Genetic association study of QT interval highlights role for calcium signaling pathways in myocardial repolarization

The QT interval, an electrocardiographic measure reflecting myocardial repolarization, is a heritable trait. QT prolongation is a risk factor for ventricular arrhythmias and sudden cardiac death (SCD) and could indicate the presence of the potentially lethal mendelian long-QT syndrome (LQTS). Using a genome-wide association and replication study in up to 100,000 individuals, we identified 35 common variant loci associated with QT interval that collectively explain ∼8-10% of QT-interval variation and highlight the importance of calcium regulation in myocardial repolarization. Rare variant analysis of 6 new QT interval-associated loci in 298 unrelated probands with LQTS identified coding variants not found in controls but of uncertain causality and therefore requiring validation. Several newly identified loci encode proteins that physically interact with other recognized repolarization proteins. Our integration of common variant association, expression and orthogonal protein-protein interaction screens provides new insights into cardiac electrophysiology and identifies new candidate genes for ventricular arrhythmias, LQTS and SCD.

Psychometric properties of the Trauma and Distress Scale, TADS, in an adult community sample in Finland

BACKGROUND: There is increasing evidence that a history of childhood abuse and neglect is not uncommon among individuals who experience mental disorder and that childhood trauma experiences are associated with adult psychopathology. Although several interview and self-report instruments for retrospective trauma assessment have been developed, many focus on sexual abuse (SexAb) rather than on multiple types of trauma or adversity. METHODS: Within the European Prediction of Psychosis Study, the Trauma and Distress Scale (TADS) was developed as a new self-report assessment of multiple types of childhood trauma and distressing experiences. The TADS includes 43 items and, following previous measures including the Childhood Trauma Questionnaire, focuses on five core domains: emotional neglect (EmoNeg), emotional abuse (EmoAb), physical neglect (PhyNeg), physical abuse (PhyAb), and SexAb.This study explores the psychometric properties of the TADS (internal consistency and concurrent validity) in 692 participants drawn from the general population who completed a mailed questionnaire, including the TADS, a depression self-report and questions on help-seeking for mental health problems. Inter-method reliability was examined in a random sample of 100 responders who were reassessed in telephone interviews. RESULTS: After minor revisions of PhyNeg and PhyAb, internal consistencies were good for TADS totals and the domain raw score sums. Intra-class coefficients for TADS total score and the five revised core domains were all good to excellent when compared to the interviewed TADS as a gold standard. In the concurrent validity analyses, the total TADS and its all core domains were significantly associated with depression and help-seeking for mental problems as proxy measures for traumatisation. In addition, robust cutoffs for the total TADS and its domains were calculated. CONCLUSIONS: Our results suggest the TADS as a valid, reliable, and clinically useful instrument for assessing retrospectively reported childhood traumatisation.

Evaluating the achievements and impacts of EC framework programme transport projects

Purpose The purpose of this paper is to present what kind of elements and evaluation methods should be included into a framework for evaluating the achievements and impacts of transport projects supported in EC Framework Programmes (FP). Further, the paper discusses the possibilities of such an evaluation framework in producing recommendations regarding future transport research and policy objectives as well as mutual learning for the basis of strategic long term planning. Methods The paper describes the two-dimensional evaluation methodology developed in the course of the FP7 METRONOME project. The dimensions are: (1) achievement of project objectives and targets in different levels and (2) research project impacts according to four impact groups. The methodology uses four complementary approaches in evaluation, namely evaluation matrices, coordinator questionnaires, lead user interviews and workshops. Results Based on the methodology testing, with a sample of FP5 and FP6 projects, the main results relating to the rationale, implementation and achievements of FP projects is presented. In general, achievement of objectives in both FPs was good. Strongest impacts were identified within the impact group of management and co-ordination. Also scientific and end-user impacts of the projects were adequate, but wider societal impacts quite modest. The paper concludes with a discussion both on the theoretical and practical implications of the proposed methodology and by presenting some relevant future research needs.

