Bases moléculaires et cellulaires d’un trouble neurodéveloppemental causé par l’haploinsuffisance de SYNGAP1

La déficience intellectuelle est la cause d’handicap la plus fréquente chez l’enfant. De nombreuses évidences convergent vers l’idée selon laquelle des altérations dans les gènes synaptiques puissent expliquer une fraction significative des affections neurodéveloppementales telles que la déficience intellectuelle ou encore l’autisme. Jusqu’à récemment, la majorité des mutations associées à la déficience intellectuelle a été liée au chromosome X ou à la transmission autosomique récessive. D’un autre côté, plusieurs études récentes suggèrent que des mutations de novo dans des gènes à transmission autosomique dominante, requis dans les processus de la plasticité synaptique peuvent être à la source d’une importante fraction des cas de déficience intellectuelle non syndromique. Par des techniques permettant la capture de l’exome et le séquençage de l’ADN génomique, notre laboratoire a précédemment reporté les premières mutations pathogéniques dans le gène à transmission autosomique dominante SYNGAP1. Ces dernières ont été associées à des troubles comportementaux tels que la déficience intellectuelle, l’inattention, des problèmes d’humeur, d’impulsivité et d’agressions physiques. D’autres patients sont diagnostiqués avec des troubles autistiques et/ou des formes particulières d’épilepsie généralisée. Chez la souris, le knock-out constitutif de Syngap1 (souris Syngap1+/-) résulte en des déficits comme l’hyperactivité locomotrice, une réduction du comportement associée à l’anxiété, une augmentation du réflexe de sursaut, une propension à l’isolation, des problèmes dans le conditionnement à la peur, des troubles dans les mémoires de travail, de référence et social. Ainsi, la souris Syngap1+/- représente un modèle approprié pour l’étude des effets délétères causés par l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur le développement de circuits neuronaux. D’autre part, il est de première importance de statuer si les mutations humaines aboutissent à l’haploinsuffisance de la protéine. SYNGAP1 encode pour une protéine à activité GTPase pour Ras. Son haploinsuffisance entraîne l’augmentation des niveaux d’activité de Ras, de phosphorylation de ERK, cause une morphogenèse anormale des épines dendritiques et un excès dans la concentration des récepteurs AMPA à la membrane postsynaptique des neurones excitateurs. Plusieurs études suggèrent que l’augmentation précoce de l’insertion des récepteurs AMPA au sein des synapses glutamatergiques contribue à certains phénotypes observés chez la souris Syngap1+/-. En revanche, les conséquences de l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur les circuits neuronaux GABAergiques restent inconnues. Les enjeux de mon projet de PhD sont: 1) d’identifier l’impact de mutations humaines dans la fonction de SYNGAP1; 2) de déterminer si SYNGAP1 contribue au développement et à la fonction des circuits GABAergiques; 3) de révéler comment l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux circuits GABAergiques affecte le comportement et la cognition. Nous avons publié les premières mutations humaines de type faux-sens dans le gène SYNGAP1 (c.1084T>C [p.W362R]; c.1685C>T [p.P562L]) ainsi que deux nouvelles mutations tronquantes (c.2212_2213del [p.S738X]; c.283dupC [p.H95PfsX5]). Ces dernières sont toutes de novo à l’exception de c.283dupC, héritée d’un père mosaïque pour la même mutation. Dans cette étude, nous avons confirmé que les patients pourvus de mutations dans SYNGAP1 présentent, entre autre, des phénotypes associés à des troubles comportementaux relatifs à la déficience intellectuelle. En culture organotypique, la transfection biolistique de l’ADNc de Syngap1 wild-type dans des cellules pyramidales corticales réduit significativement les niveaux de pERK, en fonction de l’activité neuronale. Au contraire les constructions plasmidiques exprimant les mutations W362R, P562L, ou celle précédemment répertoriée R579X, n’engendre aucun effet significatif sur les niveaux de pERK. Ces résultats suggèrent que ces mutations faux-sens et tronquante résultent en la perte de la fonction de SYNGAP1 ayant fort probablement pour conséquences d’affecter la régulation du développement cérébral. Plusieurs études publiées suggèrent que les déficits cognitifs associés à l’haploinsuffisance de SYNGAP1 peuvent émerger d’altérations dans le développement des neurones excitateurs glutamatergiques. Toutefois, si, et auquel cas, de quelle manière ces mutations affectent le développement des interneurones GABAergiques résultant en un déséquilibre entre l’excitation et l’inhibition et aux déficits cognitifs restent sujet de controverses. Par conséquent, nous avons examiné la contribution de Syngap1 dans le développement des circuits GABAergiques. A cette fin, nous avons généré une souris mutante knockout conditionnelle dans laquelle un allèle de Syngap1 est spécifiquement excisé dans les interneurones GABAergiques issus de l’éminence ganglionnaire médiale (souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+). En culture organotypique, nous avons démontré que la réduction de Syngap1 restreinte aux interneurones inhibiteurs résulte en des altérations au niveau de leur arborisation axonale et dans leur densité synaptique. De plus, réalisés sur des coupes de cerveau de souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+, les enregistrements des courants inhibiteurs postsynaptiques miniatures (mIPSC) ou encore de ceux évoqués au moyen de l’optogénétique (oIPSC) dévoilent une réduction significative de la neurotransmission inhibitrice corticale. Enfin, nous avons comparé les performances de souris jeunes adultes Syngap1+/-, Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ à celles de leurs congénères contrôles dans une batterie de tests comportementaux. À l’inverse des souris Syngap1+/-, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ ne présentent pas d’hyperactivité locomotrice, ni de comportement associé à l’anxiété. Cependant, elles démontrent des déficits similaires dans la mémoire de travail et de reconnaissance sociale, suggérant que l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux interneurones GABAergiques dérivés de l’éminence ganglionnaire médiale récapitule en partie certains des phénotypes cognitifs observés chez la souris Syngap1+/-. Mes travaux de PhD établissent pour la première fois que les mutations humaines dans le gène SYNGAP1 associés à la déficience intellectuelle causent la perte de fonction de la protéine. Mes études dévoilent, également pour la première fois, l’influence significative de ce gène dans la régulation du développement et de la fonction des interneurones. D’admettre l’atteinte des cellules GABAergiques illustre plus réalistement la complexité de la déficience intellectuelle non syndromique causée par l’haploinsuffisance de SYNGAP1. Ainsi, seule une compréhension raffinée de cette condition neurodéveloppementale pourra mener à une approche thérapeutique adéquate.

