Anisotropie de la photoluminescence dans des nanostructures organiques chirales autoassemblées

Nous investiguons dans ce travail la dynamique des excitons dans une couche mince d’agrégats H autoassemblés hélicoïdaux de molécules de sexithiophène. Le couplage intermoléculaire (J=100 meV) place ce matériau dans la catégorie des semi-conducteurs à couplage de type intermédiaire. Le désordre énergétique et la forte interaction électronsphonons causent une forte localisation des excitons. Les espèces initiales se ramifient en deux états distincts : un état d’excitons autopiégés (rendement de 95 %) et un état à transfert de charge (rendement de 5%). À température de la pièce (293K), les processus de sauts intermoléculaires sont activés et l’anisotropie de la fluorescence décroît rapidement à zéro en 5 ns. À basse température (14K), les processus de sauts sont gelés. Pour caractériser la dynamique de diffusion des espèces, une expérience d’anisotropie de fluorescence a été effectuée. Celle-ci consiste à mesurer la différence entre la photoluminescence polarisée parallèlement au laser excitateur et celle polarisée perpendiculairement, en fonction du temps. Cette mesure nous donne de l’information sur la dépolarisation des excitons, qui est directement reliée à leur diffusion dans la structure supramoléculaire. On mesure une anisotropie de 0,1 après 20 ns qui perdure jusqu’à 50ns. Les états à transfert de charge causent une remontée de l’anisotropie vers une valeur de 0,15 sur une plage temporelle allant de 50 ns jusqu’à 210 ns (période entre les impulsions laser). Ces résultats démontrent que la localisation des porteurs est très grande à 14K, et qu’elle est supérieure pour les espèces à transfert de charge. Un modèle numérique simple d’équations différentielles à temps de vie radiatif et de dépolarisation constants permet de reproduire les données expérimentales. Ce modèle a toutefois ses limitations, notamment en ce qui a trait aux mécanismes de dépolarisation des excitons.

Synthèse stéréosélective de motifs polypropionates via la chimie des radicaux : application à l'élaboration de l'hémisphère ouest de la narasine

Cet ouvrage traite principalement de la synthèse de motifs polypropionates de type stéréopentade ainsi qu’une application à la synthèse d’une molécule naturelle possèdant des propriétés biologiques. La stratégie envisagée pour l’élaboration de ces motifs récurrents dans plusieurs structures d’origine naturelle fait appel à la chimie des radicaux. Cette thèse se divise en différents chapitres dans lesquels la versatilité de la méthodologie développée sera démontrée. En premier lieu, il sera question de présenter l’importance de la synthèse de motifs polypropionates. Le domaine couvert par la chimie de ces molécules complexes hautement fonctionnalisées a contribué énormément à l’avancement de nos connaissances en synthèse organique, particulièrement dans le contexte des réactions impliquant des molécules acyliques. Une brève description des méthodes connues est présentée afin de saisir l’étendue des défis restants pour construire efficacement tous les isomères possibles des polypropionates de type stéréopentade. La stratégie proposée est basée sur une approche contrôlée entièrement par le substrat. Ce contrôle s’appuie sur le choix judicieux de l’acide de Lewis activant les deux réactions impliquées, soit la réaction de Mukaiyama et le transfert d’hydrogène. La seconde section de cette thèse concerne principalement le développement d’une réaction de Mukaiyama impliquant un éther d’énol silylé portant un lien pouvant être homolytiquement brisé dans la réaction suivante et un aldéhyde de type propionate. Le contrôle de l’aldolisation provient de la nature de l’acide de Lewis. Une espèce monodentate (BF3·OEt2) génère une relation 3,4-syn selon le modèle dit Felkin-Anh tandis que les acides de Lewis bidentates mènent à la relation 3,4-anti via un état de transition définit comme Cram-chélate. Une optimisation des conditions réactionnelles en variant l’acidité et la stoechiométrie de l’acide de Lewis de titane a permis de construire diastéréosélectivement le produit de Mukaiyama ayant une relation 3,4-anti. En outre, la nature des complexes impliqués dans ces réactions a été élucidée par des études RMN 13C à basse température. Une fois les précurseurs radicalaires synthétisés, notre méthodologie de réduction par transfert d’hydrogène contrôlée également par les acides de Lewis s’avère très efficace. Les acides de Lewis dérivés d’aluminium mènent sélectivement à la relation 2,3-syn selon un contrôle endocyclique tandis que les acides de Lewis de bore permettent la création des relations 2,3-anti en se basant sur une stabilisation par les divers facteurs de contrôle de molécules acycliques. Cette stratégie novatrice nous a ainsi permis de construire efficacement les 16 diastéréoisomères possibles. Le chapitre suivant concerne l’application de cette méthodologie à la synthèse de l’hémisphère ouest de la salinomycine et de la narasine. Plusieurs défis synthétiques ont été relevés à cette occasion par la présence de nombreux centres stéréogènes contigus. Nous avons réalisé que la relation stéréochimique 2,3-anti de la salinomycine n’est pas accessible sélectivement par la chimie des radicaux via l’effet exocyclique. Des études ont été entreprises afin de comprendre cette perte de sélectivité. Les conclusions suggèrent que les substituants sur le cycle imposent un biais conformationnel conduisant à des faibles sélectivités. Une alternative utilisant un réactif de crotylsilane chiral a été développée pour arriver à la molécule cible. Cette situation est différente dans le cas de la narasine où la présence du méthyle sur le carbone en position β du radical bloque efficacement l’approche d’une des faces d’attaque par l’hydrure. Des sélectivités impressionnantes nous ont permis de construire le fragment C1-C9 de la narasine de manière expéditive et efficace. Finalement, l’élongation sélective utilisant à nouveau la séquence d’aldolisation de Mukaiyama/réduction radicalaire suivie d’un couplage de type aldol stéréosélectif conduit au fragment C1-C17 de la narasine (hémisphère ouest)en 19 étapes avec un rendement global de l’ordre de 7 %. En dernier lieu, nous nous sommes penchés sur la réactivité des α-bromo-β- alkoxycétones lors de transfert d’hydrogène. Nous avons découvert que la chimie de ces derniers pourrait s’avérer utile dans le contexte de la synthèse de motifs complexes polypropionates. La présence d’un centre stéréogène de l’autre coté de la cétone semble avoir un impact sur la sélectivité.

