An exploratory study for the discovery of non-invasive hepatocellular carcinoma biomarkers among high-risk hepatitis C virus infected patients

Hepatocellular Carcinoma (HCC) is a major healthcare problem, representing the third most common cause of cancer-related mortality worldwide. Chronic infections with Hepatitis B virus (HBV) and/or Hepatitis C virus (HCV) are the major risk factors for the development of HCC. The incidence of HBV -associated HCC is in decline as a result of an effective HBV vaccine; however, since an equally effective HCV vaccine has not yet been developed, there are 130 million HCV infected patients worldwide who are at a high-risk for developing HCC. Because reliable parameters and/or tools for the early detection of HCC among high-risk individuals are severely lacking, HCC patients are always diagnosed at a late stage where surgical solutions or effective treatment are not possible. Using urine as a non-invasive sample source, two different approaches (proteomic-based and genomic-based approaches) were pursued with the common goal of discovering potential biomarker candidates for the early detection of HCC among high-risk chronic HCV infected patients. Urine was collected from 106 HCV infected Egyptian patients, 32 of whom had already developed HCC and 74 patients who were diagnosed as HCC-free at the time of initial sample collection. In addition to these patients, urine samples were also collected from 12 healthy control individuals. Total urinary proteins, Trans-renal nucleic acid (Tr-NA) and microRNA (miRNA) were isolated from urine using novel methodologies and silicon carbide-loaded spin columns. In the first, "proteomic-based", approach, liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) was used to identify potential candidates from pooled urine samples. This was followed by validating relative expression levels of proteins present in urine among all the patients using quantitative real time-PCR (qRT-PCR). This approach revealed that significant over-expression of three proteins: DJ-1, Chromatin Assembly Factor-1 (CAF-1) and 11 Moemen Abdalla HCC Biomarkers Heat Shock Protein 60 (HSP60), were characteristic events among HCC-post HCV infected patients. As a single-based HCC biomarker, CAF-1 over-expression identified HCC among HCV infected patients with a specificity of 90%, sensitivity of 66% and with an overall diagnostic accuracy of 78%. Moreover, the CAF-lIHSP60 tandem identified HCC among HCV infected patients with a specificity of 92%, sensitivity of 61 % and with an overall diagnostic accuracy of 77%. In the second genomic-based approach, two different approaches were processed. The first approach was the miRNA-based approach. The expression levels of miRNAs isolated from urine were studied using the Illumina MicroRNA Expression Profiling Assay. This was followed by qRT-PCR-based validation of deregulated expression of identified miRNA candidates among all the patients. This approach shed the light on the deregulated expression of a number of miRNAs, which may have a role in either the development of HCC among HCV infected patients (i.e. miR-640, miR-765, miR-200a, miR-521 and miR-520) or may allow for a better understanding of the viral-host interaction (miR-152, miR-486, miR-219, miR452, miR-425, miR-154 and miR-31). Moreover, the deregulated expression of both miR-618 and miR-650 appeared to be a common event among HCC-post HCV infected patients. The results of the search for putative targets of these two miRNA suggested that miR-618 may be a potent oncogene, as it targets the tumor-suppressor gene Low density lipoprotein-related protein 12 (LPR12), while miR-650 may be a potent tumor-suppressor gene, as it is supposed to downregulate the TNF receptor-associated factor-4 (TRAF4) oncogene. The specificity of miR-618 and miR-650 deregulated expression patterns for the early detection of HCC among HCV infected patients was 68% and 58%, respectively, whereas the sensitivity was 64% and 72%, respectively. When the deregulated expression of both miRNAs was combined as a tandem biomarker, the specificity and the sensitivity were 75% and 58% respectively. 111 Moemen Abdalla HCC Biomarkers In the second, "Trans-renal nucleic acid-based", approach, the urinary apoptotic nucleic acid (uaNA) levels of 70ng/mL or more were found to be a good predictor of HCC among chronic HCV infected patients. The specificity and the sensitivity of this diagnostic approach were 76% and 86%, respectively, with an overall diagnostic value of 81 %. The uaNA levels positively correlated to HCC disease progression as monitored by epigenetic changes of a panel of eight tumor-suppressor genes (TSGs) using methylation-sensitive PCR. Moreover, the pairing of high uaNA levels (:::: 70 ng/mL) and CAF-1 over-expreSSIOn produced a highly specific (l 00%) multiple-based HCC biomarker with an acceptable sensitivity of 64%, and with a diagnostic accuracy of 82%. In comparison to the previous pairing, the uaNA levels (:::: 70 ng/mL) in tandem with HSP60 over-expression was less specific (89%) but highly sensitive (72%), resulting in a diagnostic accuracy of 64%. The specificities of miR-650 deregulated expression in combination with either high uaNA content or HSP 60 over-expression were 82% and 79%, respectively, whereas, the sensitivities of these combinations were 64% and 58%, respectively. The potential biomarkers identified in this study compare favorably with the diagnostic accuracy of the a-fetoprotein levels test, which has a specificity of 75%, sensitivity of 68% and an overall diagnostic accuracy of 70%. Here we present an intriguing study which shows the significance of using urine as a noninvasive sample source for the identification of promising HCC biomarkers. We have also introduced new techniques for the isolation of different urinary macromolecules, especially miRNA, from urine. Furthermore, we strongly recommend the potential biomarkers indentified in this study as focal points of any future research on HCC diagnosis. A larger testing pool will determine if their use is practical for mass population screening. This explorative study identified potential targets that merit further investigation for the development of diagnostically accurate biomarkers isolated from 1-2 mL urine samples that were acquired in a non-invasive manner.

