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Ce texte a pour but de montrer l'intérêt qu'on peut porter à un modèle unique en psychothérapie, dans le contexte d'une société marquée par la multiplication galopante de ses pratiques. En même temps, il dénonce les pièges d'un tel modèle, dans la mesure où il génère une illusion d'unité et un appauvrissement dans la manière d'exercer son humanité.

La perception de la productivité dans l'industrie hôtelière de luxe : le cas de la Suisse romande

La perception de la productivité SUMMARY The main objective of this thesis is the perception of the productivity in the luxury hospitality industry. Despite a lot of efforts which were already made in the field of the production of goods, this concept (productivity) still remains to be defined in the services sector, more still, in that of the luxury hospitality industry. Since the object of this study is the perception of productivity, we decided to analyze the elements considered to be relevant by the top management in this field. Then, it seemed important to evaluate these same elements for the categories of middle-management and by the in-line employees. As perception is not static, it is dependent in an indirect way on its improvement and however also with the means of improvement. The assumption of our work evokes the possible relationship between productivity and its perception (P), (Q) quality and profitability (R). On this basis we built the P-Q-R model: R=F(P,Q) Finally, our research on this model enabled us to establish a mathematical relation between the three predetermined elements: fR=fP+fQ+c That means that the function efficiency of a process of services -(fR) is the sum of its quality function (intrinsic and extrinsic)-(fP) and of its productivity function - fQ (and the constant of regression "c"). To increase the profitability of the most significant manner, it is necessary to increase at the same time the productivity and quality. On the other hand, according to this formula but also according to the perception of the managers, with a constant profitability, either the productivity decreases in favor of the increase in quality, or the reverse. If the dimensions of the model influence positively or negatively the production process of services, then those wí11 influence in same manner our model (P, Q, R). We advance a point of view saying that profitability depends on the labor productivity which follows same dynamics than the perception of the productivity. The identification of the labor productivity as an essential element of successful management of the hotel is fundamental. The question which always remains in suspense is however the relevance of the concept "labor productivity" for the luxury hospitality industry. It was not proven an obvious correlation between this notion and the one of profitability. We still remain at the stage of perception. It results that one interesting way of future research will be the study of this correlation. As in any kind of luxury industry, the real added value does not consist in the volume produced or in the speed with which the product/service is carried out but in the creativity involved in their results. Let us note that the field of luxury is extremely related to the emotions and to the experience provided to the customers. La perception de la productivité... RÉSUME L'objectif principal de cette thèse est la perception de la productivité dans l'hôtellerie de luxe. Malgré tous les efforts qui ont déjà été faits dans le domaine de la production de biens, ce concept (productivité) reste encore à définir dans le secteur des services, plus encore, dans celui de l'hôtellerie de luxe. Étant donné que l'objet de l'étude est la perception de la productivité, nous avons décidé d'analyser les éléments jugés pertinents par les cadres dirigeants dans ce domaine. Puis, il nous a semblé important d'évaluer ces mêmes éléments pour les catégories de cadres moyens et par les employés in-line. Comme la perception n'est pas statique, elle est liée d'une manière indirecte à son amélioration et cependant également aux moyens d'amélioration. L'hypothèse de notre travail évoque la possible relation entre la productivité et sa perception (P), la qualité (Q) et la rentabilité (R). Sur cette base nous avons construit le modèle P-Q-R de départ R=f(P,Q) Finalement, notre recherche sur ce modèle nous a permis d'établir une relation mathématique entre les trois construits prédéterminés: fR=fP+fQ+c Cela signifie que la fonction rentabilité d'un processus de services -(fR) est la somme de sa fonction qualité (intrinsèque et extrinsèque)-fP et de sa fonction productivité -fQ (plus la constante de régression « c ») Pour augmenter la rentabilité de la manière la plus significative, il faut augmenter en même temps la productivité et la qualité. En revanche, selon cette formule mais selon aussi la perception des managers, à une rentabilité constante, soit la productivité diminue en faveur de l'augmentation de la qualité, soit l'inverse. Si les dimensions du modèle influencent positivement ou négativement le processus de production de services, alors celles-ci vont influencer de la même manière les construits de notre modèle (P, Q, R). Nous avançons un point de vue disant que la rentabilité dépend de la productivité du travail qui suit la même dynamique que la perception de la productivité. L'identification de la productivité du travail comme élément essentiel de gestion réussie de l'hôtel s'avère fondamentale. La question qui reste toujours en suspens est pourtant la pertinence de la notion «productivité du travail » pour l'industrie hôtelière de luxe. Il n'a pas été prouvé une corrélation évidente entre cette notion et celle de la profitabilité. Nous restons donc ici encore au stade de perception. Il en résulte que l'une des voies les plus intéressantes de recherche future sera l'étude de cette corrélation. Comme dans toute industrie de luxe, la vraie valeur ajoutée ne consiste pas toujours dans le volume produit, ni dans la vitesse avec laquelle le produit/service est réalisé, mais parfois dans la créativité emmagasinée dans ces résultats. Notons que le domaine de luxe est extrêmement lié aux émotions et à l'expérience fournie aux clients.

Determinants of school efficiency : The case of primary schools in the State of Geneva, Switzerland

The public primary school system in the State of Geneva, Switzerland, is characterized by centrally evaluated pupil performance measured with the use of standardized tests. As a result, consistent data are collected among the system. The 2010-2011 dataset is used to develop a two-stage data envelopment analysis (DEA) of school efficiency. In the first stage, DEA is employed to calculate an individual efficiency score for each school. It shows that, on average, each school could reduce its inputs by 7% whilst maintaining the same quality of pupil performance. The cause of inefficiency lies in perfectible management. In the second stage, efficiency is regressed on school characteristics and environmental variables;external factors outside of the control of headteachers. The model is tested for multicollinearity, heteroskedasticity and endogeneity. Four variables are identified as statistically significant. School efficiency is negatively influenced by (1) the provision of special education, (2) the proportion of disadvantaged pupils enrolled at the school and (3) operations being held on multiple sites, but positively influenced by school size (captured by the number of pupils). The proportion of allophone pupils; schools located in urban areas and the provision of reception classes for immigrant pupils are not significant. Although the significant variables influencing school efficiency are outside of the control of headteachers, it is still possible to either boost the positive impact or curb the negative impact. Dans le canton de Genève (Suisse), les écoles publiques primaires sont caractérisées par un financement assuré par les collectivités publiques (canton et communes) et par une évaluation des élèves à l'aide d'épreuves standardisées à trois moments distincts de leur scolarité. Cela permet de réunir des informations statistiques consistantes. La base de données de l'année 2010-2011 est utilisée dans une analyse en deux étapes de l'efficience des écoles. Dans une première étape, la méthode d'analyse des données par enveloppement (DEA) est utilisée pour calculer un score d'efficience pour chaque école. Cette analyse démontre que l'efficience moyenne des écoles s'élève à 93%. Chaque école pourrait, en moyenne, réduire ses ressources de 7% tout en conservant constants les résultats des élèves aux épreuves standardisées. La source de l'inefficience réside dans un management des écoles perfectible. Dans une seconde étape, les scores d'efficience sont régressés sur les caractéristiques des écoles et sur des variables environnementales. Ces variables ne sont pas sous le contrôle (ou l'influence) des directeurs d'école. Le modèle est testé pour la multicolinéartié, l'hétéroscédasticité et l'endogénéité. Quatre variables sont statistiquement significatives. L'efficience des écoles est influencée négativement par (1) le fait d'offrir un enseignement spécialisé en classe séparée, (2) la proporition d'élèves défavorisés et (3) le fait d'opérer sur plusieurs sites différents. L'efficience des écoles est influencée positivement par la taille de l'école, mesurée par le nombre d'élèves. La proporition d'élèves allophones, le fait d'être situé dans une zone urbaine et d'offrir des classes d'accueil pour les élèves immigrants constituent autant de variables non significatives. Le fait que les variables qui influencent l'efficience des écoles ne soient pas sous le contrôle des directeurs ne signifie pas qu'il faille céder au fatalisme. Différentes pistes sont proposées pour permettre soit de réduire l'impact négatif soit de tirer parti de l'impact positif des variables significatives.

