Intracellular antioxidant and DNA repair enzymes as correlates of stress resistance and longevity in vertebrates

In animals, both stress resistance and longevity appear to be influenced by the insulin/insulin-like growth factor-l signaling (lIS) pathway, the basic organization of which is highly conserved from invertebrates to vertebrates. Reduced lIS or genetic disruption of the lIS pathway leads to the activation of forkhead box transcription factors, which is thought to upregulate the expression of genes involved in enhancing stress resistance, including perhaps key antioxidant enzymes as well as DNA repair enzymes. Enhanced antioxidant and DNA repair capacities may underlie the enhanced cellular stress resistance observed in long-lived animals, however little data is available that directly supports this idea. I used three. experimental approaches to test the association of intracellular antioxidant and DNA base excision repair (BER) capacities with stress resistance and longevity: (1) a comparison of multiple vertebrate endotherm species of varying body masses and longevities; (2) a comparison of long-lived Snell dwarf mice and their normallittermates; and (3) a comparison of hypometabolic animals undergoing hibernation or estivation with their active counterparts. The activities of the five major intracellular antioxidant enzymes as well as the two rate-limiting enzymes in the BER pathway, apurininc/apyrimidinic (AP) endonuclease and polymerase ~, were measured. These measurements were performed in one or more of the following: (1) cultured dermal fibroblasts; (2) brain tissue; (3) heart tissue; (4) liver tissue. My results indicate that antioxidant enzymes are not universally upregulated in association with enhanced stress resistance and longevity. I also did not find that BER enzyme activity was positively correlated with longevity, in an inter-species context, though there was evidence for enhanced BER in long-lived Snell dwarf mice. Thus, while there were instances in which enhanced antioxidant and BER enzyme activities were associated with increased stress resistance and/or longevity, this was not universally the case, indicating that other mechanisms must be involved. These results suggest the need to re-examine existing 'oxidative stress' hypotheses of longevity and probe further into the molecular physiology of longevity to discover its mechanistic basis.

The Influence of Arousal on Moral Decision-making for Individuals with and without Mild Head Injury

Recent research has shown that University students with a history of self-reported mild head injury (MHI) are more willing to endorse moral transgressions associated with personal, relative to impersonal, dilemmas (Chiappetta & Good, 2008). However, the terms 'personal' and 'impersonal' in these dilemmas have functionally confounded the 'intentionality' of the transgression with the 'personal impact' or 'outcome' of the transgression. In this study we used a modified version of these moral dilemmas to investigate decision-making and sympathetic nervous system responsivity. Forty-eight University students (24 with MHI, 24 with no-MHI) read 24 scenarios depicting moral dilemmas varying as a function of 'intentionality' of the act (deliberate or unintentional) and its 'outcome' (physical harm, no physical harm, non-moral) and were required to rate their willingness to engage in the act. Physiological indices of arousal (e.g., heart rate - HR) were recorded throughout. Additionally, participants completed several neurocognitive tests. Results indicated significantly lowered HR activity at baseline, prior to, and during (but not after) making a decision for each type of dilemma for participants with MHI compared to their non-injured cohort. Further, they were more likely than their cohort to authorize personal injuries that were deliberately induced. MHI history was also associated with better performance on tasks of cognitive flexibility and attention; while students' complaints of postconcussive symptoms and their social problem solving abilities did not differ as a function of MHI history. The results provide subtle support for the hypothesis that both emotional and cognitive information guide moral decision making in ambiguous and emotionally distressing situations. Persons with even a MHI have diminished physiological arousal that may reflect disruption to the neural pathways of the VMPFC/OFC similar to those with more severe injuries.

Untangling the Organizational Ambiguities in Supply Chain Risk Recognition, Assessment, and Response: The Role of Network Embeddedness

In this thesis, I focus on supply chain risk related ambiguity, which represents the ambiguities firms exhibit in recognizing, assessing, and responding to supply chain disruptions. I, primarily, argue that ambiguities associated with recognizing and responding to supply chain risk are information gathering and processing problems. Guided by the theoretical perspective of bounded rationality, I propose a typology of supply chain risk related ambiguity with four distinct dimensions. I, also, argue that the major contributor to risk related ambiguity is often the environment, specifically the web of suppliers. Hence, I focus on the characteristics of these supplier networks to examine the sources of ambiguity. I define three distinct elements of network embeddedness – relational, structural, and positional embeddedness – and argue that the ambiguity faced by a firm in appropriately identifying the nature or impacts of major disruptions is a function of these network properties. Based on a survey of large North American manufacturing firms, I found that the extent of the relational ties a firm has and its position in the network are significantly related to supply chain risk related ambiguity. However, this study did not provide any significant support for the hypothesized relationship between structural embeddedness and ambiguity. My research contributes towards the study of supply chain disruptions by using the idea of bounded rationality to understand supply chain risk related ambiguity and by providing evidence that the structure of supply chain networks influences the organizational understanding of and responses to supply chain disruptions.

