970 resultados para ANESTHETICS, Volatile: sevoflurane


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This study analyzed the use of two viticultural practices: “crop level” (half crop; HC, and full crop; FC) and “hang times”, and their impact on the composition of four grape cultivars; Pinot gris, Riesling, Cabernet Franc and Cabernet Sauvignon from the Niagara Region and wine volatile composition by GC-MS. It was hypothesized that keeping a full crop with a longer hang time would have a greater impact on wine quality than reducing the crop level. In all cultivars, a reduction of crop level induced reductions in yield, clusters per vine and crop load, with increases in Brix. Extended hang time also increased Brix related to desiccation. The climatic conditions at harvest had an impact on hang time effects. The GC-MS analysis detected the presence of 30 volatile components in the wine, with different odour activity values. Harvest time had a positive impact than crop reduction in almost all compounds.

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We assess the predictive ability of three VPIN metrics on the basis of two highly volatile market events of China, and examine the association between VPIN and toxic-induced volatility through conditional probability analysis and multiple regression. We examine the dynamic relationship on VPIN and high-frequency liquidity using Vector Auto-Regression models, Granger Causality tests, and impulse response analysis. Our results suggest that Bulk Volume VPIN has the best risk-warning effect among major VPIN metrics. VPIN has a positive association with market volatility induced by toxic information flow. Most importantly, we document a positive feedback effect between VPIN and high-frequency liquidity, where a negative liquidity shock boosts up VPIN, which, in turn, leads to further liquidity drain. Our study provides empirical evidence that reflects an intrinsic game between informed traders and market makers when facing toxic information in the high-frequency trading world.

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La contribution de l’inhalation et de la voie percutanée à l’exposition totale à des composés organiques volatils (COV) présents dans l’eau potable est une problématique qui suscite un intérêt grandissant en santé publique et au niveau réglementaire. Jusqu’à tout récemment, seule l’ingestion était considérée dans l’évaluation du risque des contaminants de l’eau. L’objectif de ce projet était de caractériser l’impact de l’exposition multivoie sur la pharmacocinétique et la dose interne de trois COV : le toluène (TOL), le n-hexane (HEX) et le cyclohexane (CYCLO). À cette fin, un modèle expérimental animal a été utilisé et un modèle toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été adapté pour le TOL. Des rats Sprague-Dawley ont été exposés par voies uniques (inhalation, orale et percutanée) ou simultanées (multivoie) aux solvants. Pour le TOL, les trois voies ont été expérimentées, alors que la voie percutanée n’a pas été retenue pour le HEX et le CYCLO. Des prélèvements sanguins ont permis de caractériser les cinétiques sanguines. Les niveaux sanguins, obtenus lors des expositions multivoies, étaient généralement plus élevés que la somme des niveaux associés aux expositions par voies uniques, fait illustré par le rapport des surfaces sous la courbe expérimentale versus les prédictions (TOL : 1,30 et 2,19 ; HEX : 1,55 ; CYCLO : 0,98 et 0,99). Le modèle TCBP prédit bien la cinétique du TOL lors d’expositions par voies uniques et par multivoies. Les données expérimentales obtenues suggèrent que la dose interne résultant d’une exposition multivoie ne peut pas toujours être prédite par la somme des doses internes obtenues lors d’expositions par voies uniques. Ce phénomène serait explicable par la saturation du métabolisme. La modélisation TCBP est un outil efficace pour l’estimation du risque relatif à l’exposition multivoie aux COV présents dans l’eau potable.