Molecular and physiological characterisation of lonotropic receptors in the sacculus in drosophila

Chemosensation is the detection of chemical signals in the environment that enable an animal to make informed decisions about food choice, mate preference or predator detection. Dissecting the molecular and neural mechanisms by which animals detect chemical cues is an important goal towards understanding how they interact with the environment. An attractive system to dissect the mechanisms of chemosensation is the olfactory system. One of the most-investigated olfactory systems is that of Drosophila melanogaster, a model organism that is amenable to a powerful combination of genetic and physiological analyses. Embedded within the antennal olfactory organ of Drosophila is an unusual sensory structure called the sacculus. The sacculus is comprised of three distinct chambers, each lined with several sensilla housing two to three neurons. Previous morphological, anatomical and surgical studies of sacculus neurons have implicated sacculus neurons in chemosensation, hygrosensation and/or thermosensation. While a subset of sacculus neurons have been physiologically characterised as temperature sensors, the role of this organ has remained largely mysterious, due to its inaccessibility to peripheral electrophysiological analysis. Recently a new family of olfactory receptors, the lonotropic Receptors (IRs), was identified. Five IRs are expressed in sacculus neurons providing the first selective molecular markers for these cells. In this thesis I describe the molecular, physiological and anatomical characterisation of these neurons. Genetic labelling of specific populations of sacculus neurons with anatomical (CD8:GFP) reporters has identified neurons in sacculus chambers I and II express IR40a+IR93a together with their co- receptor IR25a, while neurons in chamber III express IR64a with its co-receptor IR8a. Both these sets of neurons project to two distinct glomeruli in the antennal lobe; IR40a neurons project to the column and arm, IR64a neurons project to DC4 and DP1m. Through a live optical imaging screen I showed that these neurons are indeed olfactory and IR64a neurons recognise acidic ligands, while IR40a neurons recognise amine ligands. IR40a and IR64a neurons are in fact composed of anatomically and physiologically distinct subpopulations, strongly implying the existence of other factors that define their functional properties. My thesis identifies the sacculus as a specialised olfactory organ capable of detecting acids and bases, which are of widespread importance to insects. The data from my thesis along with data from other labs show the sacculus is composed of different populations of olfactory sensory neurons and thermosensory neurons. Comparative genomic analysis of sacculus IRs across insects reveals them to be among the most conserved of this receptor repertoire, suggesting that the sacculus represents an evolutionarily ancient insect olfactory acid-base sensor. - La détection des produits chimiques se trouvant dans l'environnement (perception chimiosensorielle) permet à un animal de choisir sa nourriture, son partenaire ou encore d'identifier ses prédateurs. Décortiquer les mécanismes moléculaires et neuronaux grâce auxquels les animaux détectent ces signaux chimiques permet de comprendre comment ces animaux interagissent avec leur environnement. Un système intéressant pour décortiquer ces mécanismes de perception chimiosensorielle est le système olfactif, de la drosophile (Drosophila melanogaster), aussi appelée mouche du vinaigre. C'est un animal modèle très utile grâce à la combinaison d'outils génétiques puissants et d'analyses physiologiques facilement réalisables. Dans l'antenne de la drosophile, qui est l'organe olfactif principal de cet animal, se trouve une structure appelée sacculus. Celui-ci est composé de trois chambres distinctes, chacune comprenant plusieurs sensilles à l'intérieur desquelles se trouvent deux à trois neurones. De précédentes études morphologiques et anatomiques des ces neurones ont déterminé qu'ils sont impliqués dans la perception des odeurs, de l'humidité et de la température. Malgré ceci, la fonction principale de cet organe reste largement inconnue, principalement car il est inaccessible aux analyses électrophysiologiques. Récemment, une nouvelle famille de soixante-six récepteurs olfactifs, nommés Récepteurs lonotropiques (IRs), a été découverte chez la drosophile. Cinq IRs sont exprimés dans les neurones du sacculus. Pour la première fois, une sélection de marqueurs moléculaires est disponible pour l'étude de ces cellules. Dans cette thèse, les caractéristiques moléculaires, physiologiques et anatomiques des neurones du sacculus sont décrites. Ces populations de neurones situés dans le sacculus ont été marquées avec des gènes rapporteurs (CD8:GFP). Ceci a montré que les récepteurs IR40a et IR93a sont exprimés ensemble avec le co-récepteur IR25a dans les chambres I et II, tandis que les neurones de la chambre III expriment IR64a avec son co-récepteur IR8a. Ces deux groupes de neurones projettent vers deux glomérules distincts du lobe antennaire : les neurones IR40a projettent vers la column et le arm, alors que les neurones IR64a projettent vers DC4 et DP1m. Un screen d'imagerie optique a démontré que ces neurones sont en effet des neurones olfactifs, et que les neurones IR64a reconnaissent des ligands acides, tandis que les neurones IR40a reconnaissent des ligands aminés. De plus, les neurones IR40a et IR64a sont séparés en sous-populations distinctes anatomiquement et physiologiquement, et d'autres facteurs permettant de définir leurs propriétés fonctionnelles sont probablement impliqués. Cette thèse identifie ainsi le sacculus comme un organe olfactif spécialisé capable de détecter des acides et amines, lesquels sont très importants pour les insectes. Toutes les données collectées durant cette thèse, combinées aux données d'autres laboratoires, montrent que le sacculus est composé de différentes populations de neurones olfactifs et thermosenseurs. Ces IRs sont très conservés parmi les insectes, suggérant que le sacculus représente révolution d'un ancien détecteur olfactif d'acides et de bases chez l'insecte. - Tous les animaux sont capables de percevoir les signaux chimiques dans leur environnement, comme les odeurs ou le goût, via différents organes. L'odorat est le sens qui permet de percevoir les odeurs, et il est implique des neurones olfactifs qui se trouvent dans le nez des mammifères ou les antennes des insectes. La capacité d'un neurone olfactif à détecter une molécule odorante dépend des types de récepteurs olfactifs qu'il exprime. Il existe deux grandes familles de récepteurs qui perçoivent les odeurs : les Récepteurs Olfactifs, ORs, et Récepteurs lonotropiques IRs, qui détectent différents types d'odeurs avec différents mécanismes. Lorsqu'un récepteur reconnaît une molécule odorante, il convertit ce signal en un signal électrique qui est ensuite transmis au centre olfactif dans le cerveau. La drosophile (Drosophila melanogaster), aussi appelée mouche du vinaigre, est utilisée comme animal modèle pour étudier l'odorat, parce que son génome entier a été séquencé et que ses gènes sont facilement manipulables. De plus, l'anatomie du système olfactif de la mouche est similaire à celui des mammifères, malgré qu'il possède moins de neurones, ce qui le rend moins complexe. Ma thèse a pour objectif d'étudier les Récepteurs lonotropiques dans un organe spécifique, appelé le sacculus, situé dans les antennes. Les neurones du sacculus exprimant des IRs envoient leurs projections au centre olfactif du cerveau, suggérant que ces neurones perçoivent les odeurs. Une technique d'imagerie optique a été utilisée sur le cerveau de mouches vivantes afin de mesurer la réponse des neurones du le sacculus à différentes odeurs. J'ai démontré que ces récepteurs détectent des acides et des amines, qui sont très importants pour les insectes. Par exemple, les acides se retrouvent dans les fruits mûrs sur lesquels les mouches vont se nourrir, s'accoupler et poser leurs oeufs, et les amines sont souvent produites par des bactéries pouvant être nuisible pour la mouche. La principale découverte de ma thèse est donc l'identification du sacculus comme un organe capable de détecter deux des principales odeurs importantes pour la mouche. Ces récepteurs sont aussi présents dans d'autres insectes où ils jouent peut-être des rôles différents. Les acides et les amines se retrouvent aussi dans les excrétions (comme la sueur ou l'urine) de beaucoup de mammifères, qui pourraient potentiellement être dangereux pour la mouche, mais qui attirent les moustiques se nourrissant de leur sang.