Synthèse formelle de l’hormaomycine et de la bélactosine A par utilisation d’une réaction de cyclopropanation intramoléculaire catalysée par un complexe de rhodium (II)

Ce mémoire présente trois approches différentes vers la synthèse du 3–(trans–2–nitrocyclopropyl)alanine, un intermédiaire synthétique de la hormaomycine. Cette molécule naturelle démontre d’intéressantes activités biologiques et pharmacologiques. Il est intéressant de souligner que ce dérivé donne facilement accès au 3–(trans–2–aminocyclopropyl)alanine, unité centrale de la bélactosine A. Ce composé naturel possédant lui aussi d’intéressantes propriétés biologiques, plusieurs études relationnelles structures-activités menant à des dérivés plus actifs de cette molécule ont été entreprises, démontrant l’intérêt toujours présent de synthétiser de façon efficace et optimale ces dérivés cyclopropaniques. Une méthodologie développée au sein de notre groupe de recherche et basée sur une réaction de cyclopropanation intramoléculaire diastéréosélective sera mise à profit afin d’élaborer une nouvelle voie de synthèse aussi élégante qu’efficace à la construction du 3–(trans–2–nitrocyclopropyl) alanine. En utilisant un carbène de rhodium généré soit par la dégradation d’un dérivé diazoïque, soit par la formation d’un réactif de type ylure d’iodonium, une réaction de cyclopropanation diastéréosélective permettra la formation de deux autres centres contigus et ce, sans même utiliser d’auxiliaire ou de catalyseur énantioenrichis. Ensuite, un réarrangement intramoléculaire précédant deux réactions synchronisées d’ouverture de cycle et de décarboxylation permettront l’obtention du composé d’intérêt avec un rendement global convenable et en relativement peu d’étapes. De cette manière, la synthèse formelle de la bélactosine A et de l’hormaomycine a été effectuée. Cette synthèse se démarque des autres par l’utilisation d’une seule transformation catalytique énantiosélective.

Synthesis, properties and characterization of N-Alkyl substituted b-Diketiminato copper(I) Complexes