Burgoyne Centre for Entrepreneurship fonds

An Entrepreneurship Centre was established at Brock University in 1988 as a joint venture between the University and the City of St. Catharines. In Januaray 1989, a generous donation was made to the Centre by the Burgoyne family, proprietors of the St. Catharines Standard. The Centre subsequently became known as the Burgoyne Centre for Entrepreneurship (BCE). The Centre’s mission was to “promote excellence in research, education and training for entrepreneur development and new venture creation”. To achieve this objective, it was necessary for the BCE to become a community focal point and serve as a link between academic, private and government sectors in the Niagara Region that were involved in entrepreneurial activities. This was primarily done with the provision of educational programs offered through cooperating organizations. Funding for the Centre came from multiple sources, including fees for services and contract research, endowments and grants, as well as Brock University. An Advisory Council, composed of local prominent businesspeople and chaired by Henry Burgoyne, assisted the Centre with promotion and fundraising. The partnerships established by the BCE with other community bodies such as the Lincoln County Board of Education and the Niagara Region Development Corporation resulted in important collaborative community initiatives such as the Niagara Enterprise Agency and the New Enterprise Store. Such collaborations increased the Centre’s profile without duplicating or competing with services offered by existing agencies. The BCE was also instrumental in establishing an entrepreneurship curriculum for secondary school students, and collaborated with the Faculty of Education at Brock University to offer an Ontario Secondary School Entrepreneurship Specialist Teaching Certificate Program to teachers. As the BCE became more prolific in the community, and the iniatives it fostered in the community began to thrive, the Centre’s leadership required the authority to make instantaneous decisions. This was at odds with the hierarchical structure of the University, to which the BCE was accountable. Ultimately, this situation led to the demise of the Centre. The university focused its efforts on academic research and undergraduate courses, while the community partners took responsibility for any joint programs.

Rapport au travail et dynamique de transformation du métier d'ingénieur dans le contexte algérien: le cas de l'entreprise Sonatrach

Cette recherche a pour objet l'étude de la dynamique de transformation du métier d'ingénieur dans le contexte algérien saisi à travers le rapport au travail. Elle repose sur une approche théorique s'inspirant d'une sociologie des groupes professionnels avec une démarche alliant méthodes quantitatives et qualitatives. Prenant appui sur des données recueillies à l'aide d'un questionnaire et d'entretiens approfondis menés dans Sonatrach, la plus grande entreprise d'Algérie, notre étude s'est attachée à faire ressortir les facteurs qui agissent au niveau individuel, organisationnel et sociétal sur les pratiques professionnelles pour deux générations d'ingénieurs. La première a eu pour mission de bâtir le pays à travers les grands projets de développement qui ont caractérisé la période après l'indépendance. La deuxième est arrivée sur le marché de l'emploi, à la fin des années 80, dans un contexte de crise et a payé un lourd tribut à la détérioration de la conjoncture économique. Les pratiques professionnelles se construisent tout d'abord dans le travail, mais aussi dans l'exercice des activités quotidiennes, les relations avec les autres et enfin la satisfaction à l'égard du travail. Tels ont été les points focaux de notre démarche d'explicitation du rapport au travail chez nos ingénieurs. Nous avons mis en lumière l'effet de la position hiérarchique au sein de l'organisation et des types de fonction. La satisfaction tient de la fierté d'appartenir à une entreprise prestigieuse. Chez les jeunes, elle s'exprime aussi dans les avantages matériels et une vision du métier fondée sur la maîtrise technique. Les plus âgés, encore marqués par l'idéologie nationaliste, mettent l'accent sur la participation à l'édification du pays, mais aussi sur la réalisation de soi et la fidélité à l'entreprise. Le rapport au travail s'élabore également au fil du temps dans son cheminement professionnel. Nous l'avons abordé, dans une deuxième étape, en documentant les processus d'intégration et de mobilité au sein de l'entreprise. Les trajectoires professionnelles sont régies par des politiques et des procédures de gestion qui en définissent les modalités, mais elles obéissent également à des opportunités et à des pratiques informelles qui jouent un rôle tout aussi important dans la détermination des profils de carrière. Enfin, le rapport au travail est tributaire de facteurs qui dépassent le cadre de l'entreprise. Dans une troisième étape, nous avons analysé les transformations du système éducatif et leur impact sur la certification des ingénieurs, la crise économique et ses effets en termes de chômage et de précarité et enfin la montée du discours religieux et ses manifestations chez les ingénieurs. Ces facteurs liés au contexte sociétal modifient les représentations et modèlent les attitudes et comportements au travail et à l'égard de celui-ci. Comme le montre notre recherche, le rapport au travail articule, dans une composition complexe, parcours individuels et histoires collectives vécus dans des environnements en évolution. La pratique d'un métier se trouve liée aux différents contextes de socialisation qui traversent les individus. Elle se situe, dans le cas algérien, au croisement d'une formation scientifique et technique qui montre peu de réactivité aux besoins mouvants de l'opérateur économique qu'elle est censée satisfaire, d'une entreprise bureaucratique dans son organisation et dans son fonctionnement où le contournement des règles peut s'ériger en principes de gestion et enfin d'un contexte sociétal qui oscille entre modernité et tradition. Cette dernière est réinterprétée de manière orthodoxe par les mouvements religieux en action dans la société. Ainsi, les ingénieurs investis initialement d'une mission de développement et considérés alors comme "vecteur de modernité" connaissent une détérioration de leur statut et la crise touche la profession vécue cependant différemment selon les générations.

Les obligations du franchiseur : étude du droit civil et du guide d'Unidroit sur les accords internationaux de franchise principale

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maîtrise en droit (LL.M.)". Ce mémoire a été accepté à l'unanimité et classé parmi les 15% des mémoires de la discipline.

