Rôle de la synthèse de l'acide rétinoïque dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales mammaires

L’acide rétinoïque (AR) est le ligand des récepteurs nucléaires RAR et RXR qui agissent comme facteurs de transcription ligand-inductibles et médient ses effets biologiques. Il est connu que l’AR a des propriétés prodifférenciatrices et antiprolifératives, notamment sur les cellules de l’épithélium mammaire. Une perte de sensibilité de l’AR a toutefois été mise en évidence dans plusieurs lignées cellulaires mammaires cancéreuses, ce qui pourrait faciliter la croissance des tumeurs. Or jusqu’ici cette perte de sensibilité avait été attribuée à des défauts de la voie de signalisation de l’AR, causée par la perte de l’expression des récepteurs à l’AR dans la tumeur, bien que plusieurs lignées de cellules cancéreuses y soient tout de même très sensibles. Peu d’études se sont intéressées au rôle de la voie de synthèse de l’AR dans la transformation des cellules mammaires. En effet, l’AR est synthétisé à partir de la vitamine A, ou rétinol, son précurseur sanguin provenant de la diète. Les cellules de l’épithélium mammaire normales ont la capacité de synthétiser l’AR à partir du rétinol. Nos rapportons pour la première fois que l’épithélium mammaire est probablement le siège de la synthèse et de la signalisation de l’AR. Cela est dû, au moins en partie, à l’expression d’une enzyme de synthèse de l’AR, RALDH3, dans l’épithélium mammaire normal. Dans cette étude, nous démontrons que les cellules cancéreuses de type luminal, qui ont sensibles à l’AR (et qui expriment le récepteur des estrogènes ER, catégorie qui regroupe 75 % des tumeurs diagnostiquées) n’ont au contraire pas la capacité de sythétiser l’AR, probablement en raison d’une faible expression de RALDH3 dans les tumeurs, sous l’effet des estrogènes. Cela pourrait représenter un nouveau mécanisme favorisant la croissance des tumeurs luminales dont les cellules proliférent en présence du rétinol sanguin. RALDH1, une autre enzyme de la voie de synthèse de l’AR, et qui partage 70 % d’identité de séquence avec RALDH3, est un marqueur de tumeurs plus agressives et de la formation de métastase. Nous montrons au contraire, que RALDH3 est un marqueur d’une moindre probabilité de développer des métastases chez les patientes atteintes d’une tumeur luminale. Cela suggère des rôles different pour ces deux enzymes dans la glande mammaire. Nos résultats indiquent que RALDH1 et 3 ont des propriétés enzymatiques très différentes, ce qui est en accord avec cette dernière hypothèse. Nos données suggèrent aussi que RALDH1 et 3 pourraient être des marqueurs de populations distinctes de cellules dans la glande mammaire normale. Nous proposons d’exploiter les diffèrences entre RALDH1 et 3 afin de mettre au point des méthodes de séparation des différentes population de cellules de l’épithélium mammaire ce qui pourrait aider à comprendre le rôle de la synthèse d’AR dans ce tissu.

Optimisation et approximation adiabatique

L'approximation adiabatique en mécanique quantique stipule que si un système quantique évolue assez lentement, alors il demeurera dans le même état propre. Récemment, une faille dans l'application de l'approximation adiabatique a été découverte. Les limites du théorème seront expliquées lors de sa dérivation. Ce mémoire à pour but d'optimiser la probabilité de se maintenir dans le même état propre connaissant le système initial, final et le temps d'évolution total. Cette contrainte sur le temps empêche le système d'être assez lent pour être adiabatique. Pour solutionner ce problème, une méthode variationnelle est utilisée. Cette méthode suppose connaître l'évolution optimale et y ajoute une petite variation. Par après, nous insérons cette variation dans l'équation de la probabilité d'être adiabatique et développons en série. Puisque la série est développée autour d'un optimum, le terme d'ordre un doit nécessairement être nul. Ceci devrait nous donner un critère sur l'évolution la plus adiabatique possible et permettre de la déterminer. Les systèmes quantiques dépendants du temps sont très complexes. Ainsi, nous commencerons par les systèmes ayant des énergies propres indépendantes du temps. Puis, les systèmes sans contrainte et avec des fonctions d'onde initiale et finale libres seront étudiés.

Semisynthetic aminoglycoside antibiotics : toward biomimetic synthesis, evasion of bacterial resistance and reduced toxicity