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Il est reconnu que le benzène, le toluène, l’éthylbenzène et les isomères du xylène, composés organiques volatils (COVs) communément désignés BTEX, produisent des effets nocifs sur la santé humaine et sur les végétaux dépendamment de la durée et des niveaux d’exposition. Le benzène en particulier est classé cancérogène et une exposition à des concentrations supérieures à 64 g/m3 de benzène peut être fatale en 5–10 minutes. Par conséquent, la mesure en temps réel des BTEX dans l’air ambiant est essentielle pour détecter rapidement un danger associé à leur émission dans l’air et pour estimer les risques potentiels pour les êtres vivants et pour l’environnement. Dans cette thèse, une méthode d’analyse en temps réel des BTEX dans l’air ambiant a été développée et validée. La méthode est basée sur la technique d’échantillonnage direct de l’air couplée avec la spectrométrie de masse en tandem utilisant une source d’ionisation chimique à pression atmosphérique (APCI-MS/MS directe). La validation analytique a démontré la sensibilité (limite de détection LDM 1–2 μg/m3), la précision (coefficient de variation CV < 10%), l’exactitude (exactitude > 95%) et la sélectivité de la méthode. Des échantillons d’air ambiant provenant d’un site d’enfouissement de déchets industriels et de divers garages d’entretien automobile ont été analysés par la méthode développée. La comparaison des résultats avec ceux obtenus par la technique de chromatographie gazeuse on-line couplée avec un détecteur à ionisation de flamme (GC-FID) a donné des résultats similaires. La capacité de la méthode pour l’évaluation rapide des risques potentiels associés à une exposition aux BTEX a été prouvée à travers une étude de terrain avec analyse de risque pour la santé des travailleurs dans trois garages d’entretien automobile et par des expériences sous atmosphères simulées. Les concentrations mesurées dans l’air ambiant des garages étaient de 8,9–25 µg/m3 pour le benzène, 119–1156 µg/m3 pour le toluène, 9–70 µg/m3 pour l’éthylbenzène et 45–347 µg/m3 pour les xylènes. Une dose quotidienne environnementale totale entre 1,46 10-3 et 2,52 10-3 mg/kg/jour a été déterminée pour le benzène. Le risque de cancer lié à l’exposition environnementale totale au benzène estimé pour les travailleurs étudiés se situait entre 1,1 10-5 et 1,8 10-5. Une nouvelle méthode APCI-MS/MS a été également développée et validée pour l’analyse directe de l’octaméthylcyclotétrasiloxane (D4) et le décaméthylcyclopentasiloxane (D5) dans l’air et les biogaz. Le D4 et le D5 sont des siloxanes cycliques volatils largement utilisés comme solvants dans les processus industriels et les produits de consommation à la place des COVs précurseurs d’ozone troposphérique tels que les BTEX. Leur présence ubiquitaire dans les échantillons d’air ambiant, due à l’utilisation massive, suscite un besoin d’études de toxicité. De telles études requièrent des analyses qualitatives et quantitatives de traces de ces composés. Par ailleurs, la présence de traces de ces substances dans un biogaz entrave son utilisation comme source d’énergie renouvelable en causant des dommages coûteux à l’équipement. L’analyse des siloxanes dans un biogaz s’avère donc essentielle pour déterminer si le biogaz nécessite une purification avant son utilisation pour la production d’énergie. La méthode développée dans cette étude possède une bonne sensibilité (LDM 4–6 μg/m3), une bonne précision (CV < 10%), une bonne exactitude (> 93%) et une grande sélectivité. Il a été également démontré qu’en utilisant cette méthode avec l’hexaméthyl-d18-disiloxane comme étalon interne, la détection et la quantification du D4 et du D5 dans des échantillons réels de biogaz peuvent être accomplies avec une meilleure sensibilité (LDM ~ 2 μg/m3), une grande précision (CV < 5%) et une grande exactitude (> 97%). Une variété d’échantillons de biogaz prélevés au site d’enfouissement sanitaire du Complexe Environnemental de Saint-Michel à Montréal a été analysée avec succès par cette nouvelle méthode. Les concentrations mesurées étaient de 131–1275 µg/m3 pour le D4 et 250–6226 µg/m3 pour le D5. Ces résultats représentent les premières données rapportées dans la littérature sur la concentration des siloxanes D4 et D5 dans les biogaz d’enfouissement en fonction de l’âge des déchets.