Caractérisation électro-clinique des convulsions fébriles et risque d’épilepsie

Environ 2-3% d’enfants avec convulsions fébriles (CF) développent une épilepsie, mais les outils cliniques existants ne permettent pas d’identifier les enfants susceptibles de développer une épilepsie post-convulsion fébrile. Des études ont mis en évidence des anomalies d’EEG quantifiée, et plus particulièrement en réponse à la stimulation lumineuse intermittente (SLI), chez des patients épileptiques. Aucune étude n’a analysé ces paramètres chez l’enfant avec CF et il importe de déterminer s’ils sont utiles pour évaluer le pronostic des CF. Les objectifs de ce programme de recherche étaient d’identifier, d’une part, des facteurs de risque cliniques qui déterminent le développement de l’épilepsie après des CF et, d’autre part, des marqueurs électrophysiologiques quantitatifs qui différencieraient les enfants avec CF des témoins et pourraient aider à évaluer leur pronostic. Afin de répondre à notre premier objectif, nous avons analysé les dossiers de 482 enfants avec CF, âgés de 3 mois à 6 ans. En utilisant des statistiques de survie, nous avons décrit les facteurs de risque pour développer une épilepsie partielle (antécédents prénataux, retard de développement, CF prolongées et focales) et généralisée (antécédents familiaux d’épilepsie, CF récurrentes et après l’âge de 4 ans). De plus, nous avons identifié trois phénotypes cliniques distincts ayant un pronostic différent : (i) CF simples avec des antécédents familiaux de CF et sans risque d’épilepsie ultérieure; (ii) CF récurrentes avec des antécédents familiaux d’épilepsie et un risque d’épilepsie généralisée; (iii) CF focales avec des antécédents familiaux d’épilepsie et un risque d’épilepsie partielle. Afin de répondre à notre deuxième objectif, nous avons d’abord analysé les potentiels visuels steady-state (PEVSS) évoqués par la SLI (5, 7,5, 10 et 12,5 Hz) en fonction de l’âge. Le tracé EEG de haute densité (128 canaux) a été enregistré chez 61 enfants âgés entre 6 mois et 16 ans et 8 adultes normaux. Nous rapportons un développement topographique différent de l’alignement de phase des composantes des PEVSS de basses (5-15 Hz) et de hautes (30-50 Hz) fréquences. Ainsi, l’alignement de phase des composantes de basses fréquences augmente en fonction de l’âge seulement au niveau des régions occipitale et frontale. Par contre, les composantes de hautes fréquences augmentent au niveau de toutes les régions cérébrales. Puis, en utilisant cette même méthodologie, nous avons investigué si les enfants avec CF présentent des anomalies des composantes gamma (50-100 Hz) des PEVSS auprès de 12 cas de CF, 5 frères et sœurs des enfants avec CF et 15 témoins entre 6 mois et 3 ans. Nous montrons une augmentation de la magnitude et de l’alignement de phase des composantes gamma des PEVSS chez les enfants avec CF comparés au groupe témoin et à la fratrie. Ces travaux ont permis d’identifier des phénotypes électro-cliniques d’intérêt qui différencient les enfants avec CF des enfants témoins et de leur fratrie. L’étape suivante sera de vérifier s’il y a une association entre les anomalies retrouvées, la présentation clinique et le pronostic des CF. Cela pourrait éventuellement aider à identifier les enfants à haut risque de développer une épilepsie et permettre l’institution d’un traitement neuroprotecteur précoce.

Exploitation des genres de textes pour assister les pratiques textuelles dans les environnements numériques de travail : le cas du courriel chez des cadres et des secrétaires dans une municipalité et une administration fédérale canadiennes

Notre recherche a pour but de déterminer comment les genres textuels peuvent être exploités dans le design des environnements numériques de travail afin de faciliter l’accomplissement des pratiques textuelles de cadres et de secrétaires dans une municipalité et une administration fédérale canadiennes. À cet effet, le premier objectif consiste à évaluer l’aptitude des environnements numériques de travail à supporter les pratiques textuelles (lecture, écriture et manipulation des textes) de ces employés. Le deuxième objectif est de décrire les rôles des genres textuels au cours des pratiques textuelles. Avec l’exemple du courriel, le troisième objectif vise à examiner comment le genre peut être exploité dans une perspective d’assistance à la réalisation des pratiques textuelles dans les environnements numériques de travail. Cette recherche de nature qualitative comporte une méthodologie en deux étapes. La première étape consiste en un examen minutieux des pratiques textuelles, des difficultés rencontrées au cours de celles-ci, du rôle du genre dans les environnements numériques de travail, ainsi que des indices sollicités au cours de la gestion du courriel. Trois modes de collecte des données qualitatives sont utilisés auprès de 17 cadres et de 17 secrétaires issus de deux administrations publiques : l’entrevue semi-dirigée, le journal de bord et l’enquête cognitive. Les résultats sont examinés à l’aide de stratégies d’analyse de contenu qualitative. La deuxième phase comprend la mise au point d’une chaîne de traitement du courriel, visant à étayer notre réflexion sur le genre textuel et son exploitation dans la conception des environnements numériques de travail. Un corpus de 1703 messages est élaboré à partir d’un échantillon remis par deux cadres gouvernementaux. Les résultats permettent d’abord de dresser un portrait général des pratiques de lecture, d’écriture et de manipulation des textes communes et spécifiques aux cadres et aux secrétaires. L’importance du courriel, qui constitue environ 40% des systèmes notés dans les journaux de bord, est soulignée. Les difficultés rencontrées dans les environnements numériques de travail sont également décrites. Dans un deuxième temps, les rôles du genre au cours des pratiques textuelles sont examinés en fonction d’une matrice tenant à la fois compte de ses dimensions individuelles et collectives, ainsi que de ses trois principales facettes ; la forme, le contenu et la fonction. Ensuite, nous présentons un cadre d’analyse des indices affectant la gestion du courriel qui synthétise le processus d’interprétation des messages par le destinataire. Une typologie des patrons de catégorisation des cadres est également définie, puis employée dans une expérimentation statistique visant la description et la catégorisation automatique du courriel. Au terme de ce processus, on observe des comportements linguistiques marqués en fonction des catégories du courriel. Il s’avère également que la catégorisation automatique basée sur le lexique des messages est beaucoup plus performante que la catégorisation non lexicale. À l’issue de cette recherche, nous suggérons d’enrichir le paradigme traditionnel relevant de l’interaction humain-ordinateur par une sémiotique du genre dans les environnements numériques de travail. L’étude propose également une réflexion sur l’appartenance du courriel à un genre, en ayant recours aux concepts théoriques d’hypergenre, de genre et de sous-genre. Le succès de la catégorisation automatique du courriel en fonction de facettes tributaires du genre (le contenu, la forme et la fonction) offre des perspectives intéressantes sur l’application de ce concept au design des environnements numériques de travail en vue de faciliter l’accomplissement des pratiques textuelles par les employés.