Les antibiotiques aminoglycosidiques sont des agents bactéricides de grande valeur et d’efficacité à large spectre contre les pathogènes Gram-positifs et Gram-négatifs, dont plusieurs membres naturels et semisynthétiques sont importants dans l’histoire clinique depuis 1950. Des travaux crystallographiques sur le ribosome, récompensés par le prix Nobel, ont démontré comment leurs diverses structures polyaminées sont adaptées pour cibler une hélice d’ARN dans le centre de codage de la sous-unité 30S du ribosome bactérien. Leur interférence avec l’affinité et la cinétique des étapes de sélection et vérification des tARN induit la synthèse de protéines à basse fidélité, et l’inhibition de la translocation, établissant un cercle vicieux d’accumulation d’antibiotique et de stress sur la membrane. En réponse à ces pressions, les pathogènes bactériens ont évolué et disséminé une panoplie de mécanismes de résistance enzymatiques et d’expulsion : tels que les N acétyltransférases, les O phosphotransférases et les O nucleotidyltransférases qui ciblent les groupements hydroxyle et amino sur le coeur des aminoglycosides; des méthyl-transférases, qui ciblent le site de liaison ribosomale; et des pompes d’expulsion actives pour l’élimination sélective des aminoglycosides, qui sont utilisés par les souches Gram-négatives. Les pathogènes les plus problématiques, qui présentent aujourd’hui une forte résilience envers la majorité des classes d’antibiotiques sur le bord de la pan-résistance ont été nommés des bactéries ESKAPE, une mnémonique pour Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae. La distribution globale des souches avec des mécanismes de résistance envers les standards cliniques aminoglycosides, tels que la tobramycine, l’amikacine et la gentamicine, est comprise entre 20 et 60% des isolées cliniques. Ainsi, les aminoglycosides du type 4,6-disubstitués-2-deoxystreptamine sont inadéquats comme thérapies anti-infectieuses à large spectre. Cependant, la famille des aminoglycosides 4,5-disubstitués, incluant la butirosine, la neomycine et la paromomycine, dont la structure plus complexe, pourrait constituter une alternative. Des collègues dans le groupe Hanessian et collaborateurs d’Achaogen Inc. ont démontré que certains analogues de la paraomomycine et neomycine, modifiés par désoxygénation sur les positions 3’ et 4’, et par substitution avec la chaîne N1-α-hydroxy-γ-aminobutyramide (HABA) provenant de la butirosine, pourrait produire des antibiotiques très prometteurs. Le Chapitre 4 de cette dissertation présente la conception et le développement d’une stratégie semi-synthétique pour produire des nouveaux aminoglycosides améliorés du type 4,5 disubstitués, inspiré par des modifications biosynthétiques de la sisomicine, qui frustrent les mécanismes de résistance bactérienne distribuées globalement. Cette voie de synthèse dépend d’une réaction d’hydrogénolyse de type Tsuji catalysée par palladium, d’abord développée sur des modèles monosaccharides puis subséquemment appliquée pour générer un ensemble d’aminoglycosides hybrides entre la neomycine et la sisomicine. Les études structure-activité des divers analogues de cette nouvelle classe ont été évaluées sur une gamme de 26 souches bactériennes exprimant des mécanismes de résistance enzymatique et d’expulsion qui englobe l’ensemble des pathogènes ESKAPE. Deux des antibiotiques hybrides ont une couverture antibacterienne excellente, et cette étude a mis en évidence des candidats prometteurs pour le développement préclinique. La thérapie avec les antibiotiques aminoglycosidiques est toujours associée à une probabilité de complications néphrotoxiques. Le potentiel de toxicité de chaque aminoglycoside peut être largement corrélé avec le nombre de groupements amino et de désoxygénations. Une hypothèse de longue date dans le domaine indique que les interactions principales sont effectuées par des sels des groupements ammonium, donc l’ajustement des paramètres de pKa pourrait provoquer une dissociation plus rapide avec leurs cibles, une clairance plus efficace et globalement des analogues moins néphrotoxiques. Le Chapitre 5 de cette dissertation présente la conception et la synthèse asymétrique de chaînes N1 HABA β substitutées par mono- et bis-fluoration. Des chaînes qui possèdent des γ-N pKa dans l’intervalle entre 10 et 7.5 ont été appliquées sur une neomycine tétra-désoxygénée pour produire des antibiotiques avancés. Malgré la réduction considérable du γ N pKa, le large spectre bactéricide n’a pas été significativement affecté pour les analogues fluorés isosteriques. De plus, des études structure-toxicité évaluées avec une analyse d’apoptose propriétaire d’Achaogen ont démontré que la nouvelle chaîne β,β difluoro-N1-HABA est moins nocive sur un modèle de cellules de rein humain HK2 et elle est prometteuse pour le développement d’antibiotiques du type neomycine avec des propriétés thérapeutiques améliorées. Le chapitre final de cette dissertation présente la proposition et validation d’une synthèse biomimétique par assemblage spontané du aminoglycoside 66-40C, un dimère C2 symétrique bis-imine macrocyclique à 16 membres. La structure proposée du macrocycle a été affinée par spectroscopie nucléaire à un système trans,trans-bis-azadiène anti-parallèle. Des calculs indiquent que l’effet anomérique de la liaison α glycosidique entre les anneaux A et B fournit la pré-organisation pour le monomère 6’ aldéhydo sisomicine et favorise le produit macrocyclique observé. L’assemblage spontané dans l’eau a été étudié par la dimérisation de trois divers analogues et par des expériences d’entre croisement qui ont démontré la généralité et la stabilité du motif macrocyclique de l'aminoglycoside 66-40C.