Le ligand nacnacxylH (xyl = C6Me2H3) et les ligands dikétimines N-alkyle substitués (nacnacCH(Me)PhH, nacnacBnH and nacnaciPrH) ont été préparés avec de bons rendements à l’exception du nacnaciPrH (23%) en utilisant un protocole en une étape et à l’aide d’un montage Dean-Stark. La réaction du S,S-nacnacCH(Me)PhH et du nacnacBnH avec le nBuLi dans le THF conduit au S,S-nacnacCH(Me)PhLi(THF) et au nacnacBnLi(THF). Les tentatives de bromation de ces composés par le N-bromosuccinimide conduisent plutôt aux ligands S,S-succnacnacCH(Me)PhH et succnacnacBnH (succ = succinimido) substitués par un groupement succinimido sur le carbone  La chloration par le N-chlorosuccinimide conduit au produit désiré, mais avec des impuretés. La réaction de ces ligands avec le CuOtBu (ou bien MesCu, où Mes = C6Me3H2, et une quantité catalytique de CuOtBu) en présence de bases de Lewis donne les (nacnacxylCu)2(-toluène), nacnacxylCuCNC6H3(Me)2, nacnacCH(Me)PhCuL (L = PPh3, PMe3, CNC6H3(Me)2, DMAP, lutidine, Py, MeCN), nacnacBnCuL (L = PPh3, CNC6H3(Me)2, styrène, trans-stilbene, phenylvinylether, acrylonitrile, diphenylacetylène), nacnaciPrCuL (L = PPh3, CNC6H3(Me)2, MeCN) et le succnacnacCH(Me)PhCuL (PPh3, CNC6H3(Me)2, pyridine). Tous ces complexes sont jaunes et sensibles à l’air et à l’humidité. En l’absence de fortes bases de Lewis, on n’observe pas de réaction entre les précurseurs de cuivre et les ligands N-alkyle substitués. Les études RMN des complexes dans le C6D6 ne présentent pas de complexe de toluène mais un mélange à l’équilibre du (nacnacxylCu)2(-C6D6) et nacnacxylCu(C6D6) dans une proportion de 2 pour 1. Alors que l’addition de plus de cinquante équivalents soit de THF, soit de toluène n’induit aucun changement des spectres RMN, l’addition de 2 équivalents de MeCN conduit instantanément au complexe nacnacxylCu(MeCN). De plus, le (nacnacxylylCu)2(-C6D6) ne se coordone ni ne réagit avec le N2O, même après avoir été chauffé à 60°C pendant treize jours. En présence de DPA (diphenylacétylène), la réaction du nacnacBnH avec le CuOtBu conduit au dimère ponté (nacnacBnCu)2(µ-DPA). L’addition d’un excès de DPA (10-12 équivalents) transforme le dimère ponté en complexe lié en position terminale nacnacBnCuDPA. Les nacnacRH (R = CH(Me)Ph et i-Pr) ne forment pas de complexe ni avec les oléfines ni avec le DPA. Une réactivité similaire a été observée avec les complexes de nacnacCH(Me)PhCu(NCMe) et nacnaci-PrCu(NCMe). Tandis que le complexe lié en position terminale par MeCN a été isolé et caractérisé, l’équilibre en solution nous laisse suspecter la formation d’un complexe d’acétonitrile ponté. Des études de réactivité comparatives ont été menées sur quelques complexes de cuivre. La Morpholine ne réagit pas avec le nacnacBnCu(acrylonitrile) contrairement à l’acrylonitrile libre. L’expérience de l’échange d’oléfine montre que l’acrylonitrile (une oléfine électro-attractrice) se lie plus fortement que les autres oléfines, mettant ainsi en évidence l’importance de la rétrodonation  face à la donation La rétrodonation est cependant faible comparée aux autres complexes de styrène structurellement caractérisés. Les complexes nacnacCH(Me)PhCuL (L = PPh3 et MeCN) ont été employés dans la cyclopropanation catalytique du styrène et dans l’addition conjuguée du ZnEt2 sur la 2-cyclohexénone, mais les résultats indiquent que le ligand dikétimine est éliminé avant son entrée dans le cycle catalytique. Par conséquent, il n’y a pas d’induction chirale. Les complexes tétra coordinées de cuivre avec les nacnacRCu(phen) (R = Bn, CH(Me)Ph et Phen = 1,10-phenanthroline, 2-Mes-1,10-phenanthroline, 2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline (dmp) et 2,9-diphenyl-1,10-phenanthroline (dpp)) ont été synthétisés. Ces complexes sont d’une intense couleur bleue et des interactions d’empilement entre l’un des cycles phényle des ligands nacnac et la phénanthroline ont été observées dans les structures à l’état solide. Les mesures en absorption UV-visible ont été effectuées dans le toluène et les bandes MLCT sont déplacées vers le rouge par rapport à celles des complexes de cuivre et bisphénanthroline. Tous ces composés émettent à l’état solide mais les complexes 1,10-phenanthroline et 2-Mes-1,10-phenanthroline n’émettent pas en solution. Pour renforcer les interactions d’empilement , les nouveaux ligands nacnacRH (R = CH2C6H2(OMe)3, CH2C6F5) et leurs complexes de cuivre respectifs ont été préparés avec du dmp et dpp. Afin de permettre la comparaison, le nacnaciBuCu(dmp) a été synthétisé. Alors que les complexes dmp montrent une augmentation des interactions intramoléculaires - avec les substituants phényle du ligand dikétimine et de la phénanthroline, les complexes dpp ne révèlent pas de telles interactions. Les complexes perfluorés montrent, en absorption et en émission, un déplacement significatif vers le bleu, alors que les complexes substitués par un groupements isobutyle présentent des transitions déplacées vers le rouge. Alors que les intensités de luminescence et les durées de vie sont faibles, les déplacements réduits de Stokes et les pics étroits de luminescence comparables indiquent une réduction des distorsions de l’état excité.