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L’effort physique a été reconnu comme l’un des déterminants majeurs qui affecte l’absorption pulmonaire et la cinétique des solvants industriels, composés volatils très répandus dans le milieu de travail. L’objectif global de ce projet était de caractériser la relation entre divers niveaux de charge de travail et les concentrations biologiques de l’acétone et du styrène ou de ses métabolites utilisés comme des indicateurs biologiques de l’exposition (IBEs) à ces solvants. Des modèles pharmacocinétiques à base physiologique ont été développés et validés afin de reproduire une exposition professionnelle à l’acétone et au styrène, individuellement et en combinaison, durant une semaine complète de travail (8h/jour, 5 jours). Les simulations ont été effectuées suivant une exposition aux valeurs limite d’exposition (500 ppm et 20 ppm, respectivement) et à des charges de travail de 12,5 W (repos), 25 W et 50 W. Les valeurs prédites par les modèles ont été comparées aux valeurs de référence des IBEs actuels. Le niveau d’acétone dans l’urine obtenu à la fin du dernier quart de travail était 3,5 fois supérieur à la valeur au repos (28 mg/L) pour un effort de 50 W, tandis que les niveaux de styrène dans le sang veineux et de ses métabolites dans l’urine ont augmenté d’un facteur d’environ 3,0 en comparaison avec les valeurs au repos, respectivement de 0,17 mg/L et 144 mg/g créatinine. Pour une co-exposition à des concentrations de 20 ppm de styrène et 200 ppm d’acétone et à une activité physique de 50 W, les simulations ont montré une augmentation de 10% du styrène sanguin et une faible diminution de ses métabolites dans l’urine. Les valeurs simulées par les modèles pour l’acétone ou le styrène montrent que des travailleurs dont la charge de travail équivaut à plus de 25 W sont susceptibles d’avoir des concentrations internes pouvant dépasser les valeurs de référence des IBEs respectifs de ces solvants et peuvent être à risque. Les résultats soulignent ainsi l’importance de tenir compte de la charge de travail dans la détermination d’une valeur de référence pour la surveillance biologique de l’acétone et du styrène.

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We estimate firm–level idiosyncratic risk in the U.S. manufacturing sector. Our proxy for risk is the volatility of the portion of growth in sales or TFP which is not explained by either industry– or economy–wide factors, or firm characteristics systematically associated with growth itself. We find that idiosyncratic risk accounts for about 90% of the overall uncertainty faced by firms. The extent of cross–sectoral variation in idiosyncratic risk is remarkable. Firms in the most volatile sector are subject to at least three times as much uncertainty as firms in the least volatile. Our evidence indicates that idiosyncratic risk is higher in industries where the extent of creative destruction is likely to be greater.

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Cette thèse s’articule autour de trois chapitres indépendants qui s’inscrivent dans les champs de la macroéconomie, de l’économie monétaire et de la finance internationale. Dans le premier chapitre, je construis un modèle néo-keynesien d’équilibre général sous incertitude pour examiner les implications de la production domestique des ménages pour la politique monétaire. Le modèle proposé permet de reconcilier deux faits empiriques majeurs: la forte sensibilité du produit intérieur brut aux chocs monétaires (obtenue à partir des modèles VAR), et le faible degré de rigidité nominale observé dans les micro-données. Le deuxième chapitre étudie le role de la transformation structurelle (réallocation de la main d’oeuvre entre secteurs) sur la volatilité de la production aggregée dans un panel de pays. Le troisième chapitre quant à lui met en exergue l’importance de la cartographie des échanges commerciaux pour le choix entre un régime de change fixe et l’arrimage à un panier de devises. "Household Production, Services and Monetary Policy" (Chapitre 1) part de l’observation selon laquelle les ménages peuvent produire à domicile des substituts aux services marchands, contrairement aux biens non durables qu’ils acquièrent presque exclusivement sur le marché. Dans ce contexte, ils procèdent à d’importants arbitrages entre produire les services à domicile ou les acquerir sur le marché, dépendamment des changements dans leur revenu. Pour examiner les implications de tels arbitrages (qui s’avèrent être importants dans les micro-données) le secteur domestique est introduit dans un modèle néo-keyenesien d’équilibre général sous incertitude à deux secteurs (le secteur des biens non durables et le secteur des services) autrement standard. Je montre que les firmes du secteur des services sont moins enclin à changer leurs prix du fait que les ménages ont l’option de produire soit même des services substituts. Ceci se traduit par la présence d’un terme endogène supplémentaire qui déplace la courbe de Phillips dans ce secteur. Ce terme croit avec le degré de substituabilité qui existe entre les services produits à domicile et ceux acquis sur le marché. Cet accroissement de la rigidité nominale amplifie la sensibilité de la production réelle aux chocs monétaires, notamment dans le secteur des services, ce qui est compatible avec l’évidence VAR selon laquelle les services de consommation sont plus sensibles aux variations de taux d’intérêt que les biens non durables. "Structural Transformation and the Volatility of Aggregate Output: A Cross-country Analysis" (Chapitre 2) est basée sur l’évidence empirique d’une relation négative entre la part de la main d’oeuvre allouée au secteur des services et la volatilité de la production aggrégée, même lorsque je contrôle pour les facteurs tels que le développement du secteur financier. Ce resultat aggregé est la conséquence des développements sectoriels: la productivité de la main d’oeuvre est beaucoup plus volatile dans l’agriculture et les industries manufacturières que dans les services. La production aggregée deviendrait donc mécaniquement moins volatile au fur et à mesure que la main d’oeuvre se déplace de l’agriculture et de la manufacture vers les services. Pour évaluer cette hypothèse, je calibre un modèle de transformation structurelle à l’économie américaine, que j’utilise ensuite pour générer l’allocation sectorielle de la main d’oeuvre dans l’agriculture, l’industrie et les services pour les autres pays de l’OCDE. Dans une analyse contre-factuelle, le modèle est utlisé pour restreindre la mobilité de la main d’oeuvre entre secteurs de façon endogène. Les calculs montrent alors que le déplacement de la main d’oeuvre vers le secteur des services réduit en effet la volatilité de la production aggregée. "Exchange Rate Volatility under Alternative Peg Regimes: Do Trade Patterns Matter?" (Chapitre 3) est une contribution à la litterature économique qui s’interesse au choix entre divers regimes de change. J’utilise les données mensuelles de taux de change bilatéraux et de commerce extérieur entre 1980 et 2010 pour les pays membre de l’Union Economique et Monétaire Ouest Africaine (UEMOA). La monnaie de ces pays (le franc CFA) est arrimée au franc Francais depuis le milieu des années 40 et à l’euro depuis son introduction en 1999. Au moment de l’arrimage initial, la France était le principal partenaire commercial des pays de l’UEMOA. Depuis lors, et plus encore au cours des dix dernières années, la cartographie des échanges de l’union a significativement changé en faveur des pays du groupe des BICs, notamment la Chine. Je montre dans ce chapitre que l’arrimage à un panier de devises aurait induit une volatilité moins pronnoncée du taux de change effectif nominal du franc CFA au cours de la décennie écoulée, comparé à la parité fixe actuelle. Ce chapitre, cependant, n’aborde pas la question de taux de change optimal pour les pays de l’UEMOA, un aspect qui serait intéressant pour une recherche future.