Logiques sociales de recours aux antidépresseurs : le cas de la rupture conjugale

La dépression et l’antidépresseur, phénomènes plus vastes, plus complexes que l’ordre biomédical ne l’entend, répondent à des logiques qui dépassent les seules considérations organiques, corporelles. Certaines recherches montrent d’ailleurs que ces deux entités sont autonomes l'une de l'autre, signifiant que les antidépresseurs sont prescrits pour des raisons indépendantes de la prévalence de problèmes de santé mentale. C’est dans cette optique que, dans ce mémoire, nous examinons les raisons pour lesquelles les individus ont recours aux antidépresseurs suite à une rupture conjugale. C’est à l’aide des récits de huit femmes ayant pris des antidépresseurs suite à une rupture conjugale qu’on a donc investigué les rouages du recours à ces médicaments. À la lumière des résultats, on observe effectivement que la prise d’antidépresseurs semble répondre à une logique qui soit extra–médicale. D’abord par le constat que seules trois d’entres ces huit femmes ont justifié leur prise d’antidépresseurs par la réception d’un diagnostic formel de dépression. Ensuite, par la découverte qu’elle se déploie essentiellement selon une double symbolique au centre duquel prime le lien social. En effet, on a recours aux antidépresseurs suite à une rupture conjugale parce qu’ils sont à la fois l’incarnation d’un lien de confiance avec un être semblable à soi, empathique, le médecin, et le symbole d’un retour à la vie dite ‘normale’ où les manières d’être et d’interagir sont conformes à celles du groupe auquel on s’identifie. On croit que l’importance accordée à la confiance au médecin et à la normalisation quant au recours à l’antidépresseur témoignent du resserrement des liens d’identification propre à l’individualisme contemporain lesquels, en opposition aux grands récits de jadis, sont désormais axés sur une intimité de valeurs et d’objectifs entre semblables.

Structure et dynamique des communautés multi-espèces : le rôle de l’espace

Cette thèse porte sur le rôle de l’espace dans l’organisation et dans la dynamique des communautés écologiques multi-espèces. Deux carences peuvent être identifiées dans les études théoriques actuelles portant sur la dimension spatiale des communautés écologiques : l’insuffisance de modèles multi-espèces représentant la dimension spatiale explicitement, et le manque d’attention portée aux interactions positives, tel le mutualisme, en dépit de la reconnaissance de leur ubiquité dans les systèmes écologiques. Cette thèse explore cette problématique propre à l’écologie des communautés, en utilisant une approche théorique s’inspirant de la théorie des systèmes complexes et de la mécanique statistique. Selon cette approche, les communautés d’espèces sont considérées comme des systèmes complexes dont les propriétés globales émergent des interactions locales entre les organismes qui les composent, et des interactions locales entre ces organismes et leur environnement. Le premier objectif de cette thèse est de développer un modèle de métacommunauté multi-espèces, explicitement spatial, orienté à l’échelle des individus et basé sur un réseau d’interactions interspécifiques générales comprenant à la fois des interactions d’exploitation, de compétition et de mutualisme. Dans ce modèle, les communautés locales sont formées par un processus d’assemblage des espèces à partir d’un réservoir régional. La croissance des populations est restreinte par une capacité limite et leur dynamique évolue suivant des mécanismes simples de reproduction et de dispersion des individus. Ces mécanismes sont dépendants des conditions biotiques et abiotiques des communautés locales et leur effet varie en fonction des espèces, du temps et de l’espace. Dans un deuxième temps, cette thèse a pour objectif de déterminer l’impact d’une connectivité spatiale croissante sur la dynamique spatiotemporelle et sur les propriétés structurelles et fonctionnelles de cette métacommunauté. Plus précisément, nous évaluons différentes propriétés des communautés en fonction du niveau de dispersion des espèces : i) la similarité dans la composition des communautés locales et ses patrons de corrélations spatiales; ii) la biodiversité locale et régionale, et la distribution locale de l’abondance des espèces; iii) la biomasse, la productivité et la stabilité dynamique aux échelles locale et régionale; et iv) la structure locale des interactions entre les espèces. Ces propriétés sont examinées selon deux schémas spatiaux. D’abord nous employons un environnement homogène et ensuite nous employons un environnement hétérogène où la capacité limite des communautés locales évoluent suivant un gradient. De façon générale, nos résultats révèlent que les communautés écologiques spatialement distribuées sont extrêmement sensibles aux modes et aux niveaux de dispersion des organismes. Leur dynamique spatiotemporelle et leurs propriétés structurelles et fonctionnelles peuvent subir des changements profonds sous forme de transitions significatives suivant une faible variation du niveau de dispersion. Ces changements apparaissent aussi par l’émergence de patrons spatiotemporels dans la distribution spatiale des populations qui sont typiques des transitions de phases observées généralement dans les systèmes physiques. La dynamique de la métacommunauté présente deux régimes. Dans le premier régime, correspondant aux niveaux faibles de dispersion des espèces, la dynamique d’assemblage favorise l’émergence de communautés stables, peu diverses et formées d’espèces abondantes et fortement mutualistes. La métacommunauté possède une forte diversité régionale puisque les communautés locales sont faiblement connectées et que leur composition demeure ainsi distincte. Par ailleurs dans le second régime, correspondant aux niveaux élevés de dispersion, la diversité régionale diminue au profit d’une augmentation de la diversité locale. Les communautés locales sont plus productives mais leur stabilité dynamique est réduite suite à la migration importante d’individus. Ce régime est aussi caractérisé par des assemblages incluant une plus grande diversité d’interactions interspécifiques. Ces résultats suggèrent qu’une augmentation du niveau de dispersion des organismes permet de coupler les communautés locales entre elles ce qui accroît la coexistence locale et favorise la formation de communautés écologiques plus riches et plus complexes. Finalement, notre étude suggère que le mutualisme est fondamentale à l’organisation et au maintient des communautés écologiques. Les espèces mutualistes dominent dans les habitats caractérisés par une capacité limite restreinte et servent d’ingénieurs écologiques en facilitant l’établissement de compétiteurs, prédateurs et opportunistes qui bénéficient de leur présence.