Actin cytoskeleton regulates pollen tube growth and tropism

La fertilisation chez les plantes dépend de la livraison des cellules spermatiques contenues dans le pollen à l’ovule. Au contact du stigmate, le grain de pollen s’hydrate et forme une protubérance, le tube pollinique, chargé de livrer les noyaux spermatiques à l’ovule. Le tube pollinique est une cellule à croissance rapide, anisotrope et non autotrophe; ainsi tout au long de sa croissance à travers l’apoplaste du tissu pistillaire, le tube pollinique puise ses sources de carbohydrates et de minéraux du pistil. Ces éléments servent à la synthèse des constituants de la paroi qui seront acheminés par des vésicules de sécrétion jusqu’à l’apex du tube. Ce dernier doit aussi résister à des pressions mécaniques pour maintenir sa forme cylindrique et doit répondre à différents signaux directionnels pour pouvoir atteindre l’ovule. Mon projet de doctorat était de comprendre le rôle du cytosquelette dans la croissance anisotrope du tube pollinique et d’identifier les éléments responsables de sa croissance et de son guidage. Le cytosquelette du tube pollinique est composé des microfilaments d’actine et des microtubules. Pour assurer une bonne croissance des tubes polliniques in vitro, les carbohydrates et les éléments de croissance doivent être ajoutés au milieu à des concentrations bien spécifiques. J’ai donc optimisé les conditions de croissance du pollen d’Arabidopsis thaliana et de Camellia japonica qui ont été utilisés avec le pollen de Lilium longiflorum comme modèles pour mes expériences. J’ai développé une méthode rapide et efficace de fixation et de marquage du tube pollinique basée sur la technologie des microondes. J’ai aussi utilisé des outils pharmacologiques, mécaniques et moléculaires couplés à différentes techniques de microscopie pour comprendre le rôle du cytosquelette d’actine lors de la croissance et le tropisme du tube pollinique. J’ai trouvé que le cytosquelette d’actine et plus précisément l’anneau d’actine localisé dans la partie sub-apicale du tube est fortement impliqué dans la croissance et le maintien de l’architecture du tube à travers le contrôle de la livraison des vésicules de sécrétion. J’ai construit une chambre galvanotropique qui peut être montée sur un microscope inversé et qui sert à envoyer des signaux tropistiques bien précis à des tubes polliniques en croissance. J’ai trouvé que les filaments d’actine sont impliqués dans la capacité du tube pollinique à changer de direction. Ce comportement tropistique dépend de la concentration du calcium dans le milieu de croissance et du flux de calcium à travers des canaux calciques. Le gradient de calcium établi dans le tube pollinique affecte l’activité de certaines protéines qui se lient à l’actine et dont le rôle est la réorganisation des filaments d’actine. Parmi ces protéines, il y a celles de dépolymérisation de l’actine (ADF) dont deux spécifiquement exprimées dans le gamétophyte mâle d’Arabidopsis (ADF7 et ADF10). Par marquage avec des proteins fluorescents, j’ai trouvé que l’ADF7 et l’ADF10 ont des expressions différentielles pendant la microsporogenèse et la germination et croissance du tube pollinique et qu’elles partagent entre elles des rôles importants durant ces différents stades.

Déterminants individuels et contextuels de la mortalité des enfants de moins de cinq ans en Afrique au sud du Sahara : analyse comparative des enquêtes démographiques et de santé

La santé des enfants demeure une question prioritaire en Afrique sub-saharienne. Les disparités en matière de mortalité entre pays et au sein des pays persistent et se sont fortement accrues durant la dernière décennie. En dépit de solides arguments théoriques voulant que les variables contextuelles soient des déterminants importants de la santé des enfants, ces facteurs, et particulièrement les influences du contexte local, ont été étudiées beaucoup moins souvent que les caractéristiques individuelles. L'objectif principal de la présente thèse est d’identifier les déterminants individuels et contextuels associés à la mortalité des enfants de moins de 5 ans en Afrique sub-saharienne. L’analyse systématique est basée sur les données les plus récentes des enquêtes démographiques et de santé (DHS/EDS). Deux questions spécifiques sont examinées dans cette thèse. La première évalue la mesure dans la quelle le contexte local affecte la mortalité infanto-juvénile, net des caractéristiques individuelles. La seconde question est consacrée à l’examen de l’effet du faible poids à la naissance sur le risque de décès avant 5 ans. Par rapport à la première question, les analyses multi-niveaux confirment pour plusieurs pays étudiés l’importance simultanée de l’environnement familial et du contexte local de résidence dans l’explication des différences de mortalité infanto-juvénile. Toutefois, par comparaison au contexte familial, l’ampleur de l’effet de l’environnement local paraît assez modeste. Il apparaît donc que le contexte familial reste un puissant déterminant de la mortalité des enfants de moins de 5 ans en Afrique sub-saharienne. Les résultats indiquent en outre que certains attributs du contexte local de résidence influencent le risque de décès des enfants avant 5 ans, au-delà des facteurs individuels dans plusieurs pays. Cette thèse confirme l’effet contextuel de l’éducation sur la mortalité des enfants. Cet effet s’ajoute, dans certains pays, à l'effet positif du niveau individuel d’éducation de la mère sur la survie de l'enfant. Les résultats montrent aussi que le degré d’homogénéité ethnique de la localité influence fortement la probabilité de mourir avant 5 ans dans certains pays. Globalement, les résultats de cette thèse suggèrent que le défi de réduire la mortalité des enfants va au-delà des stratégies visant uniquement les facteurs individuels, et nécessite une meilleure compréhension de l’influence des facteurs contextuels. Par rapport à la deuxième question, les résultats montrent également que les facteurs individuels restent aussi très importants dans l’explication des différences de mortalité des enfants dans plusieurs pays étudiés. Nos résultats indiquent que les différences de mortalité selon le poids à la naissance sont significatives dans tous les pays inclus dans l’analyse. Les enfants nés avec un faible poids (moins de 2500 grammes) courent presque 2 à 4 fois plus de risques de mourir au cours des cinq premières années de vie que les enfants de poids normal, même après correction pour l’hétérogénéité non observée. Ce résultat suggère qu’en plus des mesures visant à réduire la pauvreté et les inégalités de revenus, la réduction de l’incidence du faible poids à la naissance pourrait apporter une contribution majeure aux Objectifs du Millénaire pour le développement; spécialement comme une stratégie efficace pour réduire le niveau de mortalité parmi les enfants de moins de cinq ans.