Je t'aide moi non plus: biologique, comportemental ou psychologique, l'altruisme dans tous ses états

« Je t'aime moi non plus », le titre de la fameuse chanson de Gainsbourg reflète de manière exquise ce que la vie a de beau et d'amer à la fois. A défaut de traiter d'amour, cet ouvrage analyse les méandres de l'aide à sens unique. L'altruisme, ce comportement de don sans attente de retour de service, est abordé ici de manière scientifique et philosophique plutôt que poétique et littéraire. Un objectif est d'en traquer les mécanismes sous-jacents, ceux qui échappent à tout romantisme et se traduisent souvent en calculs de coûts et bénéfices. Il s'agit également d'approfondir les diverses manières de comprendre et de pratiquer l'altruisme. Souvent considéré comme une des plus grandes vertus humaines, l'objet de nombreux écrits philosophiques et psychologiques, l'altruisme peut-il se trouver chez les abeilles et les marmottes ? Posez la question à un biologiste de l'évolution et il vous répondra « Mais oui, évidemment ! ». A première vue, une telle réponse est consternante mais nous verrons qu'à y regarder de plus près, les philosophes et les biologistes ne parlent pas exactement de la même chose en utilisant le même terme. L'hétérogénéité des disciplines intéressées à l'altruisme et des contextes théoriques dans lesquels il est utilisé en ont fait une notion extrêmement complexe et difficile à saisir. Au sein des différentes sciences sociales et du vivant, l'altruisme est un élément pivot dans trois débats dont cet ouvrage prend le temps de retracer les contours. Tantôt, l'altruisme se profile en danger (apparent) pour la théorie de l'évolution darwinienne (chap. 1), tantôt, il sert de cheval de bataille dans la croisade contre l'idéal de l'homo economicus si souvent prôné en économie (chap. 2 et 3), tantôt il est une énigme à découvrir dans les méandres de nos motivations intimes (chap. 3). Dans le cadre de ces différents débats, la notion d'altruisme prend des significations sensiblement différentes. Pour en rendre compte, l'ensemble de l'ouvrage s'articule autour d'une triple distinction fondamentale : l'altruisme peut être compris au sens biologique, comportemental ou psychologique. Chacune de ces notions est utilisée dans un contexte spécifique au sein de sciences qui ont leurs propres traditions et leurs propres débats internes. La structure de l'ouvrage est organisée en fonction de cette triple distinction. Le premier chapitre est consacré à l'altruisme biologique, définit en termes de valeur de survie et de reproduction (fitness) : un comportement est altruiste s'il a pour effet d'augmenter la fitness d'autrui aux dépens de sa propre fitness. L'observation de comportements altruistes au sein du monde animal a posé un des plus grands défis à la théorie de l'évolution depuis la publication de l'Origine des espèces. Des générations de biologistes se sont attelés à la tâche d'expliquer comment un comportement qui augmente la fitness biologique d'autres organismes aux dépends de la fitness de l'agent a pu être sélectionnée au fil de l'évolution. Nous verrons que c'est grâce aux travaux de William Hamilton et d'autres que cette difficulté a pu être résolue. Le deuxième chapitre retrace les attaques d'une frange d'économistes (supportés dans leur effort critique par des théoriciens des jeux et anthropologues évolutionnistes), contre le modèle classique de l'homo economicus. Leur objectif est de montrer que des personnes ordinaires ne se comportement souvent pas en maximisateurs rationnels de leurs gains propres, comme le prédirait la théorie économique néo-classique. Dans le cadre de ce débat, c'est du comportement social spécifiquement humain et plus particulièrement de l'altruisme humain dont il est question. Le terme d'altruisme est alors utilisé dans un sens plus lâche que ne le font les biologistes ; ce que l'on appellera l'altruisme comportemental comprend les actions coûteuses pour l'agent et avantageuses pour autrui. La particularité humaine fournira également l'occasion de traiter la délicate question des rapports entre l'évolution génétique et la culture. Nous verrons que l'étude du comportement animal fournit les premiers éléments d'explication de l'altruisme humain, mais ce dernier ne peut être pleinement compris qu'au terme d'une analyse qui tient compte des capacités qui nous sont propres. Cette analyse nous permettra de saisir pourquoi les êtes humains sont à la fois plus sociaux et plus opportunistes (la contradiction n'est qu'apparente) que les autres espèces animales. Malgré leurs différences, les versions biologique et comportementale de l'altruisme sont très proches au sens où elles traitent des conséquences de comportements. Ces notions ne reflètent qu'imparfaitement la conception ordinaire que nous nous faisons de l'altruisme. L'altruisme tel qu'il est utilisé dans le langage courant correspond davantage à l'image que s'en font les philosophes et les psychologues. Pour déceler les actions altruistes, ces derniers se demandent généralement si elles ont été causées par un motif dirigé vers le bien d'autrui. En ce sens, on parle d'altruisme psychologique qui réfère aux causes plutôt qu'aux effets des actions d'aide. Le troisième chapitre est consacré aux débats qui font rage autour de la question de savoir si les êtres humains sont capables d'agir de manière altruiste psychologique, c'est-à-dire en fonction de motifs exclusivement dirigés vers le bien-être d'autrui. Nous verrons à quel point cette tâche est ardue à moins d'accepter de reformuler la question en termes de motivation primaire à l'action. Au terme de l'analyse, il apparaitra que les trois notions d'altruisme se croisent sans se recouper dans un enchevêtrement de liens plus ou moins complexes. Nous verrons par exemple que l'altruisme biologique (voire comportemental) pourrait bien être une condition nécessaire à l'évolution de l'altruisme psychologique ; des liens tangibles peut ainsi être tissés entre ces différentes notions. Les diverses approches du phénomène de l'altruisme retracées dans cet ouvrage fournissent également des clefs de compréhension des méandres du comportement social animal et plus particulièrement humain. De manière générale, sans apporter de solutions toutes faites, cet écrit peut servir de guide sémantique et initie le lecteur à une littérature interdisciplinaire émergeante, foisonnante, passionnante quoique encore souvent parsemée de confusions et de contradictions.