Didactique des grandeurs en mesure et élèves en difficulté d'apprentissage du 2e cycle du primaire

Le programme -Une école adaptée à tous ses élèves-, qui s'inscrit dans la réforme actuelle de l'éducation au Québec, nous a amenée à nous intéresser aux représentations dans les grandeurs en mesure en mathématiques des élèves en difficulté d'apprentissage. Nous nous sommes proposés de reconduire plusieurs paramètres de la recherche de Brousseau (1987, 1992) auprès de cette clientèle. La théorie des champs conceptuels (TCC) de Vergnaud (1991), appliquée aux structures additives, a été particulièrement utile pour l'analyse et l'interprétation de leurs représentations. Comme méthode de recherche, nous avons utilisé la théorie des situations didactiques en mathématiques (TSDM), réseau de concepts et de méthode de recherche appuyé sur l'ingénierie didactique qui permet une meilleure compréhension de l'articulation des contenus à enseigner. Grâce à la TSDM, nous avons observé les approches didactiques des enseignants avec leurs élèves. Notre recherche est de type exploratoire et qualitatif et les données recueillies auprès de 26 élèves de deux classes spéciales du deuxième cycle du primaire ont été traitées selon une méthode d'analyse de contenu. Deux conduites ont été adoptées par les élèves. La première, de type procédural a été utilisée par presque tous les élèves. Elle consiste à utiliser des systèmes de comptage plus ou moins sophistiqués, de la planification aux suites d'actions. La deuxième consiste à récupérer directement en mémoire à long terme le résultat associé à un couple donné et au contrôle de son exécution. L'observation des conduites révèle que les erreurs sont dues à une rupture du sens. Ainsi, les difficultés d'ordre conceptuel et de symbolisation nous sont apparues plus importantes lorsque l'activité d'échange demandait la compétence "utilisation" et renvoyait à la compréhension de la tâche, soit les tâches dans lesquelles ils doivent eux-mêmes découvrir les rapports entre les variables à travailler et à simuler les actions décrites dans les énoncés. En conséquence, les problèmes d'échanges se sont révélés difficiles à modéliser en actes et significativement plus ardus que les autres. L'étude des interactions enseignants et élèves a démontré que la parole a été presque uniquement le fait des enseignants qui ont utilisé l'approche du contrôle des actes ou du sens ou les deux stratégies pour aider des élèves en difficulté. Selon le type de situation à résoudre dans ces activités de mesurage de longueur et de masse, des mobilisations plurielles ont été mises en oeuvre par les élèves, telles que la manipulation d'un ou des étalon(s) par superposition, par reports successifs, par pliage ou par coupure lorsque l'étalon dépassait; par retrait ou ajout d'un peu de sable afin de stabiliser les plateaux. Nous avons également observé que bien que certains élèves aient utilisé leurs doigts pour se donner une perception globale extériorisée des quantités, plusieurs ont employé des procédures très diverses au cours de ces mêmes séances. Les résultats présentés étayent l'hypothèse selon laquelle les concepts de grandeur et de mesure prennent du sens à travers des situations problèmes liées à des situations vécues par les élèves, comme les comparaisons directes. Eles renforcent et relient les grandeurs, leurs propriétés et les connaissances numériques.