Toward a quantum-mechanical description of metal-assisted phosphoryl transfer in pyrophosphatase

The wealth of kinetic and structural information makes inorganic pyrophosphatases (PPases) a good model system to study the details of enzymatic phosphoryl transfer. The enzyme accelerates metal-complexed phosphoryl transfer 1010-fold: but how? Our structures of the yeast PPase product complex at 1.15 Å and fluoride-inhibited complex at 1.9 Å visualize the active site in three different states: substrate-bound, immediate product bound, and relaxed product bound. These span the steps around chemical catalysis and provide strong evidence that a water molecule (Onu) directly attacks PPi with a pKa vastly lowered by coordination to two metal ions and D117. They also suggest that a low-barrier hydrogen bond (LBHB) forms between D117 and Onu, in part because of steric crowding by W100 and N116. Direct visualization of the double bonds on the phosphates appears possible. The flexible side chains at the top of the active site absorb the motion involved in the reaction, which may help accelerate catalysis. Relaxation of the product allows a new nucleophile to be generated and creates symmetry in the elementary catalytic steps on the enzyme. We are thus moving closer to understanding phosphoryl transfer in PPases at the quantum mechanical level. Ultra-high resolution structures can thus tease out overlapping complexes and so are as relevant to discussion of enzyme mechanism as structures produced by time-resolved crystallography.

Patenting Strategies of the EU Pharmaceutical Industry -Crossroad between Patent Law and Competition Policy. Research Papers in Law, 1/2011

From the Introduction. The pharmaceutical sector inquiry carried out by the European Commission in 2008 provides a useful framework for assessing the relationship between the patent system on the one hand and competition policy and law on the other hand. The pharmaceutical market is not only specifically regulated. It is also influenced by the special characteristics of the patent system which enables pharmaceutical companies engaged in research activities to enter into additional arrangements to cope with the competitive pressures of early patent application and the delays in drug approval. Patents appear difficult to reconcile with the need for sufficient and adequate access to medicines, which is why competition expectations imposed on the pharmaceutical sector are very high. The patent system and competition law are interacting components of the market, into which they must both be integrated. This can result in competition law taking a very strict view on the pharmaceutical industry by establishing strict functional performance standards for the reliance on intellectual property rights protection granted by patent law. This is in particular because in this sector the potential welfare losses are not likely to be of only monetary nature. In brief, the more inefficiencies the patent system produces, the greater the risk of an expansive application of competition law in this field. The aim of the present study is to offer a critical and objective view on the use or abuse of patents and defensive strategies in the pharmaceutical industry. It shall also seek to establish whether patents as presently regulated offer an appropriate degree of protection of intellectual property held by the economic operators in the pharmaceutical sector and whether there is a need or, for that matter, scope for improvement. A useful starting point for the present study is provided by the pharmaceutical sector competition inquiry (hereafter “the sector inquiry”) carried out by the European Commission during the first half of 2008. On 8 July 2008, the Commission adopted its Final Report pursuant to Article 17 of Regulation 1/2003 EC, revealing a series of “antitrust shortcomings” that would require further investigation1.

Troponin I and cardiovascular risk prediction in the general population: the BiomarCaRE consortium

AIMS: Our aims were to evaluate the distribution of troponin I concentrations in population cohorts across Europe, to characterize the association with cardiovascular outcomes, to determine the predictive value beyond the variables used in the ESC SCORE, to test a potentially clinically relevant cut-off value, and to evaluate the improved eligibility for statin therapy based on elevated troponin I concentrations retrospectively.

