Systême social ou principes naturels de la morale et de la politique [Texto impreso] : avec un examen de l'influence du gouvernement sur les moeurs

Sign. : A-L8

Systême social ou principes naturels de la morale et de la politique [Texto impreso] : avec un examen de l'influence du gouvernement sur les moeurs

Port. con grab. xil

Systême militaire de la Prusse et principes de la tactique actuelle des troupes les plus perfectionnées : [Texto impreso] extrait de la Monarchie prussienne

Sign. : []2, A-Z4, 2A-2Z4, 3A-3G4

Les transports en commun à Madrid: un système intégré pour le développement durable.

Le grand Madrid se présente comme l’une des quelques grandes métropoles européennes où la mobilité globale en transports publics dépasse celle en voiture particulière, avec une répartition des déplacements motorisés à 54% en transports publics et 46% en véhicules privés (CRTM, 2006). Dans la seule ville de Madrid, la répartition est encore plus favorable aux transports publics, qui atteignent 61% de tous les voyages motorisés. Cette situation a été favorisée par la création du Consortium régional des transports de Madrid (CRTM) en 1986 en tant qu’autorité unique de transport public, dont les compétences s’étendent à Madrid et aux municipalités qui y adhèrent volontairement. La crise économique qui a atteint l’Espagne en 2008 a cependant fortement affecté la mobilité des habitants et donc la demande pour les transports publics. Entre 2007 et 2012 le nombre de déplacements en transports publics a baissé de 12,2%, ce qui reflète la baisse du PIB par habitant (-11,7%). Malgré cette situation très défavorable, la CRTM a pris, pour les transports en commun, des décisions qui visent à faire mieux avec moins, sans pour autant négliger les aspects liés à la qualité des transports, même si celle-ci pâtit d’une inévitable réduction des fréquences horaires

Étude du polymorphisme rs3846662 de l’HMGCR dans le cerveau et le système périphérique

Dans cette thèse, l’impact du polymorphisme rs3846662 sur l’épissage alternatif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMGCR) a été investigué in vivo, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) ou de maladie d’Alzheimer (MA). Le premier manuscrit adresse la problématique de la normalisation de la quantification relative des ARNm par PCR quantitative. Les découvertes présentées dans ce manuscrit nous ont permis de déterminer avec un haut niveau de confiance les gènes de référence à utiliser pour la quantification relative des niveaux d’ARNm de l’HMGCR dans des échantillons de sang (troisième manuscrit) et de tissus cérébraux post-mortem (quatrième manuscrit). Dans le deuxième manuscrit, nous démontrons grâce à l’emploi de trois cohortes de patients distinctes, soit la population canadienne française du Québec et les deux populations nord américaines « Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) » et « Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) », que le génotype AA au locus rs3846662 confère à ces porteurs une protection considérable contre la MA. Les femmes porteuses de ce génotype voient leur risque de MA diminuer de près de 50% et l’âge d’apparition de leurs premiers symptômes retarder de 3.6 ans. Les porteurs de l’allèle à risque APOE4 voient pour leur part leurs niveaux de plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires diminuer significativement en présence du génotype AA. Enfin, les individus atteints de déficit cognitif léger et porteurs à la fois de l’allèle APOE4 et du génotype protecteur AA voient leur risque de convertir vers la MA chuter de 76 à 27%. Dans le troisième manuscrit, nous constatons que les individus atteints d’HF et porteurs du génotype AA ont, contrairement au modèle établi chez les gens normaux, des niveaux plus élevés de cholestérol total et de LDL-C avant traitement comparativement aux porteurs de l’allèle G. Le fait que cette association n’est observée que chez les non porteurs de l’APOE4 et que les femmes porteuses du génotype AA présentent à la fois une augmentation des niveaux d’ARNm totaux et une résistance aux traitements par statines, nous indique que ce génotype influencerait non seulement l’épissage alternatif, mais également la transcription de l’HMGCR. Comme une revue exhaustive de la littérature ne révèle aucune étude abondant dans ce sens, nos résultats suggèrent l’existence de joueurs encore inconnus qui viennent influencer la relation entre le génotype AA, l’épissage alternatif et les niveaux d’ARNm de l’HMGCR. Dans le quatrième manuscrit, l’absence d’associations entre le génotype AA et les niveaux d’ARNm Δ13 ou de protéines HMGCR nous suggère fortement que ce polymorphisme est non fonctionnel dans le SNC affecté par la MA. Une étude approfondie de la littérature nous a permis d’étayer cette hypothèse puisque les niveaux de HNRNPA1, la ribonucléoprotéine influencée par l’allèle au locus rs3846662, sont considérablement réduits dans la MA et le vieillissement. Il est donc proposé que les effets protecteurs contre la MA associés au génotype AA soient le résultat d’une action indirecte sur le processus physiopathologique.