Déstabilisation d'un réseau criminel pratiquant le trafic de stupéfiants

Le présent mémoire s’intéresse à la déstabilisation d’un réseau de distribution de stupéfiants. Il est basé sur l’étude d’une enquête policière réalisée dans une grande ville canadienne. L’objectif principal de cette enquête était le démantèlement d’un réseau criminel perçu comme étant hiérarchisé. Différentes stratégies ont été mises en œuvre par les enquêteurs afin de déstabiliser le réseau. Cinq de ces stratégies sont étudiées dans cette recherche. Des analyses de réseaux et l’évaluation de l’évolution des opérations de distribution de stupéfiants démontrent que, parmi les stratégies déstabilisatrices, le retrait sélectif (arrestation) et l’ajout (infiltration) de participants dans le réseau sont les plus efficaces. Les résultats détaillés montrent l’importance de préparer des enquêtes systématiques et réfléchies en vue de déstabiliser un réseau. Bien que les rafles massives de participants soient intéressantes, il est essentiel d’en soulever les limites. Le fait de se concentrer sur des enquêtes planifiées permettra non seulement de répondre aux objectifs de l’enquête en cours, mais également de comprendre et développer des pratiques de déstabilisation à long terme au niveau du marché criminel en général (méta-réseau).

L’institutionnalisation de la migration masculine chez les Mossi : une étude d’un changement socioculturel au Burkina Faso

Depuis plus de cent ans, les Mossi du Burkina Faso évoluent avec les migrations de travail. Entre les travaux forcés de l’ère coloniale et les flux migratoires actuels, la migration est devenue une institution centrale chez les Mossi. Elle s’est imposée comme une solution aux bouleversements engendrés par de l’économie de marché, la dégradation de leur environnement et les tensions internes. Il s’est développé un système normatif qui soutient et qui perpétue ces comportements migratoires. Cette intégration institutionnelle a cependant engendré un affaiblissement de la gérontocratie et du patriarcat ce qui a déséquilibré l’organisation sociale « traditionnelle ». À partir de la méthode de l’anthropologie du changement social, ce mémoire propose une étude locale et diachronique des transformations générées par le processus migratoire. Il explique comment la migration s’est institutionnalisée, quelles sont les conséquences sur les rapports de pouvoir et quels sont les innovations, les résistances et les métissages qui en découlent. Ainsi, les migrations de travail devaient être une réponse à la crise socioéconomique vécue par les Mossi, mais par son institutionnalisation, elles sont également apparues être l’une des principales causes de cette crise.

Étude des voies d’internalisation de l’entérotoxine STb d’Escherichia coli dans des lignées cellulaires

L’entérotoxine stable à la chaleur STb est produite par les Escherichia coli entérotoxinogènes (ETEC). Son rôle dans la diarrhée post-sevrage porcine est établi. L’internalisation de STb a été observée dans des cellules épithéliales intestinales humaines et de rat. Cependant, le mécanisme d’internalisation n’est pas totalement compris, particulièrement dans le jéjunum porcin, la cible in vivo de STb. Par la cytométrie en flux, nous avons examiné l’internalisation de STb couplée à un marqueur fluorescent dans les cellules épithéliales intestinales porcines IPEC-J2 et les fibroblastes murins NIH3T3. Nos résultats révèlent que l’internalisation de STb est températureindépendante dans les IPEC-J2 tandis qu’elle est température-dépendante dans les NIH3T3, où la réorganisation de l’actine est aussi nécessaire. Toutefois, les niveaux de sulfatide, le récepteur de STb, sont semblables à la surface des deux lignées. Le sulfatide est internalisé à 37°C de façon similaire entre les deux types cellulaires. La rupture des lipid rafts, les microdomaines membranaires contenant le sulfatide, par la méthyl-βcyclodextrine ou la génistéine, n’affecte pas l’internalisation de STb dans les deux lignées. Notre étude indique que le mécanisme d’internalisation de STb est dépendant du type cellulaire. L’activité de la cellule hôte peut être requise ou non. Le récepteur de STb, le sulfatide, n’est pas directement impliqué dans ces mécanismes. L’internalisation activité cellulaire-dépendante suggère une endocytose, nécessitant la réorganisation de l’actine mais pas les lipid rafts. L’internalisation de STb est donc un processus complexe dépendant du type cellulaire, qu’il apparait plus relevant d’étudier dans des modèles cellulaires représentatifs des conditions in vivo.

