Desenvolvimento e fitossanidade de ameixeiras tratadas com silício em sistema orgânico

O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do silício (Si) aplicado via pulverização foliar em ameixeiras cv. Pluma 7, para o controle da bacteriose (Xanthomonas arborícola pv. pruni), mariposa oriental (Grapholita molesta) e pulgão-verde (Myzus persicae), bem como no desenvolvimento das plantas, em sistema orgânico de produção. Para o ensaio, foi utilizado o produto comercial AgriSil® (98% de SiO2). O experimento foi conduzido em Guarapuava-PR, durante dois ciclos consecutivos (2010/2011 e 2011/2012). As doses utilizadas foram: 0; 1; 2;4 e 8 g L-1 do produto comercial, aplicadas quinzenalmente. Nos dois ciclos de avaliação, foram observadas reduções de até 85% na incidência da bacteriose com efeito quadrático das doses de silício. Os danos causados pela mariposa oriental, o número de pulgões, o diâmetro e o comprimento de ramos das plantas de ameixeira não foram significativamente influenciados pelas aplicações de SiO2. Quanto ao teor de Si foliar, observou-se efeito linear positivo em função das doses de Si.

Aspectos bio y cronoestratigraficos del Mioceno de Bera (Tarragona )

Se estudian los Moluscos, Foraminíferos, Palinología, Nanoplancton calcáreo de unos nuevos niveles arcilloso-limosos descubiertos en la excavación de un pozo en las proximidades de la Ermita de Berà (Tarragona); la excelente conservación de los restos paleontológicos permite un estudio más exahustivo. En conjunto, la mayoría de las características indican que se trataría de una sedimentación en condiciones neríticas alrededor de los 30 metros de profundidad con ciertas influencias de carácter estuarino. La presencia de abundantes Orbulina, T. mayeri, junto con G. praemenardii y ausencia de G. fohsi peripheroronda (presente en otras secciones próximas) permite atribuir los niveles a la biozona de G. mayeri, de edad Serravalliense; los datos de Nanoplancton son acordes con dicha edad.