Philaletha illustratus, sive Introitus apertus ad occlusum regis palatium ... cum nova praefatione qua vita pariter ac scripta, tum edita tum inedita, Aeyrenaei Philalethae breviter exponuntur : accessit his narratio de vita et scriptis Starckii : nec non ... Becheri Pantaleon delarvatus /

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Etymologicum Orientale sive Lexicon harmonicum eggaglotton : que non matris tantum hebraicae linguae, radices bibliocae omnes vel constituuntur vel ubi inter Iudeos temporis injuria usitate esse desierunt ex Chaldea, Syria, Arabia, Aethopia, [et]c ... sed et Chaldaicae, Syriacae, Arabicae, Samaritanae, Aethiopicae, Talmudico-Rabbiniacae Dialectorum, ceu filiarum voces ... in usum verae antiquitatis [et] philologiae sacrae studiosorum conscriptum [et] contextum /

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Herculis Marescotti ... Variarum resolutionum liber primus [et] secundus : in quibus selectiores vtriusque iuris materiae tam beneficiales quam prophanae quae apud omnia tribunalia frequentius in disputationem veniunt, nec non dubia [et] quaestiones, quae in vtraq[ue] ; signatura S.D.N. Papae ac in Sacro Rotae Romanae Auditorio [et] et in Regio Consilio Neapolis ...

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Index generalis omnium verborum et rerum inprimis memorabilium nec non quaestionum in foro quotidie occurrentium ac maxime necessariarum quae in XIII tomis Consiliorum D. Iacobi Menochii... continentur...