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Comme la représentation théâtrale est une forme d’art fugitive qui, en raison de son caractère performatif, possède son propre monde fictionnel, la question de l’oposition entre représentation et réalité occupe une place centrale dans les études théâtrales. Ainsi, les œuvres scèniques d’un metteur en scène comme Frank Castorf représentent des objets d’analyse particulièrement appropriés. Parce que Castorf met d’abord l’accent sur le moment présent et la réalité de la représentation théâtrale, il est légitime de se demander quelle est la part qu’occupe la représentation d’un monde fictionel dans ses spectacles. Ce travail vise précisément à identifier l’importance qu’accorde Castorf à la performativité dans deux adaptations théâtrales des romans de Dostoïevski Les démons et l’Idiot. Comme notre société donne une place grandissante aux médias reproductibles tels que la télévision et le cinéma, et que l’être humain tend toujours davantage à se méditiaser lui-même, le théâtre comme toutes les autres formes d’art s’en trouve transformé. C’est dans cette optique que ces deux adaptations théâtrales ont donné lieu à d’autres manifestations artistiques, soit deux films et deux livres. Cet ouvrage retrace également le processus de re-représentation, c’est-à-dire du passage d’un média à un autre, dans le but d’analyser l’interrelation entre ces œuvres ainsi que de comprendre les raisons qui ont poussé le metteur en scène et son théâtre, la Volksbühne Berlin, à transposer d’abord des romans en spectacle de théâtre pour ensuite en faire des films et des livres. De plus, malgré son utilisation croissante au théâtre, la vidéo représente encore pour certains puristes un envahisseur à bannir. Elle introduirait la perte de l’essence du théâtre : le caractère performatif, qui consiste en une rencontre du public et des acteurs dans un même espace-temps. Par contre, les images vidéo-projetées en direct peuvent conserver une part de performativité puisqu’elles sont susceptibles d’influer sur le spectateur, et inversement. En prenant comme exemple l’Idiot de Frank Castorf, ce travail montre comment les caméras et leur dispositif de transmission en direct ont la capacité de se substituer aux principaux objets du spectacle théâtral : les acteurs.