Incorporating complex cells into neural networks for pattern classification

Dans le domaine des neurosciences computationnelles, l'hypothèse a été émise que le système visuel, depuis la rétine et jusqu'au cortex visuel primaire au moins, ajuste continuellement un modèle probabiliste avec des variables latentes, à son flux de perceptions. Ni le modèle exact, ni la méthode exacte utilisée pour l'ajustement ne sont connus, mais les algorithmes existants qui permettent l'ajustement de tels modèles ont besoin de faire une estimation conditionnelle des variables latentes. Cela nous peut nous aider à comprendre pourquoi le système visuel pourrait ajuster un tel modèle; si le modèle est approprié, ces estimé conditionnels peuvent aussi former une excellente représentation, qui permettent d'analyser le contenu sémantique des images perçues. Le travail présenté ici utilise la performance en classification d'images (discrimination entre des types d'objets communs) comme base pour comparer des modèles du système visuel, et des algorithmes pour ajuster ces modèles (vus comme des densités de probabilité) à des images. Cette thèse (a) montre que des modèles basés sur les cellules complexes de l'aire visuelle V1 généralisent mieux à partir d'exemples d'entraînement étiquetés que les réseaux de neurones conventionnels, dont les unités cachées sont plus semblables aux cellules simples de V1; (b) présente une nouvelle interprétation des modèles du système visuels basés sur des cellules complexes, comme distributions de probabilités, ainsi que de nouveaux algorithmes pour les ajuster à des données; et (c) montre que ces modèles forment des représentations qui sont meilleures pour la classification d'images, après avoir été entraînés comme des modèles de probabilités. Deux innovations techniques additionnelles, qui ont rendu ce travail possible, sont également décrites : un algorithme de recherche aléatoire pour sélectionner des hyper-paramètres, et un compilateur pour des expressions mathématiques matricielles, qui peut optimiser ces expressions pour processeur central (CPU) et graphique (GPU).

The gender pay gap among university professors: the role of individual and organizational determinants

Cette étude de cas, composée de trois articles, examine les diverses sources d’explication de l’écart salarial selon le genre chez les professeurs d’une grande université de recherche canadienne. Le premier article analyse les écarts selon le genre sur les primes “de marché” à partir de données d’un sondage réalisé auprès des professeurs en 2002. Une analyse des correspondances donne une solution à deux facteurs dans laquelle le second facteur oppose clairement les professeurs qui ont reçu une prime à ceux qui n’en n’ont pas reçue. Le genre est fortement associé à ce facteur, la catégorie “femme” se retrouvant du côté de l’axe associé à l’absence de primes de marché. Les résultats de la régression logistique confirment que le secteur d’activité, la fréquence des contrats de recherche, la valorisation du salaire ainsi que le rang combiné à l’ancienneté sont reliés à la présence de primes de marché, tel que proposé par les hypothèses. Toutefois, même après avoir contrôlé pour ces relations, les femmes sont toujours près de trois fois moins susceptibles de s’être vu attribuer des primes de marché que leurs homologues masculins. Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que dans un contexte où les salaires sont déterminés par convention collective, la réindividualisation du processus de détermination des salaires — en particulier le versement de primes de marché aux professeurs d’université — peut favoriser la réapparition d’écarts de salaire selon le genre. Le second article est réalisé à partir de données administratives portant sur les années 1997 à 2006. Les contributions respectives de quatre composantes de la rémunération à l’écart salarial selon le genre y sont analysées, soit le salaire de base, l’accès au rang de professeur titulaire, l’accès aux primes de marché et chaires de recherche du Canada, de même que les montants reçus. Les composantes varient quant à leur degré de formalisation. Ceci permet de tester l’hypothèse selon laquelle l’ampleur de l’écart salarial selon le genre varie en fonction du degré de formalisation des composantes salariales. Nous déterminons également dans quelle mesure l’écart selon le genre sur les diverses composantes de la rémunération varie en fonction de la représentation relative des femmes professeurs au sein des unités. Les résultats démontrent l’existence de variations dans l’ampleur des différences selon le genre en fonction du degré de formalisation des pratiques de rémunération. Qui plus est, après contrôles, la rémunération est plus faible dans les unités où les femmes sont fortement représentées. Le dernier article examine les mécanismes pouvant mener à un écart selon le genre en ce qui a trait à l’accès aux primes de marché chez les professeurs de l’institution. Les processus d’attribution de ces suppléments salariaux sont examinés à partir d’entretiens réalisés avec 17 administrateurs à tous les niveaux hiérarchiques de l’institution et dans une diversité d’unités académiques. Les résultats suggèrent que les différences selon le genre pourraient être liées à des caractéristiques spécifiques du processus d’attribution et à une distribution inégale des primes aux unités à forte représentation féminine. De façon générale, les résultats démontrent que l’écart de rémunération selon le genre chez les professeurs de cette université n’est pas totalement expliqué par des différences dans les caractéristiques individuelles des hommes et femmes. L’analyse révèle que l’écart réside dans des différences selon le genre en ce qui a trait à l’accès aux primes de marché et aux chaires de recherches du Canada et, dans une moindre mesure, au rang de professeur titulaire. Aucune différence n’est observée sur le salaire de base et le montant des primes salariales reçues, que celles-ci soient dites de “marché” ou associées à une chaire de recherche du Canada. Qui plus est, on constate que la rémunération est plus faible dans les unités où les femmes sont le mieux représentées. L’accès différencié selon le genre aux primes de marché qui est observé pourrait être lié à certains processus organisationnels qui limitent les probabilités d’octrois à des femmes. Les femmes pourraient être particulièrement désavantagées dans ce système d’octroi, pour plusieurs raisons. L’existence de différences selon le genre en ce qui a trait aux dispositions ou habiletés des individus à négocier leur salaire est évoquée et supposée par certains administrateurs. Un accès limité aux informations concernant la politique de primes pourrait réduire la probabilité que des femmes tentent d’obtenir ces suppléments salariaux. Les directeurs d’unités, qui sont en majorité des hommes, pourraient être biaisées en faveur des professeurs masculins dans leurs évaluations s’ils tendent à favoriser ceux qui leurs ressemblent. Il est également possible que les directeurs d’unités où les femmes sont les mieux représentées n’aient pas reçu d’information sur les primes de marché ou que des traditions disciplinaires les aient rendu réticents à demander des primes.