Optimising approaches to active immunotherapy of cancer

The design of therapeutic cancer vaccines is aimed at inducing high numbers and potent T cells that are able to target and eradicate malignant cells. This calls for close collaboration between cells of the innate immune system, in particular dendritic cells (DCs), and cells of the adaptive immune system, notably CD4+ helper T cells and CD8+ cytotoxic T cells. Therapeutic vaccines are aided by adjuvants, which can be, for example, Toll¬like Receptor agonists or agents promoting the cytosolic delivery of antigens, among others. Vaccination with long synthetic peptides (LSPs) is a promising strategy, as the requirement for their intracellular processing will mainly target LSPs to professional antigen presenting cells (APCs), hence avoiding the immune tolerance elicited by the presentation of antigens by non-professional APCs. The unique property of antigen cross-processing and cross-presentation activity by DCs plays an important role in eliciting antitumour immunity given that antigens from engulfed dead tumour cells require this distinct biological process to be processed and presented to CD8+T cells in the context of MHC class I molecules. DCs expressing the XCR1 chemokine receptor are characterised by their superior capability of antigen cross- presentation and priming of highly cytotoxic T lymphocyte (CTL) responses. Recently, XCR1 was found to be also expressed in tissue-residents DCs in humans, with a simitar transcriptional profile to that of cross- presenting murine DCs. This shed light into the value of harnessing this subtype of XCR1+ cross-presenting DCs for therapeutic vaccination of cancer. In this study, we explored ways of adjuvanting and optimising LSP therapeutic vaccinations by the use, in Part I, of the XCLl chemokine that selectively binds to the XCR1 receptor, as a mean to target antigen to the cross-presenting XCR1+ DCs; and in Part II, by the inclusion of Q.S21 in the LSP vaccine formulation, a saponin with adjuvant activity, as well as the ability to promote cytosolic delivery of LSP antigens due to its intrinsic cell membrane insertion activity. In Part I, we designed and produced XCLl-(OVA LSP)-Fc fusion proteins, and showed that their binding to XCR1+ DCs mediate their chemoattraction. In addition, therapeutic vaccinations adjuvanted with XCLl-(OVA LSP)-Fc fusion proteins significantly enhanced the OVA-specific CD8+ T cell response, and led to complete tumour regression in the EL4-OVA model, and significant control of tumour growth in the B16.0VA tumour model. With the aim to optimise the co-delivery of LSP antigen and XCLl to skin-draining lymph nodes we also tested immunisations using nanoparticle (NP)-conjugated OVA LSP in the presence or absence of XCLl chemokine. The NP-mediated delivery of LSP potentiated the CTL response seen in the blood of vaccinated mice, and NP-OVA LSP vaccine in the presence of XCLl led to higher blood frequencies of OVA-specific memory-precursor effector cells. Nevertheless, in these settings, the addition XCLl to NP-OVA LSP vaccine formulation did not increase its antitumour therapeutic effect. In the Part II, we assessed in HLA-A2/DR1 mice the immunogenicity of the Melan-AA27L LSP or the Melan-A26. 35 AA27l short synthetic peptide (SSP) used in conjunction with the saponin adjuvant QS21, aiming to identify a potent adjuvant formulation that elicits a quantitatively and qualitatively strong immune response to tumour antigens. We showed a high CTL immune response elicited by the use of Melan-A LSP or SSP with QS21, which both exerted similar killing capacity upon in vivo transfer of target cells expressing the Melan-A peptide in the context of HLA-A2 molecules. However, the response generated by the LSP immunisation comprised higher percentages of CD8+T cells of the central memory phenotype (CD44hl CD62L+ and CCR7+ CD62L+) than those of SSP immunisation, and most importantly, the strong LSP+QS21 response was strictly CD4+T cell-dependent, as shown upon CD4 T cell depletion. Altogether, these results suggest that both XCLl and QS21 may enhance the ability of LSP to prime CD8 specific T cell responses, and promote a long-term memory response. Therefore, these observations may have important implications for the design of protein or LSP-based cancer vaccines for specific immunotherapy of cancer -- Les vacans thérapeutiques contre le cancer visent à induire une forte et durable réponse immunitaire contre des cellules cancéreuses résiduelles. Cette réponse requiert la collaboration entre le système immunitaire inné, en particulier les cellules dendrites (DCs), et le système immunitaire adaptatif, en l'occurrence les lymphocytes TCD4 hdper et CD8 cytotoxiques. La mise au point d'adjuvants et de molécules mimant un agent pathogène tels les ligands TLRs ou d'autres agents facilitant l'internalisation d'antigènes, est essentielle pour casser la tolérance du système immunitaire contre les cellules cancéreuses afin de générer une réponse effectrice et mémoire contre la tumeur. L'utilisation de longs peptides synthétiques (LSPs) est une approche prometteuse du fait que leur présentation en tant qu'antigénes requiert leur internalisation et leur transformation par les cellules dendrites (DCs, qui sont les mieux à même d'éviter la tolérance immunitaire. Récemment une sous-population de DCs exprimant le récepteur XCR1 a été décrite comme ayant une capacité supérieure dans la cross-présentation d'antigènes, d'où un intérêt à développer des vaccins ciblant les DCs exprimant le XCR1. Durant ma thèse de doctorat, j'ai exploré différentes approches pour optimiser les vaccins avec LSPs. La première partie visait à cibler les XCR1-DCs à l'aide de la chemokine XCL1 spécifique du récepteur XCR1, soit sou s la forme de protéine de fusion XCL1-OVA LSP-Fc, soit associée à des nanoparticules. La deuxième partie a consisté à tester l'association des LSPs avec I adjuvant QS21 dérivant d'une saponine dans le but d'optimiser l'internalisation cytosolique des longs peptides. Les protéines de fusion XCLl-OVA-Fc développées dans la première partie de mon travail, ont démontré leur capacité de liaison spécifique sur les XCRl-DCs associée à leur capacité de chemo-attractio. Lorsque inclues dans une mmunisation de souris porteuse de tumeurs établies, ces protéines de fusion XCL1-0VA LSP-Fc et XCLl-Fc plus OVA LSP ont induites une forte réponse CDS OVA spécifique permettant la complète régression des tumeurs de modèle EL4- 0VA et un retard de croissance significatif de tumeurs de type B16-0VA. Dans le but d'optimiser le drainage des LSPs vers es noyaux lymphatiques, nous avons également testé les LSPs fixés de manière covalente à des nanoparticules co- injectees ou non avec la chemokine XCL1. Cette formulation a également permis une forte réponse CD8 accompagnée d'un effet thérapeutique significatif, mais l'addition de la chemokine XCL1 n'a pas ajouté d'effet anti-tumeur supplémentaire. Dans la deuxième partie de ma thèse, j'ai comparé l'immunogénicité de l'antigène humain Melan A soit sous la forme d un LSP incluant un épitope CD4 et CD8 ou sous la forme d'un peptide ne contenant que l'épitope CD8 (SSP) Les peptides ont été formulés avec l'adjuvant QS21 et testés dans un modèle de souris transgéniques pour les MHC let II humains, respectivement le HLA-A2 et DR1. Les deux peptides LSP et SSP ont généré une forte réponse CD8 similaire assoc.ee a une capacité cytotoxique équivalente lors du transfert in vivo de cellules cibles présentant le peptide SSP' Cependant les souris immunisées avec le Melan A LSP présentaient un pourcentage plus élevé de CD8 ayant un Phénotype «centra, memory» (CD44h' CD62L+ and CCR7+ CD62L+) que les souris immunisées avec le SSP, même dix mois après I'immunisation. Par ailleurs, la réponse CD8 au Melan A LSP était strictement dépendante des lymphocytes CD4, contrairement à l'immunisation par le Melan A SSP qui n'était pas affectée. Dans l'ensemble ces résultats suggèrent que la chemokine XCL1 et l'adjuvant QS21 améliorent la réponse CD8 à un long peptide synthétique, favorisant ainsi le développement d'une réponse anti-tumeur mémoire durable. Ces observations pourraient être utiles au développement de nouveau vaccins thérapeutiques contre les tumeurs.