La vulnérabilité face aux risques environnementaux à Kigali (Rwanda) : enjeux et facteurs

L’objectif de ce mémoire est de faire un état des lieux des connaissances produites sur les risques environnementaux et la vulnérabilité et appliquer ces connaissances à la ville de Kigali (Rwanda). Après avoir présenté différentes approches, nous avons retenu le cadre d’analyse qui s’inscrit dans l’approche de J.C. Thouret et R.D’Ercole (1996). Cette approche est articulée autour de trois dimensions : enjeux, facteurs de la vulnérabilité et réponses sociales. A travers l’application des éléments pertinents de ces trois dimensions dans le cas de la ville de Kigali, réalisée grâce à une analyse qualitative, centrée sur l’analyse des documents et des entrevues semi-dirigées, voici les principaux résultats que nous avons obtenus: l’analyse des enjeux a révélé que la ville de Kigali est confrontée à plusieurs dommages, parmi lesquels, on peut mentionner les pertes des vies humaines, la démolition des maisons, la contamination des rivières, la prolifération des maladies et la perturbation des besoins de base ( eau potable, électricité, transport) dues aux risques. Cette situation s’explique par la combinaison de plusieurs facteurs dont le relief collinaire, le sol granitique, les pluies violentes, le caractère centrifuge du réseau hydrographique, le sous-dimensionnement des ouvrages d’évacuation et le réseau d’assainissement insuffisant. D’autres facteurs amplifient la vulnérabilité dont l’explosion démographique consécutive à une urbanisation spontanée et inconsciente en zones inondables, l’ensablement des lits des rivières, le vide juridique, les politiques fragmentaires et le dysfonctionnement des acteurs impliqués dans la gestion des risques. Cette situation aurait probablement été améliorée si les réponses sociales étaient efficaces. Or, d’un côté, la faible perception de risque chez les résidants affectés par les risques accélère davantage la vulnérabilité et de l’autre côté, l’intervention significative des CIB n’est pas accompagnée d’actions complémentaires des institutions publiques et des agences internationales.

Trafic intracellulaire de l’ARN de la télomérase chez Saccharomyces cerevisiæ : relation entre biogénèse de la télomérase et homéostasie des télomères

Le contrôle de la longueur des télomères est une étape critique régissant le potentiel réplicatif des cellules eucaryotes. A cause du problème de fin de réplication, les chromosomes raccourcissent à chaque cycle de division. Ce raccourcissement se produit dans des séquences particulières appelées télomères. La longueur des télomères est en relation directe avec les capacités prolifératives des cellules et est responsable de la limite de division de Hayflick. Cependant, dans certains types cellulaires et dans plus de 90% des cancers, la longueur des télomères va être maintenue par une enzyme spécialisée appelée télomérase. Encore aujourd’hui, comprendre la biogénèse de la télomérase et savoir comment elle est régulée reste un élément clé dans la lutte contre le cancer. Depuis la découverte de cette enzyme en 1985, de nombreux facteurs impliqués dans sa maturation ont été identifiés. Cependant, comment ces facteurs sont intégrés dans le temps et dans l’espace, afin de produire une forme active de la télomérase, est une question restée sans réponse. Dans ce projet, nous avons utilisé la levure Saccharomyces cerevisiæ comme modèle d’étude des voies de biogénèse et de trafic intracellulaire de l’ARN de la télomérase, en condition endogène. La première étape de mon travail fut d’identifier les facteurs requis pour l’assemblage et la localisation de la télomérase aux télomères en utilisant des techniques d’Hybridation In Situ en Fluorescence (FISH). Nous avons pu montrer que la composante ARN de la télomérase fait la navette entre le noyau et le cytoplasme, en condition endogène, dans les cellules sauvages. Nos travaux suggèrent que ce trafic sert de contrôle qualité puisqu’un défaut d’assemblage de la télomérase conduit à son accumulation cytoplasmique et prévient donc sa localisation aux télomères. De plus, nous avons identifié les voies d’import/export nucléaire de cet ARN. Dans une deuxième approche, nous avons réussi à développer une méthode de détection des particules télomérasiques in vivo en utilisant le système MS2-GFP. Notre iv étude montre que contrairement à ce qui a été précédemment décrit, la télomérase n’est pas associée de façon stable aux télomères au cours du cycle cellulaire. En fin de phase S, au moment de la réplication des télomères, la télomérase se regroupe en 1 à 3 foci dont certains colocalisent avec les foci télomériques, suggérant que nous visualisons la télomérase active aux télomères in vivo. La délétion des gènes impliqués dans l’activation et le recrutement de la télomérase aux télomères entraine une forte baisse dans l’accumulation des foci d’ARN au sein de la population cellulaire. Nos résultats montrent donc pour la première fois la localisation endogène de l’ARN TLC1 in situ et in vivo et propose une vue intégrée de la biogenèse et du recrutement de la télomérase aux télomères.