Les trajectoires de l'intégration professionnelle des immigrants iraniens travaillant comme chauffeurs de taxi à Montréal

Cette étude cherche à clarifier les trajectoires de l’intégration des immigrants iraniens travaillant comme chauffeurs de taxi à Montréal. En effet, les conclusions de certaines études portant sur l’amélioration de l’insertion professionnelle des immigrants à moyen et à long terme étaient en opposition avec l’état actuel d’immigrants qualifiés travaillant toujours dans l’industrie du taxi après cinq, dix, quinze ans ou même plus après leur arrivée, bien que plusieurs avaient déjà une formation universitaire avant leur arrivé au Canada. Effectuée dans le cadre des études sur l’intégration des immigrants en général et en particulier au Canada et au Québec, cette recherche fait ressortir des résultats plus larges que les expériences de ce groupe après son arrivée dans le pays d’accueil en incluant les attentes et les motifs avant le départ. L’utilisation d’une démarche plutôt qualitative à partir des expériences et des trajectoires d’environ une quarantaine de chauffeurs de taxi travaillant dans une société de taxi montréalaise dont la majorité des travailleurs sont iraniens a permis de dépasser les difficultés liées à l’étude de ce groupe ainsi que d’en approfondir la connaissance. Cette étude se divise en deux parties. La première familiarise le lecteur avec l’histoire de l’immigration et celle des Iraniens au Canada ainsi qu’avec le cadre conceptuel et l’approche méthodologique de cette recherche. La deuxième partie, présentant les résultats, révèle le fait que plusieurs dans ce groupe d’immigrants n’ont pas eu accès aux droits de scolarité réduits offerts aux résidents québécois avant la régularisation de leur demande d’asile, ce qui a eu pour résultat de freiner leur grand désir de poursuivre des études au Canada. Ce blocage les a confinés dans des emplois de bas niveaux. Les cours peu avancés de français offerts aux immigrants n’ont pas pu les préparer à accéder aux bons emplois. Également, ce groupe a rejeté l’aide des agents d’emploi à cause des bas niveaux d’emplois que ceux-ci offraient. Alors que les périodes de chômage ont pu encourager certains à poursuivre leurs études, la discrimination après le 11 septembre 2001 a barré leur accès aux emplois qualifiés. La communauté iranienne n’a pas contribué à l’accès de ses membres aux emplois qualifiés à cause de son émergence récente au Canada. Ainsi, pour certains, le partenariat avec des compatriotes qu’ils connaissaient à peine et non experts dans la création d’entreprises, qui de plus ne se préoccupaient pas des exigences du métier, a abouti à leur fermeture. La comparaison entre les emplois déjà occupés et les avantages matériels et non matériels du taxi a mené ce groupe à recourir à ce métier. Pourtant, ses désavantages ont causé le départ non réfléchi de certains du Québec, mais ils sont revenus par la suite. Les traits culturels de ce groupe dans une société ethnique de taxi bien réglementée ont permis d’améliorer le fonctionnement de cette société. Enfin, malgré le désir de bon nombre de ces immigrants de changer d’emploi, l’analyse suggère que la probabilité reste, pour la majorité, peu élevée.