METHODS AND RESULTS: Based on the Biomarkers for Cardiovascular Risk Assessment in Europe (BiomarCaRE) project, we analysed individual level data from 10 prospective population-based studies including 74 738 participants. We investigated the value of adding troponin I levels to conventional risk factors for prediction of cardiovascular disease by calculating measures of discrimination (C-index) and net reclassification improvement (NRI). We further tested the clinical implication of statin therapy based on troponin concentration in 12 956 individuals free of cardiovascular disease in the JUPITER study. Troponin I remained an independent predictor with a hazard ratio of 1.37 for cardiovascular mortality, 1.23 for cardiovascular disease, and 1.24 for total mortality. The addition of troponin I information to a prognostic model for cardiovascular death constructed of ESC SCORE variables increased the C-index discrimination measure by 0.007 and yielded an NRI of 0.048, whereas the addition to prognostic models for cardiovascular disease and total mortality led to lesser C-index discrimination and NRI increment. In individuals above 6 ng/L of troponin I, a concentration near the upper quintile in BiomarCaRE (5.9 ng/L) and JUPITER (5.8 ng/L), rosuvastatin therapy resulted in higher absolute risk reduction compared with individuals <6 ng/L of troponin I, whereas the relative risk reduction was similar.

CONCLUSION: In individuals free of cardiovascular disease, the addition of troponin I to variables of established risk score improves prediction of cardiovascular death and cardiovascular disease.

Valtatien 12 parantaminen välillä Uusikylä–Mankala : Yleissuunnitelma

Valtatie 12 on yksi Suomen tärkeimmistä poikittaisyhteyksistä sekä henkilöliikenteelle että elinkeinoelämän kuljetuksille. Se toimii merkittävänä raskaan liikenteen kuljetusreittinä Länsi- ja Kaakkois-Suomen välillä sekä myös yhteytenä satamiin ja rajanylityspaikoille. Yhteysväli Lahti–Kouvola on keskeinen osa Salpausselän liikennekäytävää ja kuuluu Euroopan laajuiseen kattavaan liikenneverkkoon (TEN-T). Tien varressa on runsaasti teollisuutta ja tie toimii Lahden ja Kouvolan kaupunkiseutujen työmatkaliikenteen yhteytenä, joka näkyy vilkkaana arkiliikenteenä. Valtatielle 12 on Uudenkylän ja Tillolan välille on laadittu samanaikaisesti ja samassa suunnitteluprosessissa kaksi yleissuunnitelmaa väleille Uusikylä–Mankala ja Mankala–Tillola. Tämän Uusikylä–Mankala yleissuunnitelman suunnittelualue rajautuu lännessä Nastolan Uudenkylän eritasoliittymään ja idässä Mankalaan Iitin kunnan länsirajan tuntumaan. Suunnittelualueen pituus on noin 10 kilometriä ja se sijoittuu Päijät-Hämeen ja Kymenlaakson maakuntien sekä Lahden kaupungin (entinen Nastola) ja Iitin kunnan alueille. Yleissuunnitelmassa on selvitetty ensin valtatieverkon puutteet ja ongelmat sekä palvelutasotavoitteet. Tämän jälkeen on suunniteltu valtateiden ja muiden väylien periaateratkaisut sekä selvitetty niin tilantarve, suhde ympäröivään maankäyttöön ja vaikutukset. Myös mahdollisuudet hankkeen vaiheittain toteuttamiseksi on käsitelty. Yleissuunnitelmassa on tarkennettu ratkaisuja, vaikutusarviota ja liikenteen, maankäytön ja ympäristön lähtötietoja. Päätavoitteena on ollut selvittää pääteiden ja muun tie- ja katuverkon kehittämisen periaatteet niin, että nykyiset palvelutasopuutteet saadaan poistettua ja valtatie 12 vastaa sille asetettuja vaatimuksia liikenteen sujuvuuden ja turvallisuuden kannalta. Osana suunnitelmaa on esitetty toimenpiteet meluhaittojen torjumiseksi ja ympäristövaikutusten lieventämiseksi. Valtatie 12 parannetaan korkealuokkaiseksi ja laatutasoltaan yhtenäiseksi keskikaiteelliseksi ja eritasoliittymin varustetuksi ohituskaistatieksi noin 10 kilometrin matkalla tarvittavine tie-, katu- ja liittymäjärjestelyineen. Valtatien 12 käytävään muodostuu jatkuva rinnakkaistie. Lisäksi tehdään meluntorjuntaa ja pohjavesialueet suojataan.