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Cette thèse présente des méthodes de traitement de données de comptage en particulier et des données discrètes en général. Il s'inscrit dans le cadre d'un projet stratégique du CRNSG, nommé CC-Bio, dont l'objectif est d'évaluer l'impact des changements climatiques sur la répartition des espèces animales et végétales. Après une brève introduction aux notions de biogéographie et aux modèles linéaires mixtes généralisés aux chapitres 1 et 2 respectivement, ma thèse s'articulera autour de trois idées majeures. Premièrement, nous introduisons au chapitre 3 une nouvelle forme de distribution dont les composantes ont pour distributions marginales des lois de Poisson ou des lois de Skellam. Cette nouvelle spécification permet d'incorporer de l'information pertinente sur la nature des corrélations entre toutes les composantes. De plus, nous présentons certaines propriétés de ladite distribution. Contrairement à la distribution multidimensionnelle de Poisson qu'elle généralise, celle-ci permet de traiter les variables avec des corrélations positives et/ou négatives. Une simulation permet d'illustrer les méthodes d'estimation dans le cas bidimensionnel. Les résultats obtenus par les méthodes bayésiennes par les chaînes de Markov par Monte Carlo (CMMC) indiquent un biais relatif assez faible de moins de 5% pour les coefficients de régression des moyennes contrairement à ceux du terme de covariance qui semblent un peu plus volatils. Deuxièmement, le chapitre 4 présente une extension de la régression multidimensionnelle de Poisson avec des effets aléatoires ayant une densité gamma. En effet, conscients du fait que les données d'abondance des espèces présentent une forte dispersion, ce qui rendrait fallacieux les estimateurs et écarts types obtenus, nous privilégions une approche basée sur l'intégration par Monte Carlo grâce à l'échantillonnage préférentiel. L'approche demeure la même qu'au chapitre précédent, c'est-à-dire que l'idée est de simuler des variables latentes indépendantes et de se retrouver dans le cadre d'un modèle linéaire mixte généralisé (GLMM) conventionnel avec des effets aléatoires de densité gamma. Même si l'hypothèse d'une connaissance a priori des paramètres de dispersion semble trop forte, une analyse de sensibilité basée sur la qualité de l'ajustement permet de démontrer la robustesse de notre méthode. Troisièmement, dans le dernier chapitre, nous nous intéressons à la définition et à la construction d'une mesure de concordance donc de corrélation pour les données augmentées en zéro par la modélisation de copules gaussiennes. Contrairement au tau de Kendall dont les valeurs se situent dans un intervalle dont les bornes varient selon la fréquence d'observations d'égalité entre les paires, cette mesure a pour avantage de prendre ses valeurs sur (-1;1). Initialement introduite pour modéliser les corrélations entre des variables continues, son extension au cas discret implique certaines restrictions. En effet, la nouvelle mesure pourrait être interprétée comme la corrélation entre les variables aléatoires continues dont la discrétisation constitue nos observations discrètes non négatives. Deux méthodes d'estimation des modèles augmentés en zéro seront présentées dans les contextes fréquentiste et bayésien basées respectivement sur le maximum de vraisemblance et l'intégration de Gauss-Hermite. Enfin, une étude de simulation permet de montrer la robustesse et les limites de notre approche.