Synthèse de 4-désoxy hexopyrannoses, C-disaccharides et C-glycosides biologiquement actifs

Les glucides constituent la classe de molécules organiques la plus abondante et ceux-ci jouent des rôles cruciaux dans divers processus biologiques. De part leur importance médicinale, la préparation des désoxy-sucres, des C-glycosides et des C-disaccharides est devenue un sujet de pointe en synthèse organique. De façon générale, cette thèse décrit une nouvelle synthèse de novo des 4-désoxy hexopyrannoses en plus de la préparation de C-glycosides biologiquement actifs. De plus, une attention particulière a été portée à la préparation de novo de 4-désoxy-C-disaccharides. Dans un premier temps, le catalyseur de Cr(III) de Jacobsen et un complexe binaphtol/titane ont été utilisés pour réaliser des hétéro-Diels-Alder énantiosélectives. Les dihydropyrannes ainsi générés ont été transformés en 4-désoxy hexopyrannoses présents dans la nature. De cette façon, un dérivé de l’acide ézoaminuroïque, un précurseur de la désosamine et de la néosidomycine, a été préparé suivant cette approche de novo. De plus, à titre comparatif, la néosidomycine a également été fabriquée selon une approche chiron, à partir du méthyl alpha-D-mannopyrannoside. Finalement, une évaluation biologique préliminaire de la néosidomycine a été effectuée sur une la concanavaline-A (Chapitre 2). Dans un deuxième temps, une allylation stéréosélective sur un aldéhyde lié via des liens C-C à une unité mannoside a permis de générer un alcool homoallylique. Cette dernière fonctionnalité a été transformée en 4-désoxy hexopyrannose de configuration D ou L. De cette façon, la préparation de pseudo 4-désoxy-C-disaccharides, de 4-désoxy-C-disaccharides et de pseudo 4-désoxy aza-C-disaccharides a facilement été réalisée. Les rapports diastéréoisomériques de la réaction d’allylation ont été déterminés en plus de la configuration absolue des nouveaux centres stéréogéniques formés. La transformation des alcools homoallyliques en pyrannes poly hydroxylés ou en lactames poly hydroxylés a été réalisée, en plus de la déprotection de certains membres de cette famille pour une évaluation biologique préliminaire sur la concanavaline-A (Chapitre 3). Finalement, la synthèse de C-glycosides biologiquement actifs a été réalisée selon deux volets: i) préparation de 3-C-mannopyrannosyl coumarines et ii) synthèse de C-galactosides, inhibiteurs de la lectine PA-IL. Pour ce faire, le couplage de Heck a été utilisé à partir d’un ester alpha,bêta-insaturé, attaché à une unité glycosidique via des liens C-C, pour générer un dérivé glycosyl cinnamate de méthyle. Cependant, lorsque le 2-iodophénol est utilisé comme partenaire de Heck, la coumarine correspondante a été isolée. Les dérivés C-galactopyrannosyl cinnamates de méthyle représentent de bons inhibiteurs monovalents de la PA-IL avec un Kd aussi bas que 37 micro M (Chapitre 4).

Les esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques et les dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitués : synthèses et applications

Les cyclopropanes sont des motifs d’une grande importance puisqu’ils sont présents dans plusieurs molécules biologiquement actives en plus d’être de puissants intermédiaires dans la synthèse de molécules complexes. Au cours de cet ouvrage, nous avons développé une nouvelle méthode générale pour la synthèse d’ylures d’iodonium de malonates, soit d’importants précurseurs d’esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques. Ainsi, à l’aide de ces ylures, une méthode très efficace pour la synthèse d’esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques racémiques a été développée. Des travaux ont aussi été entrepris pour la synthèse énantiosélective de ces composés. Par ailleurs, les esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques ont été utilisés dans le développement de deux nouvelles méthodologies, soit dans une réaction de cycloaddition (3+3) avec des imines d’azométhines et dans la formation d’allènes par l’addition-1,7 de cuprates. Nous avons aussi poursuivi l’étude synthétique du cylindrocyclophane F impliquant l’utilisation de cyclopropanes pour le contrôle des centres chiraux. Ainsi l’addition-1,5 d’un cuprate sur un ester cyclopropane-1,1-dicarboxylique a été utilisée comme l’une des étapes clés de notre synthèse. L’autre centre chiral a pu être contrôlé par l’hydrogénolyse sélective d’un cyclopropylméthanol. Ces études ont, par ailleurs, mené au développement d’une nouvelle réaction d’arylcyclopropanation énantiosélective utilisant des carbénoïdes de zinc générés in situ à partir de réactifs diazoïques. Cette méthode permet d’accéder très efficacement aux cyclopropanes 1,2,3-substitués. De plus, nous avons développé la première réaction de Simmons-Smith catalytique en zinc menant à un produit énantioenrichi.