Lien entre l'hémostase et le développement néoplasique : rôle spécifique du facteur tissulaire et de l'inhibiteur du facteur tissulaire

Il est reconnu, depuis une centaine d’années, que des désordres de la coagulation, regroupés sous le terme de coagulopathies, sont souvent associés au développement néoplasique. Pendant de nombreuses années, ces coagulopathies furent souvent reconnues comme une simple conséquence du développement du cancer. D’ailleurs, pour les cliniciens, l’apparition de ces anomalies sanguines constitue souvent le premier signe clinique d’un cancer occulte. Toutefois, l’étude approfondie du lien existant entre le système hémostatique et le cancer indique que différents facteurs hémostatiques vont interagir avec soit l’environnement tumoral ou soit la tumeur elle-même et influencer le développement du cancer. Au cours de nos travaux, nous avons porté une attention particulière à deux protéines jouant un rôle primordial dans l’hémostase. Le facteur tissulaire (TF) et l’inhibiteur du facteur tissulaire (TFPI) peuvent jouer des rôles pro- ou anti-néoplasique, et ce indépendamment de leurs fonctions hémostatiques normales. Dans le premier volet de cette thèse, nous avons étudié les propriétés antiangiogéniques de TFPI. L’angiogenèse, soit la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir du réseau pré-existant, est reconnue comme étant une étape clée du développement tumoral. D’après nos travaux, le TFPI peut inhiber la formation de structures de type capillaire des cellules endothéliales (CEs) de la veine ombilicale humaine (HUVEC), et ce à une IC 50 de 5 nM, soit la concentration physiologique de l’inhibiteur. De plus, le TFPI bloque la migration des cellules endothéliales lorsque ces dernières sont stimulées par la sphingosine-1-phosphate (S1P), une molécule relâchée lors de l’activation des plaquettes sanguines. Cette inhibition de la migration cellulaire s’explique par l’effet du TFPI sur l’adhésion des CEs. En effet, TFPI inhibe la phosphorylation de deux protéines clées participant à la formation des complexes d’adhésion focales soit FAK (focal adhesion kinase) et PAX (paxilin). L’inhibition de ces deux protéines suggère qu’il y ait une réorganisation des complexes focaux, pouvant expliquer la perte d’adhérence. Finalement, des études de microscopie confocale démontrent que les cellules traitées au TFPI changent de morphologie au niveau du cytosquelette d’actine provoquant une désorganisation des structures migratoires (pseudopodes). Les effets du TFPI au niveau de la migration, de l’adhésion et de la morphologie cellulaire sont strictement spécifiques aux cellules endothéliales humaines, puisque aucun n’effet n’est observé en traitant des cellules cancéreuses de glioblastomes (GB) humains, qui sont normalement des tumeurs hautement vascularisées. En résumé, cette première étude démontre que le TFPI est un inhibiteur de l’angiogenèse. Dans le second volet de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux différents rôles de TF, le principal activateur de la coagulation. Cette protéine est également impliquée dans le développement néoplasique et notamment celui des médulloblastomes (MB) chez l’enfant via des fonctions hémostatiques et non-hémostatiques. Nos travaux démontrent que l’expression de TF est induite par la voie de signalisation de HGF (hepatocyte growth factor) et de son récepteur Met. Cet effet de HGF/Met semble spécifique aux MB puisque HGF ne peut stimuler l’expression de TF au niveau des cellules cancéreuses de glioblastomes. TF, exprimé à la surface des cellules médulloblastiques (DAOY), est responsable de l’activité pro-thrombogénique de ces cellules, ainsi qu’un acteur important de la migration de ces cellules en réponse au facteur VIIa (FVIIa). De plus, en étudiant 18 spécimens cliniques de MB, nous avons établi un lien entre l’intensité d’expression de TF et de Met. L’importance de cette corrélation est également suggérée par l’observation que les cellules exprimant les plus forts taux de TF et de Met sont également les plus agressives en termes d’index de prolifération et de dissémination métastatiques. En résumé, ces travaux représentent le point de départ pour la mise au point de TF comme un marqueur diagnostique clinique dans les cas de tumeurs du cerveau pédiatriques. De plus, l’élucidation de la voie de signalisation moléculaire responsable de l’expression de TF permet de mieux comprendre la biologie et le fonctionnement de ces tumeurs et de relier le profil d’expression de TF aux phénotypes agressifs de la maladie. Il est reconnu que HGF peut également jouer un rôle protecteur contre l’apoptose. Dans le troisième volet de cette thèse, nous avons remarqué que cette protection est corrélée à l’expression de TF. En réduisant à néant l’expression de TF à l’aide de la technologie des ARN silencieux (siRNA), nous démontrons que HGF ne protège plus les cellules contre l’apoptose. Donc, TF médie l’activité anti-apoptotique de HGF. TF assume cette protection en inactivant la phosphorylation de p53 sur la sérine 15, empêchant ainsi la translocation de p53 au noyau. Finalement, l’expression de TF et son interaction avec le FVIIa, au niveau des cellules médulloblastiques favorise la survie de ces dernières et ce même si elles sont soumises à de fortes concentrations de médicaments couramment utilisées en cliniques. Ce troisième et dernier volet démontre l’implication de TF en tant que facteur impliqué dans la survie des cellules cancéreuses, favorisant ainsi le développement de la tumeur. Dans son ensemble, cette thèse vise à démontrer que les facteurs impliqués normalement dans des fonctions hémostatiques (TFPI et TF) peuvent contribuer à réguler le développement tumoral. Tout système physiologique et pathologique est dépendant d’un équilibre entre activateur et inhibiteur et la participation de TF et de TFPI à la régulation du développement néoplasique illustre bien cette balance délicate. Par sa contribution anti- ou pro-néoplasique le système hémostatique constitue beaucoup plus qu’une simple conséquence du cancer; il fait partie par l’action de TF des stratégies élaborées par les cellules cancéreuses pour assurer leur croissance, leur déplacement et leur survie, alors que TFPI tente de limiter la croissance tumorale en diminuant la vascularisation.