Caractérisation de la pharmacocinétique de formulations sensibles au pH et de formulations destinées au traitement des intoxications médicamenteuses

La préparation de formulations à libération contrôlée est le domaine des sciences pharmaceutiques qui vise à modifier l’environnement immédiat des principes actifs pour en améliorer l’efficacité et l’innocuité. Cet objectif peut être atteint en modifiant la cinétique de circulation dans le sang ou la distribution dans l’organisme. Le but de ce projet de recherche était d’étudier le profil pharmacocinétique (PK) de différentes formulations liposomales. L’analyse PK, généralement employée pour représenter et prédire les concentrations plasmatiques des médicaments et de leurs métabolites, a été utilisée ici pour caractériser in vivo des formulations sensibles au pH servant à modifier la distribution intracellulaire de principes actifs ainsi que des liposomes destinés au traitement des intoxications médicamenteuses. Dans un premier temps, la PK d’un copolymère sensible au pH, à base de N-isopropylacrylamide (NIPAM) et d’acide méthacrylique (MAA) a été étudiée. Ce dernier, le p(NIPAM-co-MAA) est utilisé dans notre laboratoire pour la fabrication de liposomes sensibles au pH. L’étude de PK conduite sur les profils de concentrations sanguines de différents polymères a défini les caractéristiques influençant la circulation des macromolécules dans l’organisme. La taille des molécules, leur point de trouble ainsi que la présence d’un segment hydrophobe à l’extrémité des chaînes se sont avérés déterminants. Le seuil de filtration glomérulaire du polymère a été évalué à 32 000 g/mol. Finalement, l’analyse PK a permis de s’assurer que les complexes formés par la fixation du polymère à la surface des liposomes restaient stables dans le sang, après injection par voie intraveineuse. Ces données ont établi qu’il était possible de synthétiser un polymère pouvant être adéquatement éliminé par filtration rénale et que les liposomes sensibles au pH préparés avec celui-ci demeuraient intacts dans l’organisme. En second lieu, l’analyse PK a été utilisée dans le développement de liposomes possédant un gradient de pH transmembranaire pour le traitement des intoxications médicamenteuses. Une formulation a été développée et optimisée in vitro pour capturer un médicament modèle, le diltiazem (DTZ). La formulation liposomale s’est avérée 40 fois plus performante que les émulsions lipidiques utilisées en clinique. L’analyse PK des liposomes a permis de confirmer la stabilité de la formulation in vivo et d’analyser l’influence des liposomes sur la circulation plasmatique du DTZ et de son principal métabolite, le desacétyldiltiazem (DAD). Il a été démontré que les liposomes étaient capables de capturer et de séquestrer le principe actif dans la circulation sanguine lorsque celui-ci était administré, par la voie intraveineuse. L’injection des liposomes 2 minutes avant l’administration du DTZ augmentait significativement l’aire sous la courbe du DTZ et du DAD tout en diminuant leur clairance plasmatique et leur volume de distribution. L’effet de ces modifications PK sur l’activité pharmacologique du médicament a ensuite été évalué. Les liposomes ont diminué l’effet hypotenseur du principe actif administré en bolus ou en perfusion sur une période d’une heure. Au cours de ces travaux, l’analyse PK a servi à établir la preuve de concept que des liposomes possédant un gradient de pH transmembranaire pouvaient modifier la PK d’un médicament cardiovasculaire et en diminuer l’activité pharmacologique. Ces résultats serviront de base pour le développement de la formulation destinée au traitement des intoxications médicamenteuses. Ce travail souligne la pertinence d’utiliser l’analyse PK dans la mise au point de vecteurs pharmaceutiques destinés à des applications variées. À ce stade de développement, l’aspect prédictif de l’analyse n’a pas été exploité, mais le côté descriptif a permis de comparer adéquatement diverses formulations et de tirer des conclusions pertinentes quant à leur devenir dans l’organisme.

Evaluation of a novel transcortical pin-sleeve system in a calf model

Le desserrage des tiges est une complication fréquente des plâtres avec tiges transcorticales (TP) chez les grands animaux, nécessitant souvent leur retrait prématuré avant la guérison des fractures. Les charges excessives centrées sur le cortex à l’interface os-tige proximo-externe et disto-interne causent de l'ostéolyse. En utilisant un modèle de veau nouveau-né, ce projet a évalué un nouveau système de tige-manchon et anneau integré dans un plâtre (PS) optimisé pour réduire la contrainte péri-implant et le stress à l'interface os-implant. On a émis l'hypothèse que les PS se traduiraient par une ostéolyse péri-implant moindre par rapport aux TP. Dix veaux en bonne santé, de 3 semaines d'âge, ont été implantés avec les TP ou PS dans le métacarpe droit, à raison de 2 implants par veau. Les veaux ont été observés quotidiennement pour le confort et la boiterie et ont été euthanasiés à 28 jours. Les données recueillies comprenaient les radiographies à la chirurgie et à l'euthanasie et les mesures histomorphométriques de contact os-implant sur des échantillons non-décalcifiés avec les implants in situ. Les données ont été analysées en utilisant le test de Cochran-Mantel-Haenszel, une valeur de P <0,05 a été considérée comme significative. L'épaisseur corticale était plus importante pour les implants distaux que proximaux pour les deux groupes lors de la chirurgie (P = 0,03), mais était similaire entre les groupes (P > 0,3). Les veaux avec TP ont développé une boiterie plus tôt (au jour 21) que les veaux avec PS (P = 0,04). Histologiquement, il y avait plus de contact direct os-implant cortical pour les implants PS distaux que les implants TP (P = 0,04). La jonction métaphyso-diaphysaire osseuse où les implants proximaux étaient situés est impropre aux deux systèmes; chacun a un minimum de contact os-implant et de l'ostéolyse extensive. Le système PS n'ayant pas causé une ostéolyse importante lorsque implantés dans l'os diaphysaire et peut-être une alternative convenable aux TP pour des fractures comminutives des membres distaux.