La responsabilité de protéger et l’intervention humanitaire : de la reconceptualisation de la souveraineté des États à l’individualisme normatif

La recrudescence des conflits internes dans le contexte post-guerre froide a permis de propulser à l’avant-plan la préoccupation pour les individus. Alors que la paix et la sécurité internationales ont historiquement constitué les piliers du système institutionnel international, une porte s’ouvrait pour rendre effectif un régime de protection des droits de l’homme par-delà les frontières. Pour les humanistes, l’intervention humanitaire représentait un mal nécessaire pour pallier aux souffrances humaines souvent causées par des divergences ethniques et religieuses. Pourtant, cette pratique est encore souvent perçue comme une forme de néo-colonialisme et entre en contradiction avec les plus hautes normes régissant les relations internationales, soit les principes de souveraineté des États et de non-intervention. La problématique du présent mémoire s’inscrit précisément dans cette polémique entre la préséance des droits de l’État et la prédilection pour les droits humains universels, deux fins antinomiques que la Commission internationales pour l’intervention et la souveraineté des États (CIISE) a tenté de concilier en élaborant son concept de responsabilité de protéger. Notre mémoire s’inscrit dans le champ de la science politique en études internationales mais s’articule surtout autour des notions et enjeux propres à la philosophie politique, plus précisément à l’éthique des relations internationales. Le travail se veut une réflexion critique et théorique des conclusions du rapport La responsabilité de protéger, particulièrement en ce qui concerne le critère de la juste cause et, dans une moindre mesure, celui d’autorité appropriée. Notre lecture des conditions de la CIISE à la justification morale du déclenchement d’une intervention humanitaire – critères issues de la doctrine de la guerre juste relativement au jus ad bellum – révèle une position mitoyenne entre une conception progressiste cosmopolitique et une vision conservatrice d’un ordre international composé d’États souverains. D’une part, la commission se dissocie du droit international en faisant valoir un devoir éthique d’outrepasser les frontières dans le but de mettre un terme aux violations massives des droits de l’homme et, d’autre part, elle craint les ingérences à outrance, comme en font foi l’établissement d’un seuil de la juste cause relativement élevé et la désignation d’une autorité multilatérale à titre de légitimateur de l’intervention. Ce travail dialectique vise premièrement à présenter et situer les recommandations de la CIISE dans la tradition de la guerre juste. Ensuite, il s’agit de relever les prémisses philosophiques tacites dans le rapport de la CIISE qui sous-tendent le choix de préserver une règle de non-intervention ferme de laquelle la dérogation n’est exigée qu’en des circonstances exceptionnelles. Nous identifions trois arguments allant en ce sens : la reconnaissance du relativisme moral et culturel; la nécessité de respecter l’autonomie et l’indépendance des communautés politiques en raison d’une conception communautarienne de la légitimité de l’État, des réquisits de la tolérance et des avantages d’une responsabilité assignée; enfin, l’appréhension d’un bouleversement de l’ordre international sur la base de postulats du réalisme classique. Pour finir, nous nuançons chacune de ces thèses en souscrivant à un mode de raisonnement cosmopolitique et conséquentialiste. Notre adhésion au discours individualiste normatif nous amène à inclure dans la juste cause de la CIISE les violations systématiques des droits individuels fondamentaux et à cautionner l’intervention conduite par une coalition ou un État individuel, pourvu qu’elle produise les effets bénéfiques désirés en termes humanitaires.