Étude du rôle de l’auto-antigène nucléaire centromérique B (CENP-B) et des auto-anticorps anti-CENP-B dans l’activation des cellules musculaires lisses vasculaires : implication potentielle dans la pathophysiologie de la sclérose systémique

La sclérose systémique (ScS) est une maladie auto-immune dont l’un des principaux auto-anticorps, dirigé contre la protéine centromérique B (CENP-B), est fortement associé à l’hypertension artérielle pulmonaire, l’une des causes majeures de décès dû à la ScS. L’hypertension résulte de l’occlusion progressive des vaisseaux suite à une hyperactivation des cellules musculaires lisses (CML) de la paroi vasculaire. Cependant, les facteurs responsables de ce remodelage vasculaire restent inconnus. Plusieurs études récentes ont démontré que certains auto-antigènes possèdent des fonctions biologiques additionnelles lorsqu'ils se retrouvent dans le milieu extracellulaire. En effet, une fois libérés par nécrose ou apoptose, ces auto-antigènes adoptent une activité biologique qui s'apparente à celles des cytokines et peuvent ainsi participer aux processus normaux de réparation de blessure et/ou acquérir une activité pathogène qui contribue au développement de certaines maladies auto-immunes. Nos résultats suggèrent que la CENP-B peut être ajoutée à cette liste de molécules bifonctionnelles. À l'aide des techniques d'immunofluorescence, d'ELISA cellulaire et de cytométrie en flux, nous avons démontré que la CENP-B se liait spécifiquement à la surface des CML vasculaire de l’artère pulmonaire avec une plus grande affinité pour le phénotype contractile que synthétique. Cette liaison provoquait la migration des cellules ainsi que la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine 6 et 8. Les mécanismes par lesquels la protéine exerçait ces effets impliquaient la phosphorylation de FAK et Src ainsi que la voie des MAP kinases, avec ERK1/2 et p38. Des études de signalisation intracellulaire effectuées à l’aide de plusieurs inhibiteurs spécifiques ainsi que des études de désensibilisation nous ont permis d’identifier le récepteur de la CENP-B en plus d’identifier les mécanismes complets de sa signalisation membranaire. Nous avons démontré que la CENP-B se liait de manière spécifique aux CML vasculaire via le récepteur de chémokine 3 (CCR3) pour ensuite transactiver le récepteur EGF, selon un mécanisme métalloprotéase-dépendant qui implique le relargage du HB-EGF. Cette transactivation est un processus important dans l’activation de la voie des MAP kinases ainsi que dans la sécrétion d’IL-8 induite par la CENP-B. Finalement, nous avons démontré que les auto-anticorps anti-CENP-B pouvaient abolir cette cascade de signalisation, empêchant ainsi la CENP-B d’exercer son rôle de cytokine. L’identification de la CENP-B comme ligand du CCR3 ouvre donc plusieurs perspectives quant à l’étude du rôle pathogène des auto-anticorps anti-CENP-B dans la ScS.

Regulation of the memory T cell development and islet beta-cell survival by DAPK-related apoptosis-inducing protein kinase 2 (Drak2)