Profil et déterminants comportemental et physiologique de l’ascension à la dominance en milieu naturel chez les femelles d’une espèce de poisson hautement sociale

Malgré le fait que le statut social soit reconnu comme ayant une forte influence sur l’aptitude, les facteurs affectant le statut social et les changements de ce statut demeurent peu connus. De plus, les études sur la dominance ayant un lien avec l’agressivité portent rarement sur des femelles. Nous étudierons ces aspects en utilisant Neolamprologus pulcher, un poisson à reproduction coopérative du lac Tanganyika. La probabilité d’ascension sociale était manipulée sur le terrain et les changements physiologiques et comportementaux, ainsi que le niveau plasmatique de testostérone, associé avec l’ascension à la dominance de femelles subordonnées étaient caractérisés. Le degré de coopération et la masse étaient supérieurs chez les femelles ascendantes par rapport aux femelles non-ascendantes d’un même groupe social. Après une semaine d’ascension sociale, les femelles ascendantes ne différaient pas comportementalement, mais différaient physiologiquement des femelles dominantes. Les femelles dominantes, ascendantes et subordonnées ne différaient pas quant au niveau de testostérone plasmatique. Comprendre les bénéfices des comportements coopératifs pour les subordonnés a longtemps posé un problème évolutif. Nos résultats impliquent que les comportements coûteux métaboliquement peuvent avoir été sélectionnés en améliorant l’aptitude future via l’héritage du territoire et du statut social. De plus, le degré de coopération pourrait être un signal de qualité détecté par les compétiteurs et les collaborateurs.

Irrégularités dans la distribution des nombres premiers et des suites plus générales dans les progressions arithmétiques

Le sujet principal de cette thèse est la distribution des nombres premiers dans les progressions arithmétiques, c'est-à-dire des nombres premiers de la forme $qn+a$, avec $a$ et $q$ des entiers fixés et $n=1,2,3,\dots$ La thèse porte aussi sur la comparaison de différentes suites arithmétiques par rapport à leur comportement dans les progressions arithmétiques. Elle est divisée en quatre chapitres et contient trois articles. Le premier chapitre est une invitation à la théorie analytique des nombres, suivie d'une revue des outils qui seront utilisés plus tard. Cette introduction comporte aussi certains résultats de recherche, que nous avons cru bon d'inclure au fil du texte. Le deuxième chapitre contient l'article \emph{Inequities in the Shanks-Rényi prime number race: an asymptotic formula for the densities}, qui est le fruit de recherche conjointe avec le professeur Greg Martin. Le but de cet article est d'étudier un phénomène appelé le <de Chebyshev>>, qui s'observe dans les <de nombres premiers>>. Chebyshev a observé qu'il semble y avoir plus de premiers de la forme $4n+3$ que de la forme $4n+1$. De manière plus générale, Rubinstein et Sarnak ont montré l'existence d'une quantité $\delta(q;a,b)$, qui désigne la probabilité d'avoir plus de premiers de la forme $qn+a$ que de la forme $qn+b$. Dans cet article nous prouvons une formule asymptotique pour $\delta(q;a,b)$ qui peut être d'un ordre de précision arbitraire (en terme de puissance négative de $q$). Nous présentons aussi des résultats numériques qui supportent nos formules. Le troisième chapitre contient l'article \emph{Residue classes containing an unexpected number of primes}. Le but est de fixer un entier $a\neq 0$ et ensuite d'étudier la répartition des premiers de la forme $qn+a$, en moyenne sur $q$. Nous montrons que l'entier $a$ fixé au départ a une grande influence sur cette répartition, et qu'il existe en fait certaines progressions arithmétiques contenant moins de premiers que d'autres. Ce phénomène est plutôt surprenant, compte tenu du théorème des premiers dans les progressions arithmétiques qui stipule que les premiers sont équidistribués dans les classes d'équivalence $\bmod q$. Le quatrième chapitre contient l'article \emph{The influence of the first term of an arithmetic progression}. Dans cet article on s'intéresse à des irrégularités similaires à celles observées au troisième chapitre, mais pour des suites arithmétiques plus générales. En effet, nous étudions des suites telles que les entiers s'exprimant comme la somme de deux carrés, les valeurs d'une forme quadratique binaire, les $k$-tuplets de premiers et les entiers sans petit facteur premier. Nous démontrons que dans chacun de ces exemples, ainsi que dans une grande classe de suites arithmétiques, il existe des irrégularités dans les progressions arithmétiques $a\bmod q$, avec $a$ fixé et en moyenne sur $q$.