Le système endocannabinoïde dans la rétine du singe : expression, localisation et fonctions

Le cannabis produit de nombreux effets psychologiques et physiologiques sur le corps humain. Les molécules contenues dans cette plante, désignées comme « phytocannabinoïdes », activent un système endogène qu’on appelle le système endocannabinoïde (eCB). Les effets de la consommation de cannabis sur la vision ont déjà été décrits sans cependant de formulation sur les mécanismes sous-jacents. Ces résultats comportementaux suggèrent, malgré tout, la présence de ce système eCB dans le système visuel, et particulièrement dans la rétine. Cette thèse vise donc à caractériser l’expression, la localisation et le rôle du système eCB dans la rétine du singe vervet, une espèce animale ayant un système visuel semblable à celui de l’humain. Nous avons mis au point un protocole expérimental d’immunohistochimie décrit dans l’article apparaissant dans l’Annexe I que nous avons utilisé pour répondre à notre objectif principal. Dans une première série de quatre articles, nous avons ainsi caractérisé l’expression et la localisation de deux récepteurs eCBs reconnus, les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R) et de type 2 (CB2R), et d’un 3e présumé récepteur aux cannabinoïdes, le récepteur GPR55. Dans l’article 1, nous avons démontré que CB1R et une enzyme clé de ce système, la fatty acid amide hydrolase (FAAH), sont exprimés dans les parties centrale et périphérique de la rétine, et abondamment présents dans la fovéa, une région où l’acuité visuelle est maximale. Dans l’article 2, nous avons localisé le CB2R dans des cellules gliales de la rétine : les cellules de Müller et nous avons proposé un modèle sur l’action de cette protéine dans la fonction rétinienne faisant appel à une cascade chimique impliquant les canaux potassiques. Dans l’article 3, nous avons observé le GPR55 exclusivement dans les bâtonnets qui sont responsables de la vision scotopique et nous avons soumis un deuxième modèle de fonctionnement de ce récepteur par le biais d'une modulation des canaux calciques et sodiques des bâtonnets. Vu que ces 3 récepteurs se retrouvent dans des cellules distinctes, nous avons suggéré leur rôle primordial dans l’analyse de l’information visuelle au niveau rétinien. Dans l’article 4, nous avons effectué une analyse comparative de l’expression du système eCB dans la rétine de souris, de toupayes (petits mammifères insectivores qui sont sont considérés comme l’étape intermédiaire entre les rongeurs et les primates) et de deux espèces de singe (le vervet et le rhésus). Ces résultats nous ont menés à présenter une hypothèse évolutionniste quant à l’apparition et à la fonction précise de ces récepteurs. Dans les articles subséquents, nous avons confirmé notre hypothèse sur le rôle spécifique de ces trois récepteurs par l’utilisation de l’électrorétinographie (ERG) après injection intravitréenne d’agonistes et d’antagonistes de ces récepteurs. Nous avons conclu sur leur influence indéniable dans le processus visuel rétinien chez le primate. Dans l’article 5, nous avons établi le protocole d’enregistrement ERG normalisé sur le singe vervet, et nous avons produit un atlas d’ondes ERG spécifique à cette espèce, selon les règles de l’International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV). Les patrons électrorétinographiques se sont avérés semblables à ceux de l’humain et ont confirmé la similarité entre ces deux espèces. Dans l’article 6, nous avons démontré que le blocage de CB1R ou CB2R entraine une modification de l’électrorétinogramme, tant au niveau photopique que scotopique, ce qui supporte l’implication de ces récepteurs dans la modulation des ondes de l’ERG. Finalement, dans l’article 7, nous avons confirmé le modèle neurochimique proposé dans l’article 3 pour expliquer le rôle fonctionnel de GPR55, en montrant que l’activation ou le blocage de ce récepteur, respectivement par un agoniste (lysophosphatidylglucoside, LPG) ou un antagoniste (CID16020046), entraine soit une augmentation ou une baisse significative de l’ERG scotopique seulement. Ces données, prises ensemble, démontrent que les récepteurs CB1R, CB2R et GPR55 sont exprimés dans des types cellulaires bien distincts de la rétine du singe et ont chacun un rôle spécifique. L’importance de notre travail se manifeste aussi par des applications cliniques en permettant le développement de cibles pharmacologiques potentielles dans le traitement des maladies de la rétine.