Drak2 est un membre de la famille des protéines associées à la mort et c’est une sérine/thréonine kinase. Chez les souris mutantes nulles Drak2, les cellules T ne présentent aucune défectuosité apparente en apoptose induite par activation, après stimulation avec anti-CD3 et anti-CD28, mais ont un seuil de stimulation réduit, comparées aux cellules T de type sauvage (TS). Dans notre étude, l’analyse d’hybridation in situ a révélé que l’expression de Drak2 est ubiquiste au stade de la mi-gestation chez les embryons, suivie d’une expression plus focale dans les divers organes pendant la période périnatale et l’âge adulte, notamment dans le thymus, la rate, les ganglions lymphatiques, le cervelet, les noyaux suprachiasmatiques, la glande pituitaire, les lobes olfactifs, la médullaire surrénale, l’estomac, la peau et les testicules. Nous avons créé des souris transgéniques (Tg) Drak2 en utilisant le promoteur humain beta-actine. Ces souris Tg montraient des ratios normaux entre cellules T versus B et entre cellules CD4 versus CD8, mais leur cellularité et leur poids spléniques étaient inférieurs comparé aux souris de type sauvage. Après activation TCR, la réponse proliférative des cellules T Tg Drak2 était normale, même si leur production d’interleukine (IL)-2 et IL-4 mais non d’interféron-r était augmentée. Les cellules T Tg Drak2 activées ont démontré une apoptose significativement accrue en présence d’IL-2 exogène. Au niveau moléculaire, les cellules T Tg Drak2 ont manifesté une augmentation moins élevée des facteurs anti-apoptotiques durant l’activation; un tel changement a probablement rendu les cellules vulnérables aux attaques subséquentes d’IL-2. L’apoptose compromise dans les cellulesT Tg Drak2 a été associée à un nombre réduit de cellules T ayant le phénotype des cellules mémoires (CD62Llo) et avec des réactions secondaires réprimées des cellules T dans l’hypersensibilité de type différé. Ces résultats démontrent que Drak2 s’exprime dans le compartiment des cellules T mais n’est pas spécifique aux cellules T; et aussi qu’il joue des rôles déterminants dans l’apoptose des cellules T et dans le développement des cellules mémoires T. En outre, nous avons recherché le rôle de Drak2 dans la survie des cellules beta et le diabète. L’ARNm et la protéine Drak2 ont été rapidement induits dans les cellules beta de l’îlot après stimulation exogène par les cytokines inflammatoires ou les acides gras libres et qui est présente de façon endogène dans le diabète, qu’il soit de type 1 ou de type 2. La régulation positive de Drak2 a été accompagnée d’une apoptose accrue des cellules beta. L’apoptose des cellules beta provoquée par les stimuli en question a été inhibée par la chute de Drak2 en utilisant petit ARNi. Inversement, la surexpression de Drak2 Tg a mené à l’apoptose aggravée des cellules beta déclenchée par les stimuli. La surexpression de Drak2 dans les îlots a compromis l’augmentation des facteurs anti-apoptotiques, tels que Bcl-2, Bcl-xL et Flip, sur stimulation par la cytokine et les acides gras libres. De plus, les expériences in vivo ont démontré que les souris Tg Drak2 étaient sujettes au diabète de type 1 dans un modèle de diabète provoqué par de petites doses multiples de streptozotocine et qu’elles étaient aussi sujettes au diabète de type 2 dans un modèle d’obésité induite par la diète. Nos données montrent que Drak2 est défavorable à la survie des cellules beta. Nous avons aussi étudié la voie de transmission de Drak2. Nous avons trouvé que Drak2 purifiée pouvait phosphoryler p70S6 kinase dans une analyse kinase in vitro. Lasurexpression de Drak2 dans les cellules NIT-1 a entraîné l’augmentation de la phosphorylasation p70S6 kinase tandis que l’abaissement de Drak2 dans ces cellules a réduit la phosphorylation. Ces recherches mécanistes ont prouvé que p70S6 kinase était véritablement un substrat de Drak2 in vitro et in vivo. Cette étude a découvert les fonctions importantes de Drak2 dans l’homéostasie des cellules T et le diabète. Nous avons prouvé que p70S6 kinase était un substrat de Drak2. Nos résultats ont approfondi nos connaissances de Drak2 à l’intérieur des systèmes immunitaire et endocrinien. Certaines de nos conclusions, comme les rôles de Drak2 dans le développement des cellules mémoires T et la survie des cellules beta pourraient être explorées pour des applications cliniques dans les domaines de la transplantation et du diabète.

[E]scape : anonymat et politique à l'ère de la mobilisation globale: passages chinois pour la communauté qui vient

Le thème de la mobilisation totale est au cœur de la réflexion actuelle sur le renouvellement des modes de subjectivation et des manières d’être-ensemble. En arrière-plan, on trouve la question de la compatibilité entre les processus vitaux humains et la modernité, bref, la question de la viabilité du processus de civilisation occidental. Au cœur du diagnostic: l’insuffisance radicale de la fiction de l’homo oeconomicus, modèle de l’individu privé sans liens sociaux et souffrant d’un déficit de sphère. La « communauté qui vient » (Agamben), la « politisation de l’existence » (Lopez Petit) et la création de « sphères régénérées » (Sloterdijk) nomment autant de tentatives pour penser le dépassement de la forme désormais impropre et insensée de l’individualité. Mais comment réaliser ce dépassement? Ou de manière plus précise : quelle traversée pour amener l’individu privé à opérer ce dépassement? Ce doctorat s’organise autour d’une urgence focale : [E]scape. Ce concept suggère un horizon de fuite immanent : il signe une sortie hors de l’individu privé et trace un plan d’idéalité permettant d’effectuer cette sortie. Concrètement, ce concept commande la production d’une série d’analyses théoriques et artistiques portant sur des penseurs contemporains tels que Foucault, Deleuze ou Sloterdijk, l’album Kid A de Radiohead ainsi que sur le cinéma et l’art contemporain chinois (Jia Zhangke, Wong Kar-Wai, Wong Xiaoshuai, Lou Ye, Shu Yong, Huang Rui, Zhang Huan, Zhu Yu, etc.). Ces analyses sont conçues comme autant de passages ou itinéraires de désubjectivation. Elles posent toutes, d’une manière ou d’une autre, le problème du commun et de l’être-ensemble, sur le seuil des non-lieux du capitalisme global. Ces itinéraires se veulent liminaux, c’est-à-dire qu’ils se constituent comme passages sur la ligne d’un dehors et impliquent une mise en jeu éthopoïétique. Sur le plan conceptuel, ils marquent résolument une distance avec le paradigme de la politique identitaire et la critique des représentations interculturelles.

Voiles racialisés: la femme musulmane dans les imaginaires occidentaux

Cet article étudie deux contextes français dans lesquels les voiles musulmans sont devenus hypervisibles: le débat public qui a mené à la loi française de 2004 interdisant les signes religieux ostensibles dans les écoles publiques, et le projet colonial français de dévoiler les femmes algériennes. Je montre comment le concept de « l’oppression de genre » s’est naturalisé au voile musulman d’une telle manière qu’il justifie les normes de féminités occidentales et cache le mécanisme par lequel les femmes musulmanes sont racialisées. C’est ainsi que le voile devient le point de mire d’un racisme culturel qui se présente comme libérant les femmes musulmanes, un racisme qui semble poser un dilemme au féminisme.