Uso de extratos vegetais no controle in vitro do Colletotrichum gloeosporioides penz. Coletado em frutos de mamoeiro (Carica papaya L.)

Diversas alternativas vêm sendo estudadas e utilizadas no controle de doenças de plantas, no intuito de suprir as necessidades dos produtores e consumidores no desejo de reduzir o uso de defensivos agrícolas. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade de extratos vegetais de Azadirachta indica A. Juss., Anonna muricata L. e de Lippia alba (Mill) N. E. Brown. no controle de Colletotrichum gloeosporioides Penz. in vitro. O experimento foi conduzido na Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia, Câmpus de Vitória da Conquista, Bahia, Brasil. Extratos aquosos de folhas de graviola e erva-cidreira, e extratos aquosos de sementes de nim e graviola foram usados visando à inibição do crescimento micelial do patógeno causador da antracnose em frutos de mamão. A atividade antifúngica dos extratos foi mensurada mediante a medição do crescimento micelial das culturas. O delineamento adotado foi o DIC em esquema fatorial (3x3x3), com quatro repetições, nos dois experimentos. Os resultados obtidos indicam maior inibição ao crescimento micelial do patógeno com o uso dos extratos de folhas de erva-cidreira e de sementes de graviola.

Dessecação de sementes de Achras sapota L.

A perda da viabilidade das sementes das espécies está diretamente relacionada com a tolerância à dessecação, que é avaliada a partir da determinação do teor de água mínimo suportável pelos tecidos das sementes. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos da dessecação em sementes de Achras sapota L. O experimento foi desenvolvido no Laboratório de Fitotecnia da Universidade Estadual de Santa Cruz, Bahia, e os tratamentos consistiram na avaliação da emergência e vigor das sementes submetidas à dessecação de aproximadamente 5% do teor de água a partir do grau de umidade inicial (36%) até atingir 7%. Diante dos resultados obtidos, concluiu-se que as sementes de A. sapota L. podem ser dessecadas até atingirem o teor de água de 16%, sem comprometimento da viabilidade das sementes e do desenvolvimento de plântulas normais.