Analyse de dépendance des programmes à objet en utilisant les modèles probabilistes des entrées

La tâche de maintenance ainsi que la compréhension des programmes orientés objet (OO) deviennent de plus en plus coûteuses. L’analyse des liens de dépendance peut être une solution pour faciliter ces tâches d’ingénierie. Cependant, analyser les liens de dépendance est une tâche à la fois importante et difficile. Nous proposons une approche pour l'étude des liens de dépendance internes pour des programmes OO, dans un cadre probabiliste, où les entrées du programme peuvent être modélisées comme un vecteur aléatoire, ou comme une chaîne de Markov. Dans ce cadre, les métriques de couplage deviennent des variables aléatoires dont les distributions de probabilité peuvent être étudiées en utilisant les techniques de simulation Monte-Carlo. Les distributions obtenues constituent un point d’entrée pour comprendre les liens de dépendance internes entre les éléments du programme, ainsi que leur comportement général. Ce travail est valable dans le cas où les valeurs prises par la métrique dépendent des entrées du programme et que ces entrées ne sont pas fixées à priori. Nous illustrons notre approche par deux études de cas.

Approche probabiliste pour l’analyse de l’impact des changements dans les programmes orientés objet

Nous proposons une approche probabiliste afin de déterminer l’impact des changements dans les programmes à objets. Cette approche sert à prédire, pour un changement donné dans une classe du système, l’ensemble des autres classes potentiellement affectées par ce changement. Cette prédiction est donnée sous la forme d’une probabilité qui dépend d’une part, des interactions entre les classes exprimées en termes de nombre d’invocations et d’autre part, des relations extraites à partir du code source. Ces relations sont extraites automatiquement par rétro-ingénierie. Pour la mise en oeuvre de notre approche, nous proposons une approche basée sur les réseaux bayésiens. Après une phase d’apprentissage, ces réseaux prédisent l’ensemble des classes affectées par un changement. L’approche probabiliste proposée est évaluée avec deux scénarios distincts mettant en oeuvre plusieurs types de changements effectués sur différents systèmes. Pour les systèmes qui possèdent des données historiques, l’apprentissage a été réalisé à partir des anciennes versions. Pour les systèmes dont on ne possède pas assez de données relatives aux changements de ses versions antécédentes, l’apprentissage a été réalisé à l’aide des données extraites d’autres systèmes.

L’évaluation de la compétence professionnelle des futurs maitres du Québec à intégrer les technologies de l'information et des communications (TIC) : maitrise et usages

Au Québec, la compétence professionnelle à intégrer les technologies de l’information et de la communication (TIC) est une compétence professionnelle à acquérir par les étudiants en enseignement. Cependant, son acquisition est problématique à plusieurs niveaux. Afin d’évaluer et mieux comprendre la compétence, cette thèse présente trois objectifs : 1) décrire le degré de maitrise des TIC et leurs usages dans les salles de classe 2) identifier les facteurs qui influencent l’intégration des TIC en fonction de la compétence professionnelle, et finalement 3) décrire le niveau d’atteinte des composantes de la compétence. Pour atteindre les objectifs de l’étude, une méthodologie mixte fut employée. Ce sont 2065 futurs enseignants du Québec provenant de neuf universités québécoises qui ont complété le questionnaire en plus de 34 participants à des groupes de discussion (n = 5). Cette thèse rédigée sous forme d’articles, répondra à chacun des objectifs visés. Dans le but de mieux comprendre l’utilisation actuelle des TIC par les futurs maitres, le premier article fournira un aperçu de la maitrise d’outils technologiques susceptibles d’être utilisés lors des stages. Le deuxième article visera à identifier les variables externes ainsi que les différentes composantes de la compétence qui ont une influence sur l’intégration des TIC lors des stages. Dans le troisième article, afin de comprendre où se situent les forces et les faiblesses des futurs maitres quant à la compétence professionnelle à intégrer les TIC, une description du niveau d’atteinte de chacune des composantes sera réalisée afin d’en dégager une appréciation globale. Les principaux résultats montrent que pour la moitié des répondants, seuls cinq outils sur 12 sont intégrés en stage et ce sont principalement les outils peu complexes qui sont bien maitrisés. Le logiciel de présentation Power Point, est le plus fréquemment utilisé. Les données considérées dans le premier article suggèrent aussi l’importance d’augmenter, de façon générale, la maitrise technique des futurs enseignants. Les résultats du second article ont permis de constater que la « prévision d’activités faisant appel aux TIC » est une variable prédictive majeure pour l’intégration des TIC. L’analyse des résultats suggèrent le besoin d’enseigner aux futurs maitres comment développer le réflexe d’inclure les TIC dans leurs plans de leçons. De plus, l’appropriation de la sixième composante de la compétence joue un rôle important sur la probabilité d’intégrer les TIC. Les résultats du troisième article indiquent que les composantes 2, 4, 5 et 6 de la compétence sont partiellement maitrisées. La mieux maitrisée est la première composante. Finalement, la troisième composante de la compétence s’est avérée être encore non atteinte et reste à être développer par les futurs enseignants. Cette thèse nous apprend que des efforts considérables restent encore à accomplir quant à la maitrise de la compétence professionnelle à intégrer les TIC. Ces efforts doivent être accomplis à la fois par les futurs enseignants ainsi que par les universités au niveau de la structure des cours de TIC en formation initiale des maitres.