Discours et politique du répertoire public de délinquants sexuels : la « Loi de Megan » au New Jersey

Le 29 juillet 1994, Megan Kanka, une jeune fille de sept ans de la municipalité de Hamilton au New Jersey, est enlevée, agressée sexuellement et tuée par ce qui se révélera être son voisin d’en face, Jesse Timmendequas. À l’époque, l’assaillant de Megan avait déjà fait l’objet de deux condamnations pour agression sexuelle. Suite à cette tragédie, les parents de Megan luttèrent pour la création d’une loi qui révélerait automatiquement au public l’identité et le lieu de résidence des délinquants sexuels. Moins de trois mois plus tard, la « Loi de Megan » était ratifiée. Ainsi un répertoire étatique centralisé de délinquants sexuels en partie disponible au public fut créé. Notre étude se centre sur ce cas et tente de comprendre comment une construction particulière de la délinquance sexuelle comme problème social mena à la réponse pénale spécifique qu’était la Loi de Megan. Pour ce faire, nous analysons les discours et argumentaires politiques en lien avec l’affaire. Huit entretiens avec différents acteurs impliqués dans le débat politique menant à la création de la loi de Megan furent effectués. Une analyse de plus de 150 articles de journaux et de quelques projets et textes de lois fut également effectuée. Nos résultats soulignent d’abord le rôle primordial qu’avait le contexte sociopolitique autant sur la construction du problème social de la délinquance sexuelle que sur la solution qui lui était liée. L’analyse du cas nous indique également que la dyade problème-solution s’élabora en conjonction, dans un cadre temporel uniforme, dont les seules étapes détectables sont celles du narratif de la mort de Megan et de l’élaboration concrète de la loi. En d’autres mots, la mort de Megan ne constituait qu’un point focal qui permit à des acteurs de mettre en pratique des concepts déjà largement partagés. L’étude conclue en liant le contexte sociopolitique du Canada à celui retrouvé dans notre étude de cas et suggère qu’une construction similaire de la délinquance sexuelle comme problème peut facilement être envisageable chez nous. Si personne ne souhaite l’occurrence d’une situation comparable à celle vécue par Megan Kanka et sa famille, cet élément nous apparaît comme étant celui qui propulserait réellement cette construction sur la place publique, à condition bien évidemment qu’une personne ou un groupe de personnes en fassent une question à débattre.

La situation socioéconomique des résidants des collectivités des Premières Nations et des collectivités environnantes du Québec : impact des facteurs de contexte et des facteurs individuels

Cette recherche se penche sur l’impact des facteurs de contexte et des facteurs individuels sur les conditions socioéconomiques des résidants des collectivités des Premières Nations du Québec et des résidants des communautés situées à proximité. Des régressions logistiques sur les données censitaires de 2001 ont été réalisées afin de répondre aux questions d’étude. Quatre dimensions, inspirées de l’indice de bien-être (IBC), ont été étudiées : l’activité, le logement, le revenu et la scolarité. Les résultats de recherche montrent que les deux types de facteurs contribuent à l’explication des inégalités sociales. Plus spécifiquement, les inégalités scolaires apparaissent principalement déterminées par les facteurs de contexte bien que les facteurs individuels, tel que l’âge et le genre, soient aussi déterminants. Ces dernières surviennent en amont des inégalités d’emploi et de revenu et expliquent celles-ci. De plus, les inégalités relatives au logement sont expliquées par l’emplacement spatial et le type de communauté de résidence. Par ailleurs, l’ethnicité des répondants ne joue pas un rôle de premier plan dans l’explication des disparités observées, une fois les autres caractéristiques contrôlées, ce qui ne signifie pas qu’il n’existe pas d’inégalités entre Amérindien et non-Amérindien. En fait, des chances différenciées persistent lorsque les autres caractéristiques sont contrôlées. Ainsi, les résultats mettent en évidence l’utilité de déplacer le point focal de la recherche quantitative sur les conditions autochtones du principal fait d’être Amérindien ou non vers un éventail plus large de déterminants.

La souveraineté alimentaire dans le système-monde : une étude comparative des structures agraires cubaine et mexicaine

Suite à l‘éclatement de la bulle des « subprimes » en 2008, le tournant décisif de cette période de crise, toutes les attentions se sont focalisées sur la crise de la « finance mondialisée », masquant d‘autres conséquences de la crise aussi lourdes et perverses que l‘essor du chômage et le resserrement du crédit (Carfantan 2009). Ce travail se consacre ainsi aux autres aspects de la crise tels que vécus à la campagne, en particulier la crise alimentaire et la crise des sociétés paysannes. Le point central de cette recherche porte plus particulièrement sur la montée de « l‘alternative de la souveraineté alimentaire » en réponse à la crise agraire de manière à poser un véritable défi au modèle agroalimentaire du néolibéralisme (Desmarais 2008; Holt-Giménez 2009). La présente recherche étudie donc les déterminants sociopolitiques qui conduisent à l‘édification des politiques de souveraineté alimentaire malgré la pression du régime alimentaire néolibéral. Ce mémoire avance que les politiques de souveraineté alimentaire sont issues de contre-mouvements paysans qui parviennent, en premier lieu, à établir une structure domestique agraire de nature « populaire-démocratique » et « antisystémique », et en second lieu, à transnationaliser cette structure de manière à défier le régime alimentaire néolibéral en crise. En adaptant la théorie intermédiaire de « structures domestiques » à l‘étude critique des structures agraires autour de trois différentes variables (Risse-Kappen 1999), le mémoire soutient que l‘émergence des politiques de souveraineté alimentaire nécessite la décentralisation de la prise de décision et la collectivisation du secteur agricole à travers une transformation agraire radicale et agroécologique (variable de « structure politique »), de même que l‘émergence d‘une structure sociétale agraire robuste construite sur des réseaux politiques consensuels, en présence d‘un État puissant et d‘une société civile agraire mobilisée (variables de « structure sociétale » et de « réseaux politiques »). Au niveau conceptuel, la recherche repose sur la théorie du système-monde, et consiste en une étude comparative modelée sur une étude de cas contrastes; le cas de Cuba, caractérisé par une forte résistance aux défis agroalimentaires du système-monde contemporain, et celui du Mexique, marqué par l‘adoption des politiques alimentaires néolibérales.