Valtatien 13 parantaminen välillä Lappeenranta–Nuijamaa : Hanke-esite

Valtatien 13 osuus Lappeenrannasta Nuijamaalle kuuluu Euroopan komission päättämään Suomen kattavaan liikenneverkkoon TEN-T. Tieosuus on maan toiseksi tärkein kansainvälisen liikenteen yhteys kuljetuksille ja henkilöliikenteelle. Valtatie 13 kulkee maan poikki länsirannikolta Kokkolasta Lappeenrantaan ja siitä edelleen Nuijamaan rajanylityspaikan kautta Venäjän puolelle Viipuriin. Valtatie 13 palvelee osaltaan myös paikallista liikkumista Nuijamaan kylätaajaman ja Lappeenrannan välillä. Erityisesti Mustolan alueelle ja myös osittain Nuijamaan raja-aseman läheisyyteen suunnitellut ja jo osittain toteutuneet maankäytön kaupalliset palvelut lisäävät voimakkaasti kasvaessaan myös seudullista liikennettä suunnitteluosuudella. Nuijamaan raja-asema on ollut Suomen itärajan toiseksi vilkkain tieliikenteen rajanylityspaikka. Rajanylityspaikan kautta kulki vuonna 2015 noin miljoona ajoneuvoa ja 2,4 miljoonaa matkustajaa. Venäjän ja Suomen valtioiden välisen liikenteen kasvu on ollut voimakkainta Kaakkois-Suomessa ja sille on edelleen perusteltuja kasvuodotuksia, vaikka viime aikoina liikenne on merkittävästi vähentynyt. Myös tavaraliikenteellä on potentiaalia lisääntyä viimeaikaisesta. Suunnittelualueeseen kuuluu valtatien 13 (16,6 km) lisäksi valtatien 6 länsipuolinen valtatien 13 jatke Karjalantie (mt 3821) (1,2 km). Yleissuunnitelmassa on selvitetty valtatien 13 puutteet ja ongelmat, palvelutasotavoitteet, valtatien 13 ja muiden väylien periaateratkaisut tilantarpeineen, suhde ympäröivään maankäyttöön, vaikutukset sekä mahdollisuudet vaiheittain toteuttamiseksi. Päätavoitteena on ollut selvittää valtatien 13 ja muiden väylien kehittämisen periaatteet niin, että palvelutasopuutteet saadaan poistettua ja valtatie 13 vastaa sille asetettuja vaatimuksia liikenteen sujuvuuden ja turvallisuuden kannalta. Osana suunnitelmaa on esitetty toimenpiteet meluhaittojen torjumiseksi ja ympäristövaikutusten lieventämiseksi. Valtatie 13 parannetaan nykyisellä paikallaan korkealuokkaiseksi nelikaistaiseksi valtatieksi tarvittavine tie-, katu- ja liittymäjärjestelyineen. Vastakkaiset ajosuunnat on erotettu toisistaan rakenteellisesti ja kaikki valtatien liittymät ovat eritasoliittymiä.

Asiantuntijuus, tieto ja osaaminen palvelualan organisaatiossa – HR-osaston ja johtoryhmän näkökulma