Analyse comparée de régimes institutionnels de gestion des réseaux urbains de l'eau en station touristique de montagne : les cas de Crans-Montana (Suisse) et de Morzine-Avoriaz (France)

La station touristique représente un espace urbain consacré principalement au tourisme, tout en comprenant également une population résidente permanente. Du point de vue de la gestion des réseaux urbains de l'eau, cette caractéristique induit pour ce type de lieu des usages propres à tout espace urbain mais également des spécificités liées à la forte fluctuation saisonnière de la population résidente ou encore à la présence d'usages particuliers tels que l'irrigation des golfs, la production de neige artificielle ou le thermalisme. Dès lors, la planification de l'approvisionnement est délicate et peu prévisible. Ces difficultés sont renforcées par le fait que les concentrations temporelles de la demande coïncident généralement avec des périodes de stress hydrique notable. Dans le cas de stations balnéaires, les pics de fréquentation interviennent en général durant l'été lorsque la ressource en eau est peu disponible. Le problème est similaire dans les stations touristiques de montagne où l'eau est généralement indisponible car stockée sous forme de neige durant les mois de forte fréquentation. De plus, ces difficultés sont souvent renforcées par la localisation géographique des stations touristiques, fréquemment situées dans des espaces sensibles du point de vue de la ressource en eau, avec des situations de pénuries temporelles, voire structurelles. Ces problématiques propres à la plupart des stations touristiques mènent souvent à de fortes rivalités entre, d'une part, les différents usages touristiques de la ressource, et d'autre part, les usages autochtones et touristiques. Les particularités liées au tourisme tendent ainsi à renforcer les rivalités entre différents types de secteurs d'activité (approvisionnement en eau potable, tourisme, hydroélectricité, enneigement artificiel, irrigation, etc.). Ces différents usages de la ressource mis en concurrence nécessitent dès lors la mise en oeuvre de réglementations structurées à travers des politiques publiques ainsi que des droits de propriété et selon des composantes nationales, régionales et locales ; soit un cadre institutionnel que nous proposons d'appeler Régime Institutionnel de Ressource (RIR) (Knoepfel et al. 2001, 2007). A travers cette thèse de doctorat, nous répondons à différentes questions de recherche. Nous tentons d'abord de comprendre comment ces différents RIR sont-ils mis en oeuvre dans le cadre d'espaces touristiques ? Comment ceux-ci sont-ils concrétisés par les acteurs et quels sont leurs effets en termes de durabilité technique, environnementale, sociale et économique des réseaux urbains de l'eau ? Nous questionnons ensuite les effets du tourisme sur la gestion des infrastructures de réseau à l'échelle de la station touristique et de son bassin versant et nous interrogeons sur les effets du tourisme en termes de gestion des eaux urbaines. Nous portons notre attention sur deux stations touristiques situées dans deux contextes institutionnels différents (Crans-Montana en Suisse et Morzine-Avoriaz en France) et y étudions trois types de régimes institutionnels en particulier : la régie directe (gestion publique), l'affermage (gestion déléguée) et la gestion privée des infrastructures. Les résultats de cette thèse de doctorat indiquent tout d'abord dans quelle mesure le tourisme modifie de façon significative la perception et les modalités de gestion de la ressource en eau et des infrastructures. Ils montrent ensuite que l'espace fonctionnel de la gestion de ces infrastructures correspond rarement aux limites du réseau hydrographique naturel et quelles en sont les implications en termes de durabilité. Enfin, la comparaison de différents régimes institutionnels révèle les forces et les faiblesses de chaque modèle de gestion dans le cas spécifique des stations touristiques et également les différentes solutions adoptées localement pour la mise en oeuvre d'un arrangement institutionnel permettant un usage plus ou moins durable des infrastructures de réseau et du réseau hydrographique naturel. - Tourism resort represents an urban area mainly dedicated to tourism while including at the same time a permanent residential population. From the point of view of urban water networks, this characteristic induces a strong seasonal fluctuation of residential population and involves special water uses such as golf irrigation, production of artificial snow or functioning of thermal baths. Therefore, water supply planning can be tricky and difficult to predict. These difficulties are reinforced by the fact that temporary concentrations of water demand coïncidé generally with periods of water stress. In the case of seaside resorts, frequenting peaks arise in general during summer when water resource is less available. The problem is similar in mountainous tourist resorts where water is generally unavailable as it is stored as snow during months of highest frequenting. Furthermore, these difficulties are often reinforced by resorts' geographical localisations, which are often situated in sensitive areas in terms of temporary or structural water shortages. These problematic issues often lead to strong rivalries between tourists' water uses on the one hand, and between locals and tourists uses on the other hand. Thus, features of tourism tend to reinforce rivalries between different sectors of activity (supply of drinking water, tourism, hydroelectricity, artificial snow, irrigation, etc.). These different and competing water uses need the implementation of rules structured through public policies and property rights and through national, regional and local legal components; We propose to call this framework as an Institutional Resource Regime (IRR) (Knoepfel et al. 2001, 2007, 2009). Through this PhD thesis, we answer different research questions. We firstly aim to understand how those different IRR are implemented within tourism spaces? How do actors materialize them and what are their effects in term of technical, environmental, social and economical sustainability of urban water networks? We then, investigate effects of tourism on water networks infrastructures' management at the scale of the tourist resort and its river basin. We focus our attention on two tourist resorts situated within two different institutional contexts (Crans-Montana, Switzerland and Morzine-Avoriaz, France) and study three types of institutional regime in particular: public, delegated and private management of infrastructures. Results of this PhD thesis indicate firstly how tourism modifies in a significant way the perception and management modalities of water resource and infrastructures. Results also show that functional space of infrastructures management rarely matches with the limits of the natural river basin and indicates what it means in terms of sustainability. Finally, the comparison of different institutional regimes reveals the strengths and weakness of each management model in the specific case of tourist resorts and shows the different solutions in locally implementing an institutional arrangement for a more or less sustainable management of network infrastructures and natural water system.