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La désinfection de l’eau de consommation et des piscines induit la formation de sous-produits (SPD) potentiellement nocifs pour la santé, parmi lesquels les trihalométhanes (THM), les acides haloacétiques (HAA) et les chloramines (CAM). La difficulté d’estimer l’exposition humaine à ces SPD empêche de cerner précisément les risques sanitaires possiblement associés (i.e., cancérigènes, reprotoxiques, irritatifs). Nos travaux s’articulent autour d’une méthodologie consistant à intégrer des données d’occurrence environnementales à des modèles toxicocinétiques à base physiologique (TCBP) pour améliorer les mesures de l’exposition aux SPD. Cette approche multidisciplinaire veut prendre en compte de manière aussi appropriée que possible les deux composantes majeures des variations de cette exposition : les variations spatio-temporelles des niveaux de contamination environnementale et l’impact des différences inter- et intra-individuelles sur les niveaux biologiques. Cette thèse, organisée en deux volets qui explorent chacun successivement des aspects environnemental et biologique de la problématique, vise à contribuer au développement de cette stratégie innovante d’estimation de l’exposition et, plus généralement, à des meilleures pratiques en la matière. Le premier volet de la thèse s’intéresse à l’exposition en milieu domestique (i.e., résultant de l’utilisation de l’eau potable au domicile) et est consacré au cas complexe des THM, les plus abondants et volatils des SPD, absorbables par ingestion mais aussi par inhalation et voie percutanée. Les articles I et II, constitutifs de ce volet, documentent spécifiquement la question des variations inter- et intra- journalières de présence des SPD en réseau et de leurs impacts sur les estimateurs de l’exposition biologique. Ils décrivent l’amplitude et la diversité des variations à court terme des niveaux environnementaux, présentent les difficultés à proposer une façon systématique et « épidémiologiquement » pratique de les modéliser et proposent, de manière originale, une évaluation des mésestimations, somme toute modestes, des mesures biologiques de l’exposition résultant de leurs non-prise en compte. Le deuxième volet de la thèse se penche sur l’exposition aux SPD en piscine, d’un intérêt grandissant au niveau international, et se restreint au cas jugé prioritaire des piscines publiques intérieures. Ce volet envisage, pour quantifier l’exposition dans ce contexte particulier, l’extension de l’approche méthodologique préconisée, élaborée originellement pour application dans un contexte domestique : d’abord, à travers une analyse approfondie des variations des niveaux de contamination (eau, air) des SPD en piscine en vue de les modéliser (article III); puis en examinant, dans le cas particulier du chloroforme, le THM le plus abondant, la possibilité d’utiliser la modélisation TCBP pour simuler des expositions en piscine (article IV). Les résultats mettent notamment en évidence la difficulté d’appréhender précisément la contamination environnementale autrement que par un échantillonnage in situ tandis que la modélisation TCBP apparait, sur le plan toxicologique, comme l’outil le plus pertinent à ce jour, notamment au regard des autres approches existantes, mais qu’il convient d’améliorer pour mieux prédire les niveaux d’exposition biologique. Finalement, ces travaux illustrent la pertinence et la nécessité d’une approche multidisciplinaire et intégratrice et suggère, sur cette base, les pistes à explorer en priorité pour mieux évaluer l’exposition aux SPD et, in fine, cerner véritablement les risques sanitaires qui en résultent.

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La douleur post-opératoire chez les patients constitue un défi thérapeutique important pour les cliniciens. Le traitement de la douleur post-opératoire n’est pas accessoire ni optionnel, puisqu’il permet de donner un congé de l’hôpital plus rapide aux patients et ainsi, il contribue à des économies importantes pour notre système de santé. Parmi les approches thérapeutiques utilisées pour la prise en charge de la douleur post-opératoire, cette thèse s’intéresse particulièrement aux blocs de nerfs périphériques par les anesthésiques locaux et à l’administration de la néostigmine par voie épidurale. Ces médicaments sont utilisés en clinique sans avoir préalablement établi, en se basant sur leur propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques spécifiques, leurs doses optimales. Ces doses devraient également tenir en considération les particularités anatomiques du site d’injection par rapport au site d’action. Cette thèse inclut des études exploratoires qui ont contribué à caractériser la pharmacocinétique de la ropivacaïne et de la bupivacaïne ainsi que la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la néostigmine. La première étude portait sur seize patients subissant une chirurgie orthopédique avec un bloc combiné des nerfs fémoral et sciatique par la ropivacaïne (n=8) ou la bupivacaïne (n=8). C’était la première étude qui a inclu des temps d’échantillons pharmacocinétiques allant jusqu’à 32 h après le bloc et ces résultats ont démontré une variabilité interindividuelle considérable. La modélisation par approche de population a aidé à expliquer les sources de la variabilité et démontré que l’absorption systémique des anesthésiques locaux était très lente. De plus, les concentrations plasmatiques demeuraient mesurables, et dans certains cas présentaient un plateau, 32 h après le bloc. Dans les prochaines études, un échantillonnage allant jusqu’à 4 ou 5 jours sera nécessaire afin d’atteindre la fin de l’absorption. La deuxième étude a établi le développement d’un modèle animal en étudiant la pharmacocinétique de la ropivacaïne après administration intraveineuse ainsi que son degré de liaison aux protéines plasmatiques chez le lapin (n=6). Les résultats ont démontré que, chez le lapin la ropivacaïne est beaucoup moins liée aux protéines plasmatiques comparativement à l’humain. Ce résultat important sera utile pour planifier les prochaines études précliniques. La troisième étude a exploré, pour la première fois, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la néostigmine administrée par voie épidurale et a essayé de caractériser la courbe dose-réponse en utilisant trois doses différentes : 0.5, 1 et 1.5 mg. Bien que les concentrations de la néostigmine dans le liquide céphalo-rachidien fussent très variables une relation inverse entre la consommation de mépéridine et la dose de néostigmine a été démontrée. La dose de 1.5 mg a donné une meilleure réponse pharmacodynamique sur la douleur, mais elle a été considérée comme dangereuse puisqu’elle a résulté en deux cas d’hypertension. Nous avons conclu que des doses plus faibles que 1.5 mg devront être utilisées lors de l’utilisation de la néostigmine par voie épidurale. En conclusion, les études rapportées dans cette thèse ont exploré les propriétés pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques de certains médicaments utilisés pour le traitement de la douleur post-opératoire. Ceci mènera au but ultime qui est la meilleure prise en charge de la douleur post-opératoire chez les patients.