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Recyclage et transformations du religieux dans le roman québécois contemporain (Maleficium de Martine Desjardins et L’âge de Pierre de Pierre Gariépy)

L'influence de l'Église catholique sur la vie des Québécois, autrefois dominante, s'est beaucoup amenuisée au cours des dernières décennies. Si tel est le cas, les signes, les motifs, les images et les mots de la religion n’ont pas, quant à eux, déserté l’espace symbolique. Ils sont les traces d’un héritage et squattent l'imaginaire social (Pierre Popovic) du Québec contemporain. À ce titre, ils peuvent être mobilisés, maniés, détournés, resémantisés par la littérature. Ce mémoire a pour but d’étudier ces reliques imaginaires de la religion chrétienne, laquelle est considérée en tant qu'Église et en tant que mythologie, dans deux romans québécois publiés en 2011 : L'âge de Pierre de Pierre Gariépy et Maleficium de Martine Desjardins. Dans une perspective sociocritique, il analyse les rapports à l'autorité, à l'érotisme, à la morale, aux étrangers et à l'écriture tels qu'ils sont travaillés par les « mises en texte » (Claude Duchet) dans ces œuvres. L’étude démontre que les deux romans thématisent la religion et la tiennent pour un matériau familier et malléable à merci, non pour entretenir un patrimoine ni par nostalgie, mais afin de porter un regard critique sur la société québécoise contemporaine. D’une certaine manière, ils disent que celle-ci est toujours pieuse, mais que les croyances qui la traversent sont à chercher désormais du côté de la politique, des médias et du commerce.

Effets directs et indirects de la prédation sur les lemmings dans l’Arctique canadien.

Les populations caractérisées par des fluctuations cycliques ont fasciné et continuent de générer un grand intérêt chez la communauté scientifique en raison de la complexité des facteurs de régulation qui en sont responsables. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer ces fluctuations cycliques mais aucun consensus n’a encore été atteint malgré près de 100 ans de recherche. La disponibilité de la nourriture et les effets sociaux (e.g. interactions compétitives) ont été proposés comme facteurs responsables de cycles de certaines espèces. Toutefois, la prédation est probablement le facteur le plus susceptible de causer des fluctuations cycliques chez les populations fauniques en raison de son effet dépendant de la densité avec délai. Un tandem circulaire de raréfaction et densification des prédateurs et des proies par des effets directs (i.e. mortalités) seraient à l’origine des cycles d’abondance. De plus, de récentes études montrent que les effets indirects (comme le stress) de la prédation pourraient être aussi importants que les effets directs pour générer les fluctuations cycliques. Cette thèse vise à identifier les effets directs et indirects de la prédation qui affectent la population de lemmings bruns de l’Île Bylot, Nunavut, caractérisée par des cycles d’abondance de 3-4 ans. Pour ce faire, nous avons d’abord comparé la plausibilité de l’hypothèse de la limitation par nourriture vis-à-vis l’hypothèse de la prédation en déterminant la chronologie saisonnière des cycles des lemmings. Ensuite, nous avons construit en 2012-2013 une clôture de 9 ha coiffée d’un filet anti-prédateur aviaire dans lequel nous avons piégé les lemmings de 2013 à 2015. Une deuxième grille de trappage sans clôture a été utilisée à des fins de comparaisons. Ces deux grilles étaient actives dès 2008, ce qui nous a permis d’avoir un contrôle pré-expérimental pour les données démographiques (effets directs). En 2014 et 2015, nous avons récolté les fèces des lemmings dans les deux grilles de trappage afin de quantifier les métabolites d’hormones de stress. Une validation de la mesure des métabolites fécales des glucocorticoïdes (i.e. hormones de stress) a été menée afin de mesurer le stress des lemmings de façon non-invasive. Les résultats sont clairs : (1) le déclin des lemmings se produit à la fin de l’été alors que les prédateurs sont au plus fort de leur abondance et pas à la fin de l’hiver, supportant ainsi l’hypothèse de la limitation par la prédation. Nos résultats suggèrent aussi (2) que les lemmings à l’intérieur de la clôture avaient une survie plus élevée qu’à l’extérieur, favorisant ainsi une croissance plus forte de la population. Ensuite, (3) les lemmings ont montré des niveaux de stress plus faibles sans prédation sans toutefois que cela ait un impact sur leur reproduction. À la lumière des résultats de cette thèse et en les comparant avec deux autres études ayant aussi réduit expérimentalement l’abondance des prédateurs dans la toundra arctique, nous pouvons conclure que la prédation est la force trophique dominante de régulation de l’abondance des lemmings. Cette étude montre également que le stress induit par la prédation est insuffisant pour avoir un impact sur la dynamique des lemmings en été, soit pendant la saison où la prédation est maximale. Il est possible que cette absence d’effet soit une réponse adaptative des lemmings pour maintenir une reproduction élevée face à une prédation élevée, et ainsi maximiser leur aptitude phénotypique.