Cardiologie nucléaire du 21ième siècle : nouveautés et réalités

Les maladies cardio-vasculaires demeurent une cause majeure de mortalité et morbidité dans les sociétés développées. La recherche de déterminants prédictifs d’évènements vasculaires représente toujours un enjeu d’actualité face aux coûts croissants des dépenses reliées aux soins médicaux et à l’élargissement des populations concernées, notamment face à l’occidentalisation des pays émergeants comme l’Inde, le Brésil et la Chine. La cardiologie nucléaire occupe depuis trente ans, une place essentielle dans l’arsenal des méthodes diagnostiques et pronostiques des cardiopathies. De plus, de nouvelles percées permettront de dépister d’une façon plus précoce et précise, la maladie athérosclérotique cardiaque et périphérique chez les populations atteintes ainsi qu’en prévention primaire. Nous présenterons dans cette thèse, deux approches nouvelles de la cardiologie nucléaire. La dysfonction endothéliale est considérée comme le signal pathologique le plus précoce de l’athérosclérose. Les facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels atteignent la fonction endothéliale et peuvent initier le processus d’athérosclérose même en l’absence de lésion endothéliale physique. La quantification de la fonction endothéliale coronarienne comporte donc un intérêt certain comme biomarqueur précoce de la maladie coronarienne. La pléthysmographie isotopique, méthodologie développée lors de ce cycle d’étude, permet de quantifier la fonction endothéliale périphérique, cette dernière étant corrélée à la fonction endothéliale coronarienne. Cette méthodologie est démontrée dans le premier manuscrit (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). L’utilisation d’un radiomarquage des érythrocytes permet la mesure du flot artériel au niveau du membre supérieur pendant la réalisation d’une hyperémie réactive locale. Cette nouvelle procédure a été validée en comparaison à la pléthysmographie par jauge de contrainte sur une cohorte de 26 patients. Elle a démontré une excellente reproductibilité (coefficient de corrélation intra-classe = 0.89). De plus, la mesure du flot artérielle pendant la réaction hyperémique corrélait avec les mesure réalisées par la méthode de référence (r=0.87). Le deuxième manuscrit expose les bases de la spectroscopie infrarouge comme méthodologie de mesure du flot artériel et quantification de la réaction hyperémique (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). Cette étude utilisa un protocole de triples mesures simultanées à l’aide de la pléthysmographie par jauge de contrainte, radio-isotopique et par spectroscopie infrarouge. La technique par spectroscopie fut démontrée précise et reproductible quant à la mesure des flots artériels au niveau de l’avant-bras. Cette nouvelle procédure a présenté des avantages indéniables quant à la diminution d’artéfact et à sa facilité d’utilisation. Le second volet de ma thèse porte sur l’analyse du synchronisme de contraction cardiaque. En effet, plus de 30% des patients recevant une thérapie de resynchronisation ne démontre pas d’amélioration clinique. De plus, ce taux de non-réponse est encore plus élevé lors de l’utilisation de critères morphologiques de réponse à la resynchronisation (réduction du volume télésystolique). Il existe donc un besoin urgent de développer une méthodologie de mesure fiable et précise de la dynamique cardiaque. Le troisième manuscrit expose les bases d’une nouvelle technique radio-isotopique permettant la quantification de la fraction d’éjection du ventricule gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). L’étude portant sur 202 patients a démontré une excellente corrélation (r=0.84) avec la méthode de référence (ventriculographie planaire). La comparaison avec le logiciel QBS (Cedar-Sinai) démontrait un écart type du biais inférieur (7.44% vs 9.36%). De plus, le biais dans la mesure ne démontrait pas de corrélation avec la magnitude du paramètre pour notre méthodologie, contrairement au logiciel alterne. Le quatrième manuscrit portait sur la quantification de l’asynchronisme intra-ventriculaire gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). Un nouveau paramètre tridimensionnel (CHI: contraction homogeneity index) (médiane 73.8% ; IQ 58.7% - 84.9%) permis d’intégrer les composantes d’amplitude et du synchronisme de la contraction ventriculaire. La validation de ce paramètre fut effectuée par comparaison avec la déviation standard de l’histogramme de phase (SDΦ) (médiane 28.2º ; IQ 17.5º - 46.8º) obtenu par la ventriculographie planaire lors d’une étude portant sur 235 patients. Ces quatre manuscrits, déjà publiés dans la littérature scientifique spécialisée, résument une fraction des travaux de recherche que nous avons effectués durant les trois dernières années. Ces travaux s’inscrivent dans deux axes majeurs de développement de la cardiologie du 21ième siècle.