Réactions d’ouverture d’aziridines Troc-protégées

Ce mémoire a comme sujet principal les réactions d’ouvertures d’aziridines et leur application synthétique. Notre groupe de recherche a récemment mis au point une méthode d’aziridination énantiosélective catalysée au cuivre à partir de N-tosyloxycarbamates qui permet d’obtenir une grande variété d’arylaziridines protégées avec un groupement carbamate. Or, même si le motif aziridine se retrouve dans certains produits naturels, l’intérêt de sa synthèse provient en partie de l’accès facile à différents composés contenant une fonction amine protégée qui peuvent être obtenus suite à l’ouverture d’aziridines par différents nucléophiles. L’ouverture nucléophile des aziridines fut largement explorée pour une variété de nucléophiles et d’aziridines. Toutefois, puisque les arylaziridines protégées par un groupement carbamate n’étaient auparavant pas disponibles, leur régio- et stéréosélectivité est encore méconnue. Nous présentons ici dans un premier temps, les résultats obtenus lors de l’ouverture de la p-nitrophénylaziridine protégée par un groupement Troc avec différents nucléophiles. Puis, suite à l’obtention de bonnes diastéréosélectivités lors de la synthèse d’aziridines avec le dérivé chiral PhTrocNHOTs, des réactions d’ouvertures ont été tentées avec la p-nitrophénylaziridine protégée avec un groupement PhTroc. Les conditions optimisées d’ouverture impliquent l’acide de Lewis BF3∙OEt2 (10 mol%) à 23 °C avec une variété de nucléophiles. Ces conditions ont été appliquées à l’ouverture d’une gamme d’aziridines protégées par le groupement PhTroc dont les résultats sont décrits dans cet ouvrage. Finalement, le dernier chapitre de ce mémoire rapporte l’utilisation de ces conditions dans la synthèse du (R)-Nifenalol, un agent beta-bloquant qui a démontré une activité en tant qu’antiangineux et antiarythmique.

Polymérisation du lactide par des catalyseurs β-diketiminate de zinc et de magnésium

Les images de molécules ont été dessinées avec le logiciel Chemdraw version 11.0

Synthèse énantiosélective du [7]hélicène à l’aide de la réaction de fermeture de cycle par métathèse d’oléfine asymétrique et synthèse de binaphtols via une réaction de couplage oxydatif

L’intérêt pour les hélicènes s’est accru au fur et à mesure que de nouvelles applications pour ce genre de molécules ont été découvertes. Par contre, la recherche dans ce domaine a été limitée par le petit nombre de voies de synthèse de ces molécules, la plupart nécessitant une étape de résolution ou de séparation des énantiomères par HPLC à la fin de la synthèse. Le présent projet de recherche propose d’utiliser la réaction de fermeture de cycle asymétrique par métathèse d’oléfines (asymmetric ring closing metathesis, ARCM) pour effectuer une synthèse d’hélicène à la fois catalytique et énantiosélective. La synthèse énantiosélective du [7]hélicène a été effectuée à l’aide d’une résolution cinétique du précurseur racémique. Au cours de cette synthèse, nous avons été en mesure de démontrer l’efficacité de différents catalyseurs de métathèse chiraux en plus de démontrer l’effet de l’ajout de simples oléfines comme additifs à la réaction. De plus, nous avons formulé une hypothèse expliquant cet effet à l’aide du mécanisme de la réaction. Finalement, nous avons aussi montré l’effet du changement de solvant sur la sélectivité de la réaction. Au cours de ces travaux, nous avons également développé une nouvelle méthode de synthèse de binaphtols à l’aide d’une réaction de couplage oxydatif impliquant un catalyseur de cuivre. À l’aide d’études de réactivité, nous avons été en mesure de démontrer que le métal portait deux ligands N-hétérocycliques (NHC). Nous avons aussi observé que le catalyseur favorisait la formation de binaphtol non symétrique avec un groupement naphtol avec une densité électronique élevée et un autre groupement naphtol avec une faible densité électronique.