Les effets de l’éclairage cyclique versus l’éclairage tamisé constant sur la stabilité physiologique et le niveau d’activité motrice de prématurés

Problématique : Les prématurés évoluent dans l’unité néonatale qui présente une intensité lumineuse parfois forte et variable, ce qui a pour effet de provoquer une instabilité physiologique, ainsi qu’une augmentation du niveau d’activité motrice chez ces derniers. Par ailleurs, le contrôle de l’éclairage à l’unité néonatale favorise la stabilité physiologique et réduit le niveau d’activité motrice des prématurés. Deux méthodes de contrôle de l’éclairage ont été étudiées, soit l’éclairage tamisé constant et l’éclairage cyclique. Or, la méthode de contrôle de l’éclairage la plus appropriée au système nerveux immature des prématurés est inconnue et il y a ambivalence en ce qui concerne les résultats des études ayant évalué ces deux modes de contrôle de l’éclairage. But : Le but de cette étude était de mesurer les effets de l’éclairage cyclique versus l’éclairage tamisé constant sur la stabilité physiologique et le niveau d’activité motrice de prématurés nés entre 28 et 32 semaines d’âge gestationnel. Méthode : Un essai clinique randomisé a été réalisé. Les 38 prématurés recrutés dans une unité néonatale de niveaux II et III d’un hôpital universitaire, ont été randomisés dans l’un des deux groupes d’intervention, soit le groupe exposé à l’éclairage tamisé constant ou celui exposé à l’éclairage cyclique. Ces deux types d’éclairage ont été appliqués pendant 24 heures. La stabilité physiologique a été mesurée par le score Stability of the Cardio Respiratory System in Premature Infants (SCRIP) et le niveau d’activité motrice a été mesuré avec un accéléromètre (Actiwatch®). L’intensité lumineuse à laquelle les prématurés ont été exposés a été mesurée de façon continue à l’intérieur de l’incubateur à l’aide d’un photomètre. Résultats : L’analyse des données révèle qu’il n’y aucune différence significative entre les deux groupes d’intervention en ce qui a trait à la stabilité physiologique (valeur-p du score SCRIP de 0,54 à 0,96) et au niveau d’activité motrice (valeur-p de 0,09 à 0,88). Les participants des deux groupes ont manifesté une stabilité physiologique et un niveau d’activité motrice comparables. Conclusion : Des interventions de contrôle de l’éclairage doivent être adoptées à l’unité néonatale, que ce soit des interventions qui permettent la mise en œuvre de l’éclairage cyclique ou de l’éclairage tamisé constant, dans le but de favoriser l’adaptation du prématuré à l’environnement de l’unité néonatale. Des recherches additionnelles sont requises afin d’identifier la méthode de contrôle de l’éclairage (éclairage cyclique ou éclairage tamisé constant) qui doit être implantée à l’unité néonatale.