The role of dentritic cells in leishmania infection : use of novel DC lines for the development of monoclonal antibodies

Les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules multifonctionnelles qui font le lien entre le sytème immunitaire inné et adaptatif chez les mammifères. Il existe plusieurs sous-types de DCs basés sur leurs fonctions et l'endroit où elles se situent dans le corps. Dans le cadre de cette thèse, nous avons étudié le rôle de ces cellules face à une infection parasitaire. La Leishmania est un parasite causant une maladie appelée Leishmaniose, maladie endémique de l'Afrique, de l'Asie et de certaines régions de l'Amérique du Sud. Certaines espèces causent des lésions cutanées, alors que d'autres causent des lésions dans les muqueuses ou dans les organes internes. Le système immunitaire répond en générant une réponse inflammatoire qui élimine l'infection. Lors d'une réponse non-inflammatoire (de type cytokines, chemokines), cela va amener à une persistance du parasite sur le long terme. Les DC s'activant en présence du parasite dans la peau, vont le transporter vers un ganglion. A cet endroit, se trouvent différents sous-types de DC qui ont la particularité de présenter l'antigène (spécifique à la Leishmaniose) aux lymphocytes T, ce qui va alors amener à une réponse immunitaire puissante contre le parasite. Nous avons comparé différentes espèces de Leishmaniose dans leur façon d'activer les DC et différents modèles de souris ont été utilisé dans ce but-là. Les souris du type C57BL/6 sont connues pour être résistantes à L. major et sensibles à L. mexicana, alors qu'au contraire, les souris Balb/c sont connues pour être sensibles à ces deux espèces. En utilisant des parasites fluorescents transgéniques, nous avons comparé ces deux espèces de parasites (L. major et L. mexicana) en recherchant quelles cellules elles sont capables d'infecter in-vivo dans un modèle murin. Le rôle général des DC dans une infection à L. major a déjà été décrit. Dans notre étude, nous avons étudié le besoin en DC CD8a+ dans les ganglions afin d'engendrer une réponse face à une infection à L. major. Les souris qui n'ont pas ce sous-type de DC sont beaucoup plus sensibles à l'infection : elles ont des marqueurs inflammatoires plus bas et des lésions plus grandes. Nous avons également remarqué que les DC CD8a+ jouent un rôle crucial dans une phase plus avancée de l'infection. Dans notre laboratoire, nous avons la chance d'avoir une source illimitée de DCs de sous-type CD8a+ provenant d'une souris génétiquement modifiée par nos soin. Grâce à cela, nous avons utilisé ces cellules CD8a+ pour immuniser des rats afin de produire des anticorps monoclonaux ayant des propriétés spécifiques comme l'identification de protéines uniques présentes à la surface des DC et qui ensuite, modulent une réponse immunitaire in-vivo. Nous sommes actuellement en phase de caractérisation de plus de 750 hybridomes générés dans notre laboratoire. - Les cellules dendritiques (DCs) constituent le lien entre le système inné et adaptatif de la réponse immunitaire, car elles sont capables de présenter l'antigène, de donner la co- stimulation et de relâcher des cytokines et chimokines. Au cours de cette thèse, nous avons exploré différentes familles de DC lors d'infections parasitaires, telles que la Leishmaniose, parasite intracellulaire qui infecte les mammifères. La plupart des lésions cutanées résistantes sont caractérisées par une réponse pro-inflammatoire générée par l'IL-12. A l'inverse, pour la forme non résistante, la réponse est générée par l'IL-4 et l'IL-10, dans les modèles murins vulnérables. L'infection avec Lmajor a été caractérisée chez la souris C57BL/6 (Thl) et chez la souris Balb/c (Th2). Chez la souris C57BL/6 la lésion guérit, alors que chez la souris Balb/c, la lésion est au contraire non-cicatrisante. Nous avons comparé l'activation causée dans l'ensemble des DC par différentes espéces de Leishmania, et plus spécifiquement dans les DC CD8a+ présentes dans les ganglions lymphatiques et leur rôle dans la vulnérabilité à L. major. Ces cellules sont spécialisées dans la présentation croisée d'antigènes exogènes par le CMH-I et le haut taux de production d'IL-12 après activation. En utilisant des DC dérivées de moelle osseuse, nous avons constaté que L. guyanensis V+ (transportant un retrovirus) était le plus efficace pour l'activation des DC in-vitro comparé à L. major, L. mexicana et L. guyanensis (V-). Toutefois, in-vivo, les souris infectées avec L. major ont vu la taille de leur ganglions lymphatiques drainants augmentée, 3-6 semaines après l'infection dans les deux espèces de souris (les C57BL/6 résistantes et les Balb/c sensibles). En utilisant un parasite fluorescent transgénique, nous avons trouvé que les souris C57BL/6 sensibles à Lmexicana ont un nombre plus important de cellules Β infectées et un plus petit nombre de DC dérivées des monocytes inflammatoires, comparé au souris infectées avec L. major. Les conséquences de ces observations sont encore à l'étude. Des souris déficientes en CD8ct+DC et CD103+ sont plus sensibles à L. major que les souris WT: leurs lésions sont plus grandes et la charge parasitaire est plus importante. Nous avons généré une chimère de moelles osseuse CD11-DTR et Batf3-/- en mélangeant les moelles de ces deux souris, afin de déterminer le temps après infection où le manque de DC's CD8a+ contribue le plus à l'augmentation de la vulnérabilité chez la souris KO. Ces souris produisent plus d'IgG1 et IgE, font une réponse Th2 plus forte et Thl moins forte. Nous avons constaté que les souris déficientes en DC CD8a+ au début de la réponse immunitaire adaptive (trois semaines après injection) maintiennent un haut taux de lésions de grande taille, semblable à celui des souris chez qui les cellules ont été déplétées avant l'injection. Cela indique que les DC CD8a+ sont nécessaires pour l'efficacité de l'immunité dans la phase chronique de l'infection à L. major. Parallèlement à cela, nous avons aussi commencé une génération d'anticorps monoclonaux dirigés contre les DC CD8a+ activés en utilisant des souches établies dans notre laboratoire. En partant d'une librairie de 763 hybridomes, nous avons identifié plusieurs clones dignes d'intérêt avec une capacité fonctionnelle à moduler la prolifération et la sécrétion de cytokines des cellules T, ainsi que les molécules de co-stimulation présentes à la surface des DC activées elle-même. - Dendritic cells (DCs) are the bridge between the innate and the adaptive arms of the immune systems. They are professional antigen presentation cells and have important cytokine/chemokine release functions. In this dissertation we have focussed on the study of the different subsets of DCs in parasitic infection immunity. Leishmania are intra-cellular parasites of many different species that infect mammals. Most cutaneous lesions that are self- healing are characterized with a pro-inflammatory response with IL-12 while high levels of cytokines such as IL-4 and IL-10 characterized in susceptible mouse models. In mice L. major infection has been well characterized in C57BL/6 mice (Thl) that form healing lesions while Balb/c mice (Th2) form non-healing lesions. This thesis is focussed on comparing DC activation at large by different strains of Leishmania and more specifically, dLN resident CD8a+ DCs and their role in L. major susceptibility. This subset is specialized in cross- presentation of exogenous antigens in the MHC-I pathway and produce high levels of EL-12. Using bone marrow derived DCs we found that L. guyanensis V+ (carrying a retro-virus) was the most efficient at activating DCs in-vitro. In-vivo however L. major infected mice had the largest dLNs 3-6 weeks after infection in both genetically resistant C57BL/6 and susceptible Balb/c mice. Using transgenic fluorescent parasites, we found that C57BL/6 mice which are susceptible to L. mexicana had more number of infected Β cells and fewer number of infected inflammatory monocyte derived DCs in contrast to L. major infection. Using mice deficient in CD8a+ DCs, we found that these mice were more susceptible to L. major than their WT counterparts. They made larger lesions, had higher parasite burdens, higher levels of Th2 indicating immunolgloblins as measured by higher serie IgE levels and lower CD4+ IFNy+ cells. A mixed bone marrow chimera system of CDllc-DTR and Batf3~'~ was generated to determine the time point at which the lack of CD8a+ DCs most contributes to the increased susceptibility in KO mice. We found that mice depleted of CD8a+ DCs at the advent of the adaptive response (3 weeks after infection) maintained the significantly higher lesion size similar to mice whose cells were depleted from the onset of infection. This indicates that CD8a+ DCs are required for effective immunity in the chronic phase of L. major infection. We also began the generation of a valuable tool of monoclonal antibodies against activated CD8a+ DCs using our in-house DC line. From a library of 763 hybridomas we have identified several interesting clones with a functional ability to modulate Τ cell proliferation and cytokine secretion as well as down-modulating co-stimulatory molecules on activated DC cells themselves.