Tutkimuksessa analysoidaan ja tutkitaan yksityisellä sektorilla toimivan suuren palveluala organisaation HR-osaston toiminta- ja tehtäväkenttää sekä yrityksen ylimmän johdon näkemystä HR-toimintojen asemasta ja merkityksestä osana organisaation liiketoimintaa asiantuntijuuden, tiedon ja osaamisen näkökulmasta. Tutkimus on tapaustutkimus ja sen metodologia on kvalitatiivinen. Tutkimuksessa haastatellaan HR-asiantuntijoita sekä organisaation johtoryhmää ja tutkimusmetodina käytetään puolistrukturoitua haastattelua. Tutkimus jakaantuu rakenteellisesti teoria- ja empiriaosuuteen. Teoriaosassa muodostetaan teoreettinen viitekehys, jonka pohjalta luodaan kokonaiskäsitys siitä, miten asiantuntijuus, tieto ja osaaminen tällä hetkellä ilmenevät Varsinais-Suomessa toimivassa suuressa palvelualan organisaatiossa ja sen pohjalta muodostetaan kehitysehdotus siitä, kuinka HR-osaston kannattaisi organisoitua suhteessa liiketoimintaan. HR-asiantuntijat kokivat olevansa oman vastuualueensa asiantuntijoita ja pyrkivät toimimaan tiiminä, jonka jäsenet olivat keskenään kiinteässä vuorovaikutuksessa. Organisaatiossa oli paljon tietoa ja osaamista, mutta niiden systemaattinen hyödyntäminen sekä eteenpäin välittäminen koettiin suurina haasteena. HR-osaston tehtävänä oli toimia sekä johdon että esimiesten tukena. Liiketoimintajohdon mielestä HR-osaston pitäisi toimia lähempänä liiketoimintaa ja HR-osasto toivoi pääsevänsä proaktiivisesti mukaan liiketoiminnan kehittämishankkeisiin. Johtopäätöksenä muodostettiin malli siitä, kuinka HR-osasto toimii osana liiketoimintaa. Proaktiivinen HR-osasto tarvitsee henkilön, joka tekee kenttätyötä ja on kiinteässä vuorovaikutuksessa liiketoimintajohdon kanssa.

”On tuhat tapaa lähestyä opittavaa asiaa ja tuhat tapaa oppia se” Eriyttäminen Perusopetuksen opetussuunnitelman perusteissa 1985–2014 ja ensimmäisen luokan matematiikan opettajan oppaissa

Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, miten eriyttäminen näkyy Perusopetuksen opetussuunnitelman perusteissa 1985–2014 sekä ensimmäisen luokan matematiikan opettajan oppaissa. Tutkitut matematiikan opettajan oppaat olivat Sanoma Pron Kymppi ja Matikka sekä Otavan Tuhattaituri. Perusopetuksen opetussuunnitelmien perusteiden eriyttämiseen liittyvä aineisto analysoitiin aineistolähtöisellä sisällönanalyysilla ja opettajan oppaiden aineisto teorialähtöisellä sisällönanalyysilla. Analyysiyksiköksi valittiin asiakokonaisuus. Tällaisia asiakokonaisuuksia nousi opetussuunnitelmien perusteista esiin 1563. Opetussuunnitelmien perusteiden aineistolähtöisellä sisällönanalyysilla muodostettiin kolme pääluokkaa: 1) opetus, 2) roolit ja arvot sekä 3) tuki. Opettajan oppaiden teorialähtöinen sisällönanalyysi toteutettiin opetussuunnitelmien perusteista nousseiden pääluokkien avulla. Tutkimuksen avulla saatiin selville, että eriyttäminen nousi esiin monipuolisesti perusopetuksen opetussuunnitelmien perusteissa, mutta opetussuunnitelmien perusteiden välillä oli vaihtelua. Kaikissa perusopetuksen opetussuunnitelmien perusteissa voimakkaimmin esiin nousi oppilaan ominaisuuksien huomiointi. Myös myöhemmin julkaistujen erilaisten lisäyksien ja muutosten merkitys nähtiin suurena. Eriyttäminen nousi esiin suhteellisen monipuolisesti myös opettajan oppaissa. Opettajan oppaissa eriyttäminen painottui eritasoisiin tehtäviin ja toisinaan välineiden käyttöön. Arvioinnin monipuolisuus ja opetuksen eriyttämiseen liittyvä opettajan rooli jäivät tutkituissa opettajan oppaissa hyvin vähäisiksi, lähes olemattomiksi.