Conventional and Reciprocal Approaches to the Forward and Inverse Problems of Electroencephalography

Le problème inverse en électroencéphalographie (EEG) est la localisation de sources de courant dans le cerveau utilisant les potentiels de surface sur le cuir chevelu générés par ces sources. Une solution inverse implique typiquement de multiples calculs de potentiels de surface sur le cuir chevelu, soit le problème direct en EEG. Pour résoudre le problème direct, des modèles sont requis à la fois pour la configuration de source sous-jacente, soit le modèle de source, et pour les tissues environnants, soit le modèle de la tête. Cette thèse traite deux approches bien distinctes pour la résolution du problème direct et inverse en EEG en utilisant la méthode des éléments de frontières (BEM): l’approche conventionnelle et l’approche réciproque. L’approche conventionnelle pour le problème direct comporte le calcul des potentiels de surface en partant de sources de courant dipolaires. D’un autre côté, l’approche réciproque détermine d’abord le champ électrique aux sites des sources dipolaires quand les électrodes de surfaces sont utilisées pour injecter et retirer un courant unitaire. Le produit scalaire de ce champ électrique avec les sources dipolaires donne ensuite les potentiels de surface. L’approche réciproque promet un nombre d’avantages par rapport à l’approche conventionnelle dont la possibilité d’augmenter la précision des potentiels de surface et de réduire les exigences informatiques pour les solutions inverses. Dans cette thèse, les équations BEM pour les approches conventionnelle et réciproque sont développées en utilisant une formulation courante, la méthode des résidus pondérés. La réalisation numérique des deux approches pour le problème direct est décrite pour un seul modèle de source dipolaire. Un modèle de tête de trois sphères concentriques pour lequel des solutions analytiques sont disponibles est utilisé. Les potentiels de surfaces sont calculés aux centroïdes ou aux sommets des éléments de discrétisation BEM utilisés. La performance des approches conventionnelle et réciproque pour le problème direct est évaluée pour des dipôles radiaux et tangentiels d’excentricité variable et deux valeurs très différentes pour la conductivité du crâne. On détermine ensuite si les avantages potentiels de l’approche réciproquesuggérés par les simulations du problème direct peuvent êtres exploités pour donner des solutions inverses plus précises. Des solutions inverses à un seul dipôle sont obtenues en utilisant la minimisation par méthode du simplexe pour à la fois l’approche conventionnelle et réciproque, chacun avec des versions aux centroïdes et aux sommets. Encore une fois, les simulations numériques sont effectuées sur un modèle à trois sphères concentriques pour des dipôles radiaux et tangentiels d’excentricité variable. La précision des solutions inverses des deux approches est comparée pour les deux conductivités différentes du crâne, et leurs sensibilités relatives aux erreurs de conductivité du crâne et au bruit sont évaluées. Tandis que l’approche conventionnelle aux sommets donne les solutions directes les plus précises pour une conductivité du crâne supposément plus réaliste, les deux approches, conventionnelle et réciproque, produisent de grandes erreurs dans les potentiels du cuir chevelu pour des dipôles très excentriques. Les approches réciproques produisent le moins de variations en précision des solutions directes pour différentes valeurs de conductivité du crâne. En termes de solutions inverses pour un seul dipôle, les approches conventionnelle et réciproque sont de précision semblable. Les erreurs de localisation sont petites, même pour des dipôles très excentriques qui produisent des grandes erreurs dans les potentiels du cuir chevelu, à cause de la nature non linéaire des solutions inverses pour un dipôle. Les deux approches se sont démontrées également robustes aux erreurs de conductivité du crâne quand du bruit est présent. Finalement, un modèle plus réaliste de la tête est obtenu en utilisant des images par resonace magnétique (IRM) à partir desquelles les surfaces du cuir chevelu, du crâne et du cerveau/liquide céphalorachidien (LCR) sont extraites. Les deux approches sont validées sur ce type de modèle en utilisant des véritables potentiels évoqués somatosensoriels enregistrés à la suite de stimulation du nerf médian chez des sujets sains. La précision des solutions inverses pour les approches conventionnelle et réciproque et leurs variantes, en les comparant à des sites anatomiques connus sur IRM, est encore une fois évaluée pour les deux conductivités différentes du crâne. Leurs avantages et inconvénients incluant leurs exigences informatiques sont également évalués. Encore une fois, les approches conventionnelle et réciproque produisent des petites erreurs de position dipolaire. En effet, les erreurs de position pour des solutions inverses à un seul dipôle sont robustes de manière inhérente au manque de précision dans les solutions directes, mais dépendent de l’activité superposée d’autres sources neurales. Contrairement aux attentes, les approches réciproques n’améliorent pas la précision des positions dipolaires comparativement aux approches conventionnelles. Cependant, des exigences informatiques réduites en temps et en espace sont les avantages principaux des approches réciproques. Ce type de localisation est potentiellement utile dans la planification d’interventions neurochirurgicales, par exemple, chez des patients souffrant d’épilepsie focale réfractaire qui ont souvent déjà fait un EEG et IRM.