Pour une nouvelle gouvernance de l’aide européenne

Les pays de l’Union européenne (UE) devraient-ils ‘re-nationaliser’ l’aide communautaire ? Alors que l’Europe s’apprête à ouvrir un nouveau chapitre dans son développement institutionnel, la gouvernance de l’aide communautaire ne fait l’objet que d’une modeste attention. Elle souffre cependant de nombreux dysfonctionnements et incertitudes institutionnelles. Malgré de bonnes intentions et une générosité indéniable, de nombreuses occasions ont été manquées pour donner un nouveau souffle au dispositif communautaire d’aide au développement. Cet article analyse la gouvernance de l’aide européenne dans le cadre des débats sur la refonte des institutions européennes et l’efficacité de l’aide au développement. Il soutient que les réformes du dispositif communautaire d’aide au développement adoptées depuis 1998 n’adressent que partiellement les questions de fond quant aux relations ambiguës entre politique étrangère et coopération au développement et les conséquences de celles-ci sur son architecture institutionnelle. Le dispositif communautaire oscille entre deux modèles, celui de l’autonomie de la politique de coopération et celui de l’intégration de celle-ci à la politique étrangère. Le deuxième modèle semble cependant prendre le dessus, plus par défaut que para dessein. L’élaboration d’une Constitution pour l’Europe élargie requiert que s’ouvre le débat sur l’impérieuse nécessité de repenser la gouvernance de l’aide européenne et les réformes institutionnelles et administratives que celle-ci exige

Gregorius IX, papa, Decretales, libri I-II.