Monohalogénocyclopropanations stéréosélectives à l'aide de carbénoïdes de zinc, couplages croisés de cyclopropylsilanols, cyclisations d'iodures d'alkyle catalysées par le nickel

Les cyclopropanes sont des unités qui sont très importantes en raison de leur présence dans de nombreux produits naturels, dans certaines molécules synthétiques ayant une activité biologique, ainsi que dans plusieurs intermédiaires synthétiques. Les travaux décrits dans cet ouvrage portent sur l’halogénocyclopropanation stéréosélective d’alcools allyliques en présence d’un ligand chiral stœchiométrique de type dioxaborolane et de carbénoïdes de zinc substitués dérivés de composés organozinciques et d’haloformes. Nous avons ainsi développé des conditions pour l’iodo-, la chloro- et la fluorocyclopropanation stéréosélective. Une étude mécanistique portant sur la nature des carbénoïdes alpha-chlorés et alpha-bromés a révélé qu’il y a un échange des halogènes portés par ces carbénoïdes. Lors de la chlorocyclopropanation, le carbénoïde le plus réactif (alpha-chloré) réagit de façon prédominante en vertu du principe de Curtin-Hammet. Les iodocyclopropanes énantioenrichis ont pu être fonctionnalisés via une réaction d’échange lithium-iode suivie du traitement avec des électrophiles, ou via une réaction de transmétallation au zinc suivie d’un couplage de Negishi. Ainsi, toute une gamme de cyclopropanes 1,2,3-substitués énantioenrichis a pu être synthétisée. Dans l’optique de développer de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation des cyclopropanes, nous nous sommes par la suite tournés vers le couplage croisé de type Hiyama-Denmark des cyclopropylsilanols. Dans cette voie synthétique, le groupement silanol a deux fonctions : il sert de groupement proximal basique lors de la cyclopropanation de Simmons-Smith et il subit la transmétallation au cours du couplage croisé. Dans l’étape du couplage croisé, la nature des ligands liés à l’atome de silicium s’est avérée cruciale au bon déroulement de la réaction. Ainsi, l’échange de ligands avec le diéthyl éthérate de trifluoroborane générant le cyclopropyltrifluorosilane in situ est requis pour obtenir de bons rendements. Le dernier volet de cet ouvrage porte sur la cyclisation d’iodures d’alkyle par substitution aromatique par voie homolytique catalysée par le nickel. Une série de composés de type tétrahydronaphtalène et thiochromane ont été préparés selon cette méthode. Une étude mécanistique a confirmé la nature radicalaire de cette réaction et suggère fortement l’action catalytique du nickel. De plus, des études de spectrométrie RMN DOSY ont montré une association entre le complexe de nickel et le substrat ainsi que la base employés dans cette réaction.

Cycloaddition dipolaire [3+2] à partir d'hétérocycles aromatiques N-aminés

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Synthèse stéréosélective de dérivés cyclopropaniques di-accepteurs par catalyse avec des complexes de rhodium(II)

Les dérivés cyclopropaniques di-accepteurs représentent des intermédiaires synthétiques précieux dans l’élaboration de structures moléculaires complexes, ayant des applications dans plusieurs domaines de la chimie. Au cours de cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à la synthèse de ces unités sous forme énantioenrichie en utilisant la cyclopropanation d’alcènes par catalyse avec des complexes de Rh(II) utilisant des composés diazoïques di-accepteurs comme substrats. Suite au développement initial d’une méthode de cyclopropanation d’alcènes catalytique asymétrique utilisant des nitro diazocétones, de multiples études expérimentales quant au mécanisme de stéréoinduction dans ce type de réaction ont été effectuées. Nous avons alors pu identifier le groupement p-méthoxyphénylcétone du substrat et le catalyseur Rh2(S-TCPTTL)4 comme étant une combinaison clé pour l’atteinte de diastéréosélectivités et d’excès énantiomères élevés. Ceci a mené au développement de deux autres méthodes de cyclopropanation stéréosélectives distinctes, utilisant soit une cyano diazocétone ou un céto diazoester. Nous avons démontré l’utilité des dérivés cyclopropaniques énantioenrichis obtenus par ces trois méthodes dans une panoplie de manipulations synthétiques, dont l’addition nucléophile d’amines et de cuprates, la cycloaddition formelle avec un aldéhyde, et la synthèse de dérivés cyclopropaniques importants en chimie médicinale. Une étude structurelle approfondie des complexes de Rh(II) chiraux nous a permis de déterminer les facteurs responsables de leur pouvoir d’énantioinduction dans notre système réactionnel, ce qui a d’énormes implications dans d’autres méthodologies utilisant ces mêmes catalyseurs. Le dévoilement d’une conformation inattendue dite ‘All-up’, ainsi que de la présence d’interactions stabilisantes régissant la rigidité de cet arrangement se sont avérés cruciaux dans notre compréhension du mécanisme. Dans le cadre de cette investigation, nous avons développé une méthode générale pour la synthèse de complexes de Rh(II) hétéroleptiques, multipliant ainsi le nombre de catalyseurs accessibles dans l’élaboration éventuelle de nouvelles réactions stéréosélectives, et nous permettant d’effectuer une étude structurelle plus détaillée. De plus, nous avons développé une méthode particulièrement efficace pour la synthèse d’un autre type de dérivé cyclopropanique di-accepteur par catalyse avec des complexes de Rh(II), les cyano-cyclopropylphosphonates. Les produits de cette transformation sont obtenus avec des énantiosélectivités élevées, et sont des substrats intéressants pour des réactions tandem d’ouverture de cycle par addition nucléophile / oléfination de composés carbonylés. De plus, ces composés sont des précurseurs de molécules utiles en chimie médicinale tels que les acides aminocyclopropylphosphoniques.