Le rôle du lactate et du N-acétylcystéine intra-tympanique dans la prévention de l’ototoxicité secondaire au cisplatin

Objectifs Aucun agent n’a été approuvé pour prévenir l’ototoxicité secondaire au cisplatin. Nos objectifs consistaient à évaluer la protection auditive offerte par le lactate et le N-acétylcystéine (NAC) intra-tympaniques après injection de cisplatin, ainsi que l’absorption systémique du NAC intra-tympanique. Méthodes Seize cochons d’inde formaient 2 groupes ayant reçu une solution de lactate et de NAC à 20% dans l’oreille testée. L’oreille contro-latérale a reçu une solution saline contrôle. Après 30 minutes, une injection intrapéritonéale de 3 mg/kg de cisplatin a été effectuée et répétée une fois par semaine jusqu’à une dose finale de 24 mg/kg. Les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral (PEATC) ont été mesurés avant les injections, après 9 mg/kg et 24 mg/kg de cisplatin. Les cochlées ont été analysées au microscope électronique à balayage. La diffusion systémique du NAC a été évaluée par chromatographie en phase liquide. Résultats Pour les oreilles contrôles, les seuils auditifs des PEATC ont augmenté uniformément sur toutes les fréquences (28,4 dB en moyenne). Le groupe lactate montrait une augmentation moins importante (17,0 dB). Les basses fréquences étaient nettement moins affectées. Le groupe NAC a subi une augmentation des seuils de 89 dB. La microscopie électronique a démontré une préservation partielle des cellules ciliées externes des cochlées traitées au lactate et une destruction complète de celles traitées au NAC. La chromatographie n’a démontré aucune diffusion de NAC. Conclusions Le lactate offre une protection partielle significative contre l’ototoxicité induite par le cisplatin. Les injections de NAC n’offrent pas de protection lorsque administrées en concentrations élevée. Le NAC intra-tympanique ne se diffuse pas systémiquement.

The role of the nuclear receptor Nr5a2 in ovulation in mice

Le récepteur nucléaire Nr5a2 est exprimé dans l’ovaire, plus spécifiquement dans les cellules de granulosa et lutéales. Une déplétion conditionnelle de Nr5a2 dans les cellules de granulosa au stade de follicule primaire par croisement de souris Nr5a2-flox et Amhr2-Cre (Nr5a2f/fAmhr2Cre/+) génère des problèmes au niveau de l’expansion du cumulus, de l’ovulation et de la lutéinisation. Ainsi, nous estimons que Nr5a2 régule les connexions intercellulaires dans le follicule ovarien via la connexine 43 (Cx43), une protéine de jonction impliquée dans l’expansion du cumulus. Le premier objectif de l’étude était de déterminer si l’absence d’expansion du cumulus chez les souris Amhr2Cre-cKO est liée à l’absence de communication intercellulaire adéquate entre les cellules de granulosa et de cumulus dans les follicules préovulatoires. À cette fin, des ovaires de souris immatures Amhr2Cre-cKO et non transgéniques ont été prélevés (n=3) après un traitement de superstimulation utilisant les gonadotropines eCG suivie de hCG afin d’induire l’ovulation. Nous avons ainsi démontré, par RT-PCR, une sous-expression de Cx43 avant et au moment du stimulus ovulatoire (0 h et 2 h) chez le groupe Amhr2Cre-cKO (P<0.01), ce qui pourrait mener à un problème dans l’acquisition de la compétence développementale de l’oocyte. D’un autre côté, au moment de l’ovulation (12 h), l’ARNm de Cx43 est surexprimé dans le groupe Amhr2Cre-cKO, ce qui pourrait prévenir les cellules du cumulus de se détacher l’une de l’autre. Nous avons ainsi conclu que Cx43 est un gène sous le contrôle de Nr5a2 et qu’une régulation erronée de ce gène est une cause possible du problème d’expansion du cumulus chez les souris Amhr2Cre-cKO. Afin d’examiner le rôle de Nr5a2 dans l’ovulation et la lutéinisation à différents stades de la maturation folliculaire, nous suggérons que Nr5a2 module la séquence temporelle des événements menant à l’ovulation. En croisant des souris Nr5a2-flox et Cyp19-Cre (Nr5a2f/fCyp19Cre/+), l’expression de Nr5a2 a été interrompue dans les cellules de granulosa des follicules antraux et préovulatoires. Aucune portée n’a été obtenue de ces souris (n=4) durant un essai d’accouplement de 6 mois. Chez les souris Cyp19Cre-cKO on remarque la présence de structures s’apparentant à des cellules de type lutéales et les femelles âgées d’un an présentent des kystes folliculaires hémorragiques et une hypertrophie de l’épithélium en surface de l’ovaire. Les deux modèles transgéniques démontrent donc une absence de l’expansion du cumulus et de l’ovulation. En conclusion, Nr5a2 semble réguler différemment la folliculogenèse et l’ovulation dans les cellules de granulosa des follicules primaires et antraux.