Types de textes scolaires et marques linguistiques

La présente recherche a pour objectif l'élaboration d'un modèle d'analyse utilisant les marques linguistiques observables dans un texte afin d'identifier les différentes fonctions communicatives à l'œuvre dans ce texte et d'en déterminer la dominante, le cas échéant. Un tel instrument permettra aux chercheurs d'atteindre un meilleur consensus dans leurs classifications des textes lors des études sur la compréhension en lecture. Il contribuera également à améliorer la validité écologique des recherches à venir puisque notre modèle sera construit à partir d'un large échantillon de textes réellement utilisés dans les classes de français.

Recyclage et transformations du religieux dans le roman québécois contemporain (Maleficium de Martine Desjardins et L’âge de Pierre de Pierre Gariépy)

L'influence de l'Église catholique sur la vie des Québécois, autrefois dominante, s'est beaucoup amenuisée au cours des dernières décennies. Si tel est le cas, les signes, les motifs, les images et les mots de la religion n’ont pas, quant à eux, déserté l’espace symbolique. Ils sont les traces d’un héritage et squattent l'imaginaire social (Pierre Popovic) du Québec contemporain. À ce titre, ils peuvent être mobilisés, maniés, détournés, resémantisés par la littérature. Ce mémoire a pour but d’étudier ces reliques imaginaires de la religion chrétienne, laquelle est considérée en tant qu'Église et en tant que mythologie, dans deux romans québécois publiés en 2011 : L'âge de Pierre de Pierre Gariépy et Maleficium de Martine Desjardins. Dans une perspective sociocritique, il analyse les rapports à l'autorité, à l'érotisme, à la morale, aux étrangers et à l'écriture tels qu'ils sont travaillés par les « mises en texte » (Claude Duchet) dans ces œuvres. L’étude démontre que les deux romans thématisent la religion et la tiennent pour un matériau familier et malléable à merci, non pour entretenir un patrimoine ni par nostalgie, mais afin de porter un regard critique sur la société québécoise contemporaine. D’une certaine manière, ils disent que celle-ci est toujours pieuse, mais que les croyances qui la traversent sont à chercher désormais du côté de la politique, des médias et du commerce.

Projet EMACOP : caractérisation des vagues et du potentiel houlomoteur des sites d’Esquibien et de Saint-Guénolé par simulation numérique

The French research EMACOP project aims at characterising wave power nearby onshore structures. This paper presents the application of the non-hydrostatic wave-flow model SWASH to wave propagation and transformation on two hot spots in Brittany. The numerical simulations were performed for dominant wave conditions and three tide levels. The results of wave simulations allow us to characterise wave energy resources and define Wave Energy Converters (WEC)'s promising positions on both sites.

Gira Mundos : a Educação Ambiental no mito e o mito na Educação Ambiental

A Educação Ambiental constitui-se na relação entre a natureza e a cultura de modo indissociável das relações de poder e de saber. A pesquisa enreda-se na tendência da Educação Ambiental complexa, analisa os modos de fabricação das subjetividades impostas pelo discurso neocapitalista, investiga a racionalidade herdada da sociedade moderna e explora a lógica dos referenciais afrodescendentes, em específico as lógicas presentes nos Terreiros da Umbanda. Problematiza o mito na Educação Ambiental e a Educação Ambiental no mito a partir das orixalidades umbandistas. Adota a pesquisa narrativa dialogando com Tristão (2012), problematiza os processos de subjetivação a partir de Foucault (1996) e busca capturar os saberes sustentáveis da noosfera umbandista (MORIN, 2005c) influenciada por Deleuze e Guattari (1996-1997). Através das Giras, seu principal ritual, evidencia como essas lógicas são acionadas para a fabricação de novos modos de percepção da relação entre a cultura e a natureza. Contribuem, no processo de investigação para a produção dos dados, a realização de entrevistas abertas e semiestruturadas, o registro em cadernos de bordo, gravações em áudio e vídeo, fotografias e rodas de conversas em encontros com professores e alunos de uma escola pública, próxima aos Terreiros, onde problematiza os processos e mecanismos de exclusão e violência materializados em posturas discriminatórias e de negação da cultura afro-brasileira e o modo como essas experiências são partilhadas pelos professores e alunos no contexto de suas práticas. A aposta metodológica consiste em criar estratégias de narrar experiências da Educação Ambiental em espaços não formais, como os espaços dos Terreiros da Umbanda, e em espaços formais, como a escola, através das orixalidades em narrativas, na busca de zonas de confiança e na invenção de encontros mais solidários, por escutas mais sutis e híbridas, e de novos sentidos de alianças que dissolvam pontos de vistas e desestabilizem discursos do eixo dominante, como forma de exercício do pensamento para abertura de lógicas silenciadas historicamente. Conclui que lógicas complexas incluem as existências infames e obscurecidas pela lógica oficial e que lógicas complexas buscam ver os efeitos dos modos como nós próprios fomos constituídos. A fé-eco-lógica presente nas orixalidades em narrativas potencializa a desconstrução dos regimes de verdade e subverte a monocultura de lógicas.