Cet exemplaire de la Lectura d’Henri de Suso sur les Décrétales, dont il ne reste que le premier volume, présente la particularité de contenir aussi le texte des Décrétales, chacune d’elles étant suivie par le commentaire correspondant. Certaines anomalies de la copie permettent de préciser que les copistes avaient comme modèle deux manuscrits différents, un pour la Lectura et l’autre pour les Décrétales dans une édition augmentée des Novelles d'Innocent IV, qui devaient être insérées à la suite des titres correspondants, selon la prescription pontificale de 1245. Le texte même des Novelles qui n’était pas commenté dans la Lectura n’a pas été repris dans la copie, sauf l’Extravagante Quia frequenter, au f. 37v, et Sext. I, 13, 1, au f. 133. F. 1-360v. F. 1-177v. "Apparatus [HENRICI de SEGUSIO cardinalis] Ostiensis super textum Decretalium". [Prooemium:] "[A]d Dei omnipotentis gloriam et universalis ecclesie decus et decorem necnon rei publice et maxime scolasticorum utilitatem... - ...emendate"; — [In epistola dedicatoria Gregorii IX:] "Vicarius regis pacifici ad communem utilitatem et maxime studencium quinque compilationes... - ...et punit" (éd.Venise, I, 3-3v). — "Incipit liber primus Decretalium". [GREGORIUS IX papa, Epistola dedicatoria, salutatio] ; suivi de [HENRICUS DE SEGUSIO, Lectura :] "Gregorius episcopus. Omnes sunt episcopi licet vocentur archiepiscopi, primates vel patriarche... de manu apud eum"; — [GREGORIUS IX papa, Epistola dedicatoria] terminée par l'inscription rubriquée de la première Décrétale; suivi de: [HENRICUS DE SEGUSIO, Lectura in epistola dedicatoria :] "Rex. Regum et omnium potestatum. VIII di. que contra mores... - ...super verbo hac tantum"; et de [ID., Lectura in prima rubrica : ]"Quoniam omne quod non est in fine... - ...de fide catholica" (éd.Venise, I, 3v-5) (1-2v). — Extra 1, 1, 1 ; suivi de [ID., Lectura : ] "Firmiter credimus. Bene dicit nam dubius in fine... - ...Extra 1, 37, 1 ; suivi de [ID., Lectura : ] "Clerici... Et si beneficio etc. careant... de foro compe.", incomplet de la fin par lacune matérielle (éd.Venise, I, 5-182, § 10) (2v-177v). A noter: var. de plusieurs lignes à l'explicit des commentaires sur Extra 1, 1, 2 et 1, 3, 11. A noter les anomalies suivantes :L’inscription de chaque Décrétale, à quelques exceptions près, a été inscrite à la fin du texte de la Décrétale précédente. Le libellé: "Innocentius IIIIus" ou bien "Innocentius IIIIus in concil. Lugdun", qui a été inscrit à la fin des titres I, 3 (25v), 6, (85), 10 (103), 28 (132v), 29 (153), 30 (155v), 31 (164) correspond, en fait, à l'inscription des Novelles d'Innocent IV éditées dans le Sexte, livre I, en tête des titres 3, 6, 8, 13, 14, 15, 16.Au f. 37v, à la suite d'Extra 1, 6, 6, le texte de la constitution d'Innocent IV Quia frequenter a été copié, puis exponctué en marge par un correcteur avec la mention "vacat": "Quia frequenter in electione summorum pontificum colupna Dei... - ...minime computato" avec l'inscription: "Idem" écrite à la fin de la Décrétale précédente qui renvoie à Alexandre III. Sur ce texte qui n’a pas été repris dans le Sexte ; cf. H. Singer, Zeitschrift der Savigny-Stiftung für Rechtesgeschichte, Kan. Abt., VI (1916), 1-140 (éd. Friedberg, 946, Sext. 1, 6, 3, note c). Autres manuscrits recensés : Londres, B.L. ms. Add. 18368, f. 8v ; Paris, BNF ms. latin 14324, f. 234 ; Paris, Bibl. Sainte-Geneviève ms. 339, f. 90 ; Prague, I-B4, f. ? (renseignement aimablement communiqué par Michèle Bégou-Davia).Au f. 133, le titre I, 28 est suivi du texte de Sext. I, 13, 1.Au f.114v, le texte d’Extra 1, 15, 1 §1-6 a été copié une première fois dans le module de la glose à la fin d'un cahier, puis exponctué en marge avec la mention "vacat" et recopié dans le gros module habituel sur un feuillet additionnel (115).Aux ff. 133v-134, les Décrétales 1, 29, 3 et 4, suivies de leurs commentaires, ont été interverties ; de même que les Décrétales 1, 29, 42 et 43, aux ff. 152v-153v. F. 178-360v. "Incipit liber secundus". Extra 2, 1, 1 ; suivi de [HENRICUS DE SEGUSIO, Lectura:] "[D]e Quovultdeo etc. Supple ita statutum est d. n. sed propter hoc plene non subvenitur constronccioni [sic].." - ... Extra 2, 30, 6 "... archid. c. fi. § fi". "Explicit liber secundus. Benedictus sit Deus." (éd.Venise, II, 2-209v). Comme dans le livre I, le libellé inscrit à la fin des titres II, 1 (187), 2 (196v), 5 (202), 13 (240), 14 (247), 15 (249), 18 (252v), 25 (312v), 27 (329v), 28 (357v) correspond à l'inscription des Novelles d'Innocent IV éditées dans le Sexte, livre II, en tête des titres 1-3, 5-7, 9, 12, 14, 15.Au f. 196v, le copiste a copié à la suite les commentaire sur Extra 2, 2, 19 et 20, omettant le texte de Extra 2, 20 qu'il a dû ajouter ensuite dans la marge. Au f. 205, le copiste a mal apprécié l’espace réservé pour Extra 6, 2, le texte commencé normalement en gros module d'écriture, se poursuit en petit module et se termine dans la marge inférieure. De même, au f. 227, les dernières lignes d’ Extra 12, 7 ont dû être écrites dans la marge, avec un signe de renvoi. F. 360v-362. Commentaire anonyme sur Extra 2, 28, 59 De appellationibus: "Ut debitus honor etc. More solito dominus Innocencius premittit causam constitutionis exprimens duas causas motivas: qualiter hec constitutio promulgatur antipophornando... - ... se scit et c. arguta". A noter, f. 1-72v, en marge. PETRUS DE SAMPSONA, Distinctiones super Decretalibus 1, 1, 1-1, 6, 44, excerpta; cf. M. Bertram, "Pierre de Sampson et Bernard de Montmirat...", dans L'Eglise et le droit dans le Midi (XIIIe-XIVe s.) (Cahiers de Fanjeaux, 29), Toulouse, 1994, 37-74 et part. 66, parmi les mss recensés. En marge de l'inscription de l'épitre de Grégoire IX: "Greg. ep. etc. Dominus papa Christi universitatis vicarius set episcopus dicitur singularis quare dominus papa dicatur servus... - ...a papa"; en marge de l'épitre dédicatoire: "Rex pacificus quarum alique propter nimiam similitudinem quedam propter contrarietatem sed numquid in hac compilacione... - ...per totum", incipit A de M. Bertram, art. cit., 64 (1) ; — en marge de la Lectura sur l'épitre dédicatoire: Rex pacificus dicitur esse pacificus et Christus pacem diligit temporalem... - ...approbatur" (1v). — Dernière glose en marge d'Extra 1, 6, 44: "Itaque interim etc. Hii etiam qui pape... - ... et similibus" (72v). A noter, au f. 55v, à la fin de la glose, la signature "P. Sampsone" et au f. 67, "P. Samp.". F. 1-69v, passim et 124v-125. Gloses marginales ajoutées par une main cursive anglaise, contemporaine de la copie. « Doctoribus. Qui faciunt universitatem... - ...dilectus. [signé] Abb(at)is" (Bernardus de Montmirat, Lectura in Decretales, ed. Venise, 1588, I, 2) (1). —En marge de la Lecture sur Extra 1, 6, 42: "B. in apostillis suis dicit quod si aliquis potestatem... - ...commento Hostiensis" (69v).

Groupe thérapeutique de gestion des émotions: un territoire d'acquisition des compétences chez les patientsavec trouble de la personnalité borderline

Dans cet article, nous présenterons le modèle biopsychosocial du trouble de la personnalité borderline et le mettrons en lien avec les critères développés dans les manuels diagnostiques (DSM-IV-TR, CIM-70). Seront ensuite explicité les principaux cadres de prise en charge de la thérapie comportementale-dialectique (TCD), tels que conçus par Marsha M. Linehan. Le modèle des dimensions de l'ouverture émotionnelle permettra d'enrichir la conceptualisation des émotions de la TCD. Nous insisterons particulièrement sur le groupe thérapeutique de Gestion des Émotions, inspiré des principes constitutifs de la TCD. Les pruniers résultats d'une étude pilote et la présentation d'une étude randomisée contrôlée seront discutés, en tenant compte des exigences cliniques et des considérations méthodologiques de l'évaluation des psychothérapies.

Les émotions, bien connaître les siennes pour mieux gérer les leurs

L'adolescence est une période de modification profonde du vécu émotionnel, tant sur le plan qualitatif que quantitatif. La pathologie mentale vient, de plus, compliquer le processus de gestion des émotions, dans les excès ou les débordements; du côté des agirs, ou des manques, du côté de l'abrasion des affects ou de l'alexithymie. Les mouvements émotionnels suscités chez les saignants par les adolescents en souffrance sont colorés des mêmes excès. Pouvoir les reconnaître, les accepter et les gérer de manière souple et modulée nous offre de précieuses informations sur ce que vivent nos patients et leur permet de le percevoir et de mesurer leurs effets à travers un miroir et ainsi percevoir une part de leur fonctionnement. Cette capacité saignante a des vertus pare-excitantes et constitue un modèle de gestion des émotions que nos patients adolescents peuvent intégrer. Des ateliers prenant en compte la gestion des émotions complètent ce travail ardu du soignant qui mobilise son énergie et vield se questionner au plus près de ce qu'il vit et ressent dans sa fonction.

