéreuses mammaires invasives et qu’il régule l’activation de Src, de voies de signalisation invasives et, par le fait même, de l’invasivité de ces cellules in vitro et in vivo. De façon intéressante, ces observations corrèlent avec des données cliniques où l’expression modérée de DEP-1 est associée à un mauvais pronostic de survie et de rechute. Ces résultats démontrent donc, pour la première fois, le rôle positif de DEP-1 dans l’activation de Src au niveau des cellules endothéliales et des cellules cancéreuses mammaires ce qui permet la régulation du bourgeonnement endothélial, de la perméabilité vasculaire, de l’angiogenèse normale et pathologique en plus de l’invasion tumorale.

Le rôle de la méthylation de l’ADN dans les fonctions cérébrales fronto-limbiques et la réactivité au stress quotidien

La sérotonine (5-HT) joue un rôle crucial dans l'étiologie des troubles mentaux comme la dépression majeure, les troubles de comportement et les troubles anxieux. Des études ont montré que des altérations précoces du système 5-HT peuvent potentiellement influencer le développement du cerveau et le fonctionnement du système fronto-limbique, engendrant des conséquences pour la régulation émotionnelle. Il existe aussi des évidences que le stress précoce peut affecter la méthylation de l'ADN résultant d'une altération de l'expression génique. Toutefois, le lien entre la méthylation de l'ADN et la réactivité comportementale à des facteurs de stress de la vie quotidienne est inconnu. La méthylation du gène transporteur 5-HT (SLC6A4) est d'un intérêt particulier, étant donné le rôle de SLC6A4 dans le développement du cerveau, les troubles mentaux et la régulation du stress. L'objectif de cette thèse est d'étudier l'association entre (1) les niveaux périphériques de méthylation de l'ADN dans le gène SLC6A4 et les réponses neurales aux stimuli émotionnels dans les circuits fronto-limbiques du cerveau, ainsi qu’entre (2) la méthylation périphérique de SLC6A4 et la réactivité comportementale au stress de la vie quotidienne. Nous explorons également l'association entre les réponses neuronales fronto-limbique à des stimuli émotionnels et la réactivité comportementale au stress de la vie quotidienne (3). À cette fin, vingt-deux personnes (11 femmes) d’âge moyen de 34,0 ans (SD : 1,5) avec différents niveaux de méthylation au gène SLC6A4 ont été recrutés à partir de deux études longitudinales. Les participants ont subi une analyse IRMf qui comprenait une tâche de traitement émotionnel. Un questionnaire en ligne sur la réactivité au stress quotidien de la vie a été réalisé pendant 5 jours consécutifs. Des analyses corrélationnelles et de régression ont été effectuées pour examiner les associations entre les variables primaires. Les résultats préliminaires de cette étude ont montré que la méthylation de l'ADN est associée à la désactivation significative du gyrus précentral et gyrus fusiforme respectivement face à des stimuli de peur et de tristesse. Aucune association significative n'a été observée entre les niveaux de méthylation et l'activation de l'amygdale. En outre, les scores obtenus aux variables de stress de la vie quotidienne tels que la détresse chronique ont été associées à la désactivation du précuneus et du cortex cingulaire postérieur face à la tristesse. Ces résultats suggèrent l'implication potentielle des processus épigénétiques dans l'activation cérébrale spécifique et la sensibilité au stress de la vie courante.

Regulation of lipocalin prostaglandin-D synthase expression by interleukin-1β in human chondrocytes

L'arthrose est une maladie multifactorielle complexe. Parmi les facteurs impliqués dans sa pathogénie, les certains prostaglandines exercent un rôle inflammatoire et d’autres un rôle protecteur. La prostaglandine D2 (PGD2) est bien connue comme une PG anti-inflammatoire, qui est régulée par l’enzyme «Lipocalin prostaglandine D-synthase». Avec l’inflammation de l'arthrose, les chondrocytes essaient de protéger le cartilage en activant certaines voies de récupération dont l'induction du gène L-PGDS. Dans cette étude, nous étudions la voie de signalisation impliquée dans la régulation de l'expression du (L-PGDS) sur les chondrocytes traités avec différents médiateurs inflammatoires. Le but de projet: Nous souhaitons étudier la régulation de la L-PGDS dans le but de concevoir des approches thérapeutiques qui peuvent activer la voie intrinsèque anti-inflammatoire. Méthode et conclusions: In vivo, l'arthrose a été suivie en fonction de l’âge chez la souris ou chirurgicalement suivant une intervention au niveau des genoux de souris. Nous avons confirmé les niveaux d’expression de L-PGDS histologiquement et par immunohistochimie. In vitro, dans les chondrocytes humains qui ont été traités avec différents médiateurs de l'inflammation, nous avons observé une augmentation de l’expression de la L-PGDS dose et temps dépendante. Nous avons montré, in vivo et in vitro que l’inflammation induit une sécrétion chondrocytaire de la L-PGDS dans le milieu extracellulaire. Enfin, nous avons observé la production de différentes isoformes de la L-PGDS en réponse à l'inflammation.