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L'évaluation des risques de l'exposition aux mélanges de produits chimiques par voies multiples peut être améliorée par une compréhension de la variation de la dose interne due à l’interaction entre les produits. Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) sont des outils éprouvés pour prédire l'ampleur de ces variations dans différents scénarios. Dans cette étude, quatre composés organiques volatils (COV) (toluène, nhexane, cyclohexane et isooctane) ont été choisis pour représenter des produits pétroliers (essence) pouvant contaminer l'eau potable. Premièrement, les modèles PBPK ont simulé l'exposition à un seul COV par une voie (inhalation ou gavage). Ensuite, ces modèles ont été interconnectés pour simuler l'exposition à un mélange par voies multiples. Les modèles ont été validés avec des données in vivo chez des rats Sprague-Dawley (n=5) exposés par inhalation (50 ppm ; toluène, hexane, et 300 ppm ; cyclohexane, isooctane; 2-h) ou par gavage (8,3; 5,5; 27,9 et 41,27 mg/kg pour le toluène, l’hexane, le cyclohexane et l’isooctane, respectivement). Des doses similaires ont été utilisées pour l'exposition au mélange par voies multiples. Les AUC (mg/L x min) pour le toluène, l'hexane, le cyclohexane et l'isooctane étaient respectivement de 157,25; 18,77; 159,58 et 176,54 pour les données expérimentales, et 121,73; 21,91; 19,55 et 170,54 pour les modèles PBPK. Les résultats des modèles PBPK et les données in vivo (simple COV par voies multiples vs. mélange par voies multiples) ont montré des interactions entre les COVs dans le cas de l'exposition au mélange par voies multiples. Cette étude démontre l'efficacité des modèles PBPK pour simuler l'exposition aux mélanges de COV par voies multiples.

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Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain.