A propos de la supervision clinique dans la formation à la psychothérapie cognitive et comportementale : quelques réflexions et commentaires

L'auteur commente deux articles de Clauw et al. (2011a, 2011b) sur la supervision en TCC, en soulignant qu'un des intérêts majeurs de la formation basée sur l'évidence est de légitimer à l'avenir de façon scientifique le rôle d'activités comme la supervision ou l'expérience personnelle en psychothérapie. Les approches transdiagnostiques et transthéoriques en psychothérapie vont conduire à de nouveaux cursus de formation qui ne seront plus liés à une école particulière mais basés sur la connaissance scientifique du fonctionnement humain, de la psychopathologie et de son traitement psychologique. La supervision empiriquement fondée doit explorer de nouvelles manières de mesurer son impact sur la compétence des thérapeutes en formation et sur l'efficacité des traitements conduits auprès des patients. Les instruments mesurant l'adhésion au modèle TCC sont insuffisants. Des listes plus générales de compétences cliniques apparaissent comme des alternatives intéressantes, mais il n'existe pas aujourd'hui de consensus au sujet de leurs contenus. L'auteur s'arrête enfin sur l'importance de maintenir la mission évaluative et contrôlante de la supervision, même si elle peut créer quelque malaise entre supervisé et superviseur. La tendance à la professionnalisation de l'activité de supervision nous conduit à la nécessité de penser une intégration intelligente de ses fonctions pédagogiques et évaluatives. Nous ne devons cependant pas oublier que cette tendance à la professionnalisation ne doit pas être le simple reflet du mouvement économique vers la qualité totale, mais trouver son fondement sur des lacunes objectivement observables dans les cursus de formation actuels.

De la cohérence des modèles d'évaluation monétaire des atteintes à la santé

Pour estimer le coût des atteintes à la santé, on recourt généralement conjointement à plusieurs méthodes sans s'interroger sur la cohérence d'ensemble du modèle d'évaluation. L'addition des estimations obtenues par la méthode du capital humain et des résultats d'une évaluation contingente en est un exemple. Toutefois ce procédé ne repose sur aucun fondement théorique. Face à ce constat, l'article propose un modèle d'évaluation du coût de la morbidité et de la mortalité, modèle basé sur l'économie du bien-être. Le cas des blessures mortelles causées par les accidents de la route sert d'illustration à ces propositions. Cette illustration est concrétisée dans le contexte helvétique par un exemple chiffré.

Neuroprotection in cerebral ischemia with XG-102, a new peptide inhibitor of JNK

Abstract Stroke or cerebrovascular accident, whose great majority is of ischemic nature, is the third leading cause of mortality and long lasting disability in industrialised countries. Resulting from the loss of blood supply to the brain depriving cerebral tissues of oxygen and glucose, it induces irreversible neuronal damages. Despite the large amount of research carried out into the causes and pathogenic features of cerebral ischemia the progress toward effective treatments has been poor. Apart the clot-busting drug tissue-type plasminogen activator (tPA) as effective therapy for acute stroke (reperfusion by thrombolysis) but limited to a low percentage of patients, there are currently no other approved medical treatments. The need for new therapy strategies is therefore imperative. Neuronal death in cerebral ischemia is among others due to excitotoxic mechanisms very early after stroke onset. One of the main involved molecular pathways leading to excitotoxic cell death is the c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) pathway. Several studies have already shown the efficacy of a neuroprotective agent of a new type, a dextrogyre peptide synthesized in the retro inverso form (XG102, formerly D-JNKI1), which is protease-resistant and cell-penetrating and that selectively and strongly blocks the access of JNK to many of its targets. A powerful protection was observed with this compound in several models of ischemia (Borsello et al. 2003;Hirt et al. 2004). This chimeric compound, made up of a 10 amino acid TAT transporter sequence followed by a 20 amino acids JNK binding domain (JBD) sequence from JNK inhibitor protein (JIP) molecule, induced both a major reduction in lesion size and improved functional outcome. Moreover it presents a wide therapeutic window. XG-102 has proved its powerful efficacy in an occlusion model of middle cerebral artery in mice with intracérebroventricular (i.c.v.) injection but in order to be able to consider the development of this drug for human ischemic stroke it was therefore necessary to determine the feasibility of its systemic administration. The studies being the subject of this thesis made it possible to show a successful neuroprotection with XG-102 administered systemically after transient mouse middle cerebral artery occlusion (MCAo). Moreover our data. provided information about the feasibility to combine XG-102 with tPA without detrimental action on cell survival. By combining the benefits from a reperfusion treatment with the effects of a neuroprotective compound, it would represent the advantage of bringing better chances to protect the cerebral tissue. Résumé L'attaque cérébrale ou accident vasculaire cérébral, dont la grande majorité est de nature ischémique, constitue la troisième cause de mortalité et d'infirmité dans les pays industrialisés. Résultant de la perte d'approvisionnement de sang au cerveau privant les tissus cérébraux d'oxygène et de glucose, elle induit des dommages neuronaux irréversibles. En dépit du nombre élevé de recherches effectuées pour caractériser les mécanismes pathogènes de l'ischémie. cérébrale, les progrès vers des traitements efficaces restent pauvres. Excepté l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) dont le rôle est de désagréger les caillots sanguins et employé comme thérapie efficace contre l'attaque cérébrale aiguë (reperfusion par thrombolyse) mais limité à un faible pourcentage de patients, il n'y a actuellement aucun autre traitement médical approuvé. Le besoin de nouvelles stratégies thérapeutiques est par conséquent impératif. La mort neuronale dans l'ischémie cérébrale est entre autres due à des mécanismes excitotoxiques survenant rapidement après le début de l'attaque cérébrale. Une des principales voies moléculaires impliquée conduisant à la mort excitotoxique des cellules est la voie de la c-Jun NH2terminal kinase (JNK). Plusieurs études ont déjà montré l'efficacité d'un agent neuroprotecteur d'un nouveau type, un peptide dextrogyre synthétisé sous la forme retro inverso (XG-102, précédemment D-JNKI1) résistant aux protéases, capable de pénétrer dans les cellules et de bloquer sélectivement et fortement l'accès de JNK à plusieurs de ses cibles. Une puissante protection a été observée avec ce composé dans plusieurs modèles d'ischémie (Borsello et al. 2003;Hirt et al. 2004). Ce composé chimérique, construit à partir d'une séquence TAT de 10 acides aminés suivie par une séquence de 20 acides aminés d'un domaine liant JNK (JBD) issu de la molécule JNK protéine inhibitrice. (JIP), induit à la fois une réduction importante de la taille de lésion et un comportement fonctionnel amélioré. De plus il présente une fenêtre thérapeutique étendue. XG-102 a prouvé sa puissante efficacité dans un modèle d'occlusion de l'artère cérébrale moyenne chez la souris avec injection intracerebroventriculaire (i.c.v.) mais afin de pouvoir envisager le développement de ce composé pour l'attaque cérébrale chez l'homme, il était donc nécessaire de déterminer la faisabilité de son administration systémique. Les études faisant l'objet de cette thèse ont permis de montrer une neuroprotection importante avec XG-102 administré de façon systémique après l'occlusion transitoire de l'artère cérébrale moyenne chez la souris (MCAo). De plus nos données ont fourni des informations quant à la faisabilité de combiner XG-102 et tPA, démontrant une protection efficace par XG-102 malgré l'action nuisible du tPA sur la survie des cellules. En combinant les bénéfices de la reperfusion avec les effets d'un composé neurooprotecteur, cela représenterait l'avantage d'apporter des meilleures chances de protéger le tissu cérébral.