Synthèse stéréosélective de pipéridines et activation électrophile chimiosélective d’amides en présence de dérivés de la pyridine

L’importance des produits naturels dans le développement de nouveaux médicaments est indéniable. Malheureusement, l’isolation et la purification de ces produits de leurs sources naturelles procure normalement de très faibles quantités de molécules biologiquement actives. Ce problème a grandement limité l’accès à des études biologiques approfondies et/ou à une distribution sur une grande échelle du composé actif. Par exemple, la famille des pipéridines contient plusieurs composés bioactifs isolés de sources naturelles en très faible quantité (de l’ordre du milligramme). Pour pallier à ce problème, nous avons développé trois nouvelles approches synthétiques divergentes vers des pipéridines polysubstituées contenant une séquence d’activation/désaromatisation d’un sel de pyridinium chiral et énantioenrichi. La première approche vise la synthèse de pipéridines 2,5-disubstituées par l’utilisation d’une réaction d’arylation intermoléculaire sur des 1,2,3,4-tétrahydropyridines 2-substituées. Nous avons ensuite développé une méthode de synthèse d’indolizidines et de quinolizidines par l’utilisation d’amides secondaires. Cette deuxième approche permet ainsi la synthèse formelle d’alcaloïdes non-naturels à la suite d’une addition/cyclisation diastéréosélective et régiosélective sur un intermédiaire pyridinium commun. Finalement, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de pipéridines 2,6-disubstituées par l’utilisation d’une réaction de lithiation dirigée suivie d’un couplage croisé de Negishi ou d’un parachèvement avec un réactif électrophile. Le développement de transformations chimiosélectives et versatiles est un enjeu crucial et actuel pour les chimistes organiciens. Nous avons émis l’hypothèse qu’il serait possible d’appliquer le concept de chimiosélectivité à la fonctionnalisation d’amides, un des groupements le plus souvent rencontrés dans la structure des molécules naturelles. Dans le cadre précis de cette thèse, des transformations chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires fonctionnalisés. La méthode repose sur l’activation de la fonction carbonyle par l’anhydride triflique en présence d’une base faible. Dans un premier temps, l’amide ainsi activé a été réduit sélectivement en fonction imine, aldéhyde ou amine en présence d’hydrures peu nucléophiles. Alternativement, un nucléophile carboné a été employé afin de permettre la synthèse de cétones ou des cétimines. D’autre part, en combinant un amide et un dérivé de pyridine, une réaction de cyclisation/déshydratation permet d’obtenir les d’imidazo[1,5-a]pyridines polysubstituées. De plus, nous avons brièvement appliqué ces conditions d’activation au réarrangement interrompu de type Beckmann sur des cétoximes. Une nouvelle voie synthétique pour la synthèse d’iodures d’alcyne a finalement été développée en utilisant une réaction d’homologation/élimination en un seul pot à partir de bromures benzyliques et allyliques commercialement disponibles. La présente méthode se distincte des autres méthodes disponibles dans la littérature par la simplicité des procédures réactionnelles qui ont été optimisées afin d’être applicable sur grande échelle.