Avaliação isocinética da força muscular dos isquiotibiais e quadricípite em atletas da equipa nacional portuguesa de taekwondo

Objectivos: Avaliar a força muscular bilateralmente ao nível dos músculos quadricípite e isquiotibiais em atletas da equipa nacional Portuguesa de Taekwondo. Amostra: Foi constituída por 6 dos 10 elementos que constituem a população de Taekwondistas do sexo masculino inscritos na Federação Portuguesa de Taekwondo, com presença regular nas selecções nacionais todos com um mínimo de 6 anos de prática. Os atletas apresentaram uma idade média 17,5 (+ 1,9) anos, com uma altura de 181,2 (+ 2,8) cm e com uma massa corporal total de 74,1 (+ 11,6) kg Metodologia: Procedeu-se à avaliação da força muscular dos participantes ao nível da musculatura flexora e extensora do joelho, no dinamómetro Biodex System 4, a uma velocidade de execução de 60º/s (4 repetições) e de 180º/s (10 repetições) com 60 segundos de intervalo, numa amplitude de movimento compreendida entre os 90 e os 0 graus. Todos os dados foram tratados no programa SPSS, versão 18.0, com um nível de significância de 0,05. Resultados: Verificou-se a existência de diferenças estatísticas significativas na análise do Peak Torque (p=0,023) aos 180º/seg para os flexores do joelho e do Peak Torque 30º (p=0,023) aos 180º/seg na acção dos extensores e flexores (p=0,037) do joelho, entre o membro dominante e não dominante. Constatou-se ainda a existência de um rácio Isquiotibiais/Quadricípite (55%) dentro dos valores normais do equilíbrio muscular do joelho. Discussão/Conclusão: Concluiu-se que foram encontradas diferenças nos níveis de força obtidos entre o membro dominante e não dominante, no entanto não foram encontrados desequilíbrios musculares clinicamente significativos. Assim como na relação Isquiotibiais/Quadricípite do próprio membro, não apontando por isso risco de lesão articular do joelho.

Efeitos tridimensionais no escoamento em torno de cilindros confinados

Mestrado em Engenharia Química

Endocardite infecciosa e acidente vascular cerebral: mecanismos fisiopatológicos e avaliação ultrassonográfica

Uma das mais graves complicações da endocardite infecciosa é o acidente vascular cerebral isquémico, responsável por uma alta taxa de mortalidade e morbilidade nos países desenvolvidos. Embora não seja o mecanismo dominante, o cardioembolismo é responsável por cerca de 20% dos enfartes cerebrais isquémicos. Sabe-se que o embolismo cerebral afeta mais de 40% dos pacientes com endocardite infecciosa, uma vez que a embolização da vegetação resultante da infeção das estruturas intracardíacas para a circulação arterial pode levar à oclusão das artérias cerebrais, dando origem, assim, a enfarte por ausência de aporte sanguíneo. O desenvolvimento de técnicas não invasivas baseadas na ultrassonografia tem potenciado um amplo estudo destas patologias, quer a nível cardíaco, quer vascular, promovendo uma melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos que as envolvem. A ecocardiografia e o Doppler transcraniano detêm um papel central, respetivamente, no diagnóstico e predição do risco de fenómenos embólicos em pacientes com endocardite infecciosa e na avaliação inicial, prognóstico e follow-up de um episódio de acidente vascular cerebral.