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Introduction & Objectifs : Pour assurer l’analgésie postopératoire, l’anesthésiste dispose, en plus des différentes classes de médicaments administrés par voie orale ou intraveineuse, de diverses techniques pour bloquer l’influx nerveux douloureux en administrant les anesthésiques locaux (AL) de manière centrale ou périphérique. La ropivacaïne (ROP), un AL à longue durée d’action, est un médicament de première intention partout dans le monde, en raison de sa grande efficacité et de son faible risque de toxicité. Contrairement à certains pays, la ROP n'est toujours pas indiquée au Canada pour la rachianesthésie (bloc central) en raison d'un manque de données probantes. Jusqu'à présent, les efforts de recherche ont essentiellement porté sur la sécurité ainsi que sur la durée d’action du médicament lorsqu’administré par voie spinale. De plus, les doses optimales de ROP pour l’anesthésie régionale périphérique ne sont pas encore précisément connues. La posologie devrait être adaptée au site d’administration ainsi qu’à l’intensité et la durée du stimulus produit par la chirurgie. Ultimement, cela permettrait aux cliniciens d’identifier le régime optimal en fonction des facteurs démographiques qui pourraient affecter la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l’AL (objectif global de ces travaux). Validation de la Méthode Analytique Manuscrit 1 : Une méthode analytique spécifique et sensible permettant de déterminer les concentrations plasmatiques de ROP a d’abord été optimisée et validée. Validation du Biomarqueur Manuscrit 2 : Nous avons ensuite mis au point et évalué la fiabilité d’une méthode quantitative basée sur la mesure du seuil de perception sensorielle (CPT) chez le volontaire sain. Ce test nécessite l’application d’un courant électrique transcutané qui augmente graduellement et qui, selon la fréquence choisie, est capable de stimuler spécifiquement les fibres nerveuses impliquées dans le cheminement de l’influx nerveux douloureux. Les résultats obtenus chez les volontaires sains indiquent que la mesure CPT est fiable, reproductible et permet de suivre l’évolution temporelle du bloc sensitif. Études cliniques Manuscrit 3 : Nous avons ensuite caractérisé, pendant plus de 72 h, l’absorption systémique de la ROP lorsqu’administrée pour un bloc du nerf fémoral chez 19 patients subissant une chirurgie du genou. Le modèle PK populationnel utilisé pour analyser nos résultats comporte une absorption biphasique durant laquelle une fraction de la dose administrée pénètre rapidement (temps d’absorption moyen : 27 min, IC % 19 – 38 min) dans le flux sanguin systémique pendant que l’autre partie, en provenance du site de dépôt, est redistribuée beaucoup plus lentement (demi-vie (T1/2) : 2.6 h, IC % 1.6 – 4.3 h) vers la circulation systémique. Une relation statistiquement significative entre l’âge de nos patients et la redistribution de l’AL suggère que la perméabilité tissulaire est augmentée avec l’âge. Manuscrit 4 : Une analyse PK-PD du comportement sensitif du bloc fémoral (CPT) a été effectuée. Le modèle développé a estimé à 20.2 ± 10.1 mg la quantité de ROP nécessaire au site d’action pour produire 90 % de l’effet maximal (AE90). À 2 X la AE90, le modèle prédit un début d’action de 23.4 ± 12.5 min et une durée de 22.9 ± 5.3 h. Il s’agit de la première étude ayant caractérisé le comportement sensitif d’un bloc nerveux périphérique. Manuscrit 5 : La troisième et dernière étude clinique a été conduite chez les patients qui devaient subir une chirurgie du genou sous rachianesthésie. Tout comme pour le bloc du nerf fémoral, le modèle PK le plus approprié pour nos données suggère que l’absorption systémique de la ROP à partir du liquide céphalo-rachidien est biphasique; c.à.d. une phase initiale (T1/2 : 49 min, IC %: 24 – 77 min) suivie (délai: 18 ± 2 min) d'une phase légèrement plus lente (T1/2 : 66 min, IC %: 36 – 97 min). L’effet maximal a été observé beaucoup plus rapidement, soit aux environs de 12.6 ± 4.9 min, avant de revenir aux valeurs de base 210 ± 55 min suivant l’administration de l’agent. Ces données ont permis d’estimer une AE50 de 7.3 ± 2.3 mg pour l'administration spinale. Conclusion : En somme, ces modèles peuvent être utilisés pour prédire l’évolution temporelle du bloc sensitif de l’anesthésie rachidienne et périphérique (fémorale), et par conséquent, optimiser l’utilisation clinique de la ROP en fonction des besoins des cliniciens, notamment en ce qui a trait à l’âge du patient.

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Une étape cruciale dans la fabrication des MEMS de haute fréquence est la gravure par plasma de la couche mince d’AlN de structure colonnaire agissant comme matériau piézoélectrique. Réalisé en collaboration étroite avec les chercheurs de Teledyne Dalsa, ce mémoire de maîtrise vise à mieux comprendre les mécanismes physico-chimiques gouvernant la cinétique ainsi que la formation de dommages lors de la gravure de l’AlN dans des plasmas Ar/Cl2/BCl3. Dans un premier temps, nous avons effectué une étude de l’influence des conditions opératoires d’un plasma à couplage inductif sur la densité des principales espèces actives de la gravure, à savoir, les ions positifs et les atomes de Cl. Ces mesures ont ensuite été corrélées aux caractéristiques de gravure, en particulier la vitesse de gravure, la rugosité de surface et les propriétés chimiques de la couche mince. Dans les plasmas Ar/Cl2, nos travaux ont notamment mis en évidence l’effet inhibiteur de l’AlO, un composé formé au cours de la croissance de l’AlN par pulvérisation magnétron réactive et non issu des interactions plasmas-parois ou encore de l’incorporation d’humidité dans la structure colonnaire de l’AlN. En présence de faibles traces de BCl3 dans le plasma Ar/Cl2, nous avons observé une amélioration significative du rendement de gravure de l’AlN dû à la formation de composés volatils BOCl. Par ailleurs, selon nos travaux, il y aurait deux niveaux de rugosité post-gravure : une plus faible rugosité produite par la présence d’AlO dans les plasmas Ar/Cl2 et indépendante de la vitesse de gravure ainsi qu’une plus importante rugosité due à la désorption préférentielle de l’Al dans les plasmas Ar/Cl2/BCl3 et augmentant linéairement avec la vitesse de gravure.