Synthesis and properties of d6 metal complexes of bidentate and tridentate ‘super donor’ ligands

La polyvalence de la réaction de couplage-croisé C-N a été explorée pour la synthèse de deux nouvelles classes de ligands: (i) des ligands bidentates neutres de type N^N et (ii) des ligands tridentates neutres de type N^N^N. Ces classes de ligands contiennent des N-hétérocycles aromatiques saturés qui sont couplés avec hexahydropyrimidopyrimidine (hpp). Les ligands forment de cycles à six chaînons sur la coordination du centre Ru(II). Ce fait est avantageux pour améliorer les propriétés photophysiques des complexes de polypyridyl de Ru(II). Les complexes de Ru(II) avec des ligands bidentés ont des émissions qui dépendent de la basicité relative des N-hétérocycles. Bien que ces complexes sont électrochimiquement et photophysiquement attrayant, le problème de la stereopurité ne peut être évité. Une conception soigneuse du type de ligand nous permet de synthétiser un ligand bis-bidentate qui est utile pour surmonter le problème de stereopurité. En raison de la spécialité du ligand bis-bidentate, son complexe diruthénium(II,II) présente une grande diastéréosélectivité sans séparation chirale. Alors que l'unité de hpp agit comme un nucléophile dans le mécanisme de C-N réaction de couplage croisé, il peut également agir en tant que groupe partant, lorsqu'il est activé avec un complexe de monoruthenium. Les complexes achiraux de Ru(II) avec les ligands tridentés présentent des meilleures propriétés photophysiques en comparason avec les prototypes [Ru(tpy)2]2+ (tpy = 2,2′: 6′, 2′′-terpyridine). L’introduction de deux unités de hpp dans les ligands tridentates rend le complexe de Ru(II) en tant que ‘absorbeur noir’ et comme ‘NIR émetteur’ (NIR = de l’anglais, Near Infra-Red). Cet effet est une conséquence d'une meilleure géométrie de coordination octaédrique autour de l'ion Ru(II) et de la forte donation sigma des unités hpp. Les complexes du Re(I) avec des ligands tridentates présentent un comportement redox intéressant et ils émettent dans le bleu. L'oxydation quasi-réversible du métal est contrôlée par la donation sigma des fragments hpp, tandis que la réduction du ligand est régie par la nature électronique du motif N-hétérocycle central du ligand lui-même. Cette thèse presente également l'auto-assemblage des métal-chromophores comme ‘métallo-ligands’ pour former des espèces supramoléculaires discretes utilisant des complexes neutres. Les synthèses et propriétés des métaux-chromophores précités et les supramolécules sont discutées.

Synthèse d’un inhibiteur de la rénine, l’aliskiren et développement de méthodes catalytiques d’alkylation asymétrique

Une nouvelle approche pour la synthèse de l’aliskiren, un puissant inhibiteur de la rénine pour le traitement de l’hypertension chez l’homme, a été développée. De cette approche, des étapes clés tels qu’une allylation avec un des catalyseurs de MacMillan, une cyclisation par métathèse (RCM) pour la préparation d’une lactone à neuf membres et une séquence de réactions d’aziridination diastéréosélective/réarrangement de cycle par une catalyse acide donnant un produit aminohydroxylé ont permis de compléter la synthèse de l’aliskiren en 11 étapes. Durant l’élaboration de la séquence de réactions pour la préparation de l’aliksiren, il a été noté que la lactone à neuf membres avait une facilité à se réarranger via des intermédiaires quinonoïdaux et les produits issus de cette tendance ont été analysés. De plus, une étude sur la réaction de RCM, donnant la lactone à neuf membres, a montré une dépendance envers la nature diastéréomérique du substrat de départ. Une méthodologie d’alpha-allylation asymétrique de cétones catalysée au palladium, tirant avantage d’un ligand chiral PHOX, a été explorée et utilisée en vue de la synthèse de l’aliskiren. De cette méthode, une étude pour la synthèse de produits alpha-allylcétones acycliques a été démontrée et un effet d’additif sur la sélectivité et la vitesse de réaction a été découvert. De plus, la production d’un intermédiaire avancé d’un produit d’intérêts a été accomplie et la nature de la contribution de l’additif a été investiguée. Les produits obtenus depuis la méthodologie d’allylation catalysée au palladium et la formation d’intermédiaire cationique des certains dérivés de la synthèse de l’aliskiren ont inspirés une nouvelle approche faisant appel à des techniques d’alkylation en catalyse acide pour la formation de produits diaryliques. Il a été trouvé que le catalyseur de chlorure d’or(III) et de triflate de bismuth(III) étaient particulièrement efficaces, démontrant une différence de cinétique pour la réactivité d’un mélange diastéréoisomériques d’alcools alpha-substitués de départ.