Atualidades e perspectivas das Anonáceas no mundo

Várias espécies da família Annonaceae produzem frutos comestíveis cultivados em pomares comerciais ou coletados de forma extrativista, em diversas partes do mundo. O gênero Annona possui elevado número de espécies nativas, no entanto poucas produzem frutos comestíveis. Algumas são cultivadas comercialmente, outras são obtidas de forma extrativista. As principais anonáceas cultivadas no mundo são: Annona muricata, Annona squamosa e Annona cherimola, com destaque também para a atemoia (híbrido entre A. squamosa x A. cherimola). Economicamente, são importantes para muitos países da África, Ásia e também da América Central, do Norte e do Sul. Os principais países produtores são: Austrália, Chile, Espanha, Estados Unidos, Nova Zelândia e Israel para cherimólia; México, Brasil, Venezuela e Costa Rica para graviola; e Índia, Brasil, Tailândia, Filipinas e Cuba para pinha. A produtividade de frutos das anonáceas nos diversos países produtores é relativamente baixa, em função do uso inadequado de técnicas de manejo (irrigação, fertilização, podas, polinização, controle de insetos e enfermidades, etc.). No Brasil, os cultivos comerciais mais relevantes com anonáceas são: pinha (A. squamosa L.), graviola (A. muricata L.) e atemoia. O objetivo deste trabalho é apresentar a situação atual e as perspectivas para as anonáceas no Brasil e no mundo. O cultivo é caracteristicamente de pequenos agricultores, usando especialmente a mão de obra familiar. De um modo geral, esses cultivos apresentam relevância socioeconômica nos países que possuem produção comercial pela geração de emprego e renda, e vêm, recentemente, ganhando importância no mercado mundial, dada sua condição de fruta exótica e pela sua qualidade, dentre as quais o valor nutracêutico (vitaminas, antioxidantes e outras propriedades funcionais). A expansão do consumo e sua maior relevância no mercado mundial dependem de ações relativas à divulgação do produto por meio de um programa de marketing, demonstrando suas qualidades nutricionais e funcionais para a saúde dos consumidores.

Marcha de absorção de nutrientes em anonáceas

A nutrição mineral está relacionada com a fisiologia do crescimento e da reprodução das anonáceas, pois cada espécie do gênero Annona possui sua carga genética que apresenta requerimentos nutricionais específicos para suas funções metabólicas. A marcha de absorção de nutrientes é muito importante para definir os estádios de desenvolvimentos e as doses adequadas de aplicação de fertilizantes nas anonáceas e obter delas seu máximo potencial produtivo. Há poucos estudos científicos a respeito de nutrição e da adubação de plantas dessa família botânica, mas é sabido que são muito exigentes em nutrientes. No presente trabalho, são abordadas as principais exigências minerais dentro do gênero Annona, com ênfase para pinha (A. squamosa) e graviola (A. muricata), que afetam o crescimento vegetativo e reprodutivo, bem como a qualidade dos frutos (teor de açucares, acidez, firmeza e rachadura de frutos, etc.). A marcha de absorção em gravioleira, na fase de crescimento de mudas, é de forma decrescente: K>N>Ca>Mg>P e Fe>Zn>Mn>Cu. Expressivas quantidade de N, K, Ca, P e Mg são extraídas pelas anonáceas em comparação com outras frutíferas. A exportação de macronutrientes pelos frutos de pinha (A. squamosa) é superior aos exportados por laranjas, abacaxi, abacate e muitas outras frutas. A marcha de absorção de nutrientes dá-se de formas diferentes entre as anonáceas. Em relação aos micronutrientes, é sabido que o B e Zn desempenham importante função fisiológica no crescimento e na reprodução dessas plantas, mas a depender das características físicas e químicas do solo, outros elementos, como Fe, Mo, Cu, etc., poderão ser restritivos ao desenvolvimento e à produção dessa família de plantas. A crescente importância nos mercados de consumo in natura e de processamento industrial exige investigações científicas sobre a marcha de absorção e de nutrição mineral para as diversas espécies de anonáceas.

AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO VEGETATIVO DE PEREIRAS ‘HOSUI’ E ‘ROCHA’ EM DIFERENTES ESPAÇAMENTOS NO SISTEMA DE CULTIVO ORGÂNICO

RESUMO O objetivo deste trabalho foi verificar a influência de diferentes espaçamentos de plantio sobre o crescimento vegetativo de pereiras das cvs. Rocha e Hosui, em sistema orgânico de produção. As mudas das pereiras ‘Rocha’ e ‘Hosui’ enxertadas sobre o marmeleiro ‘CP’ foram plantadas em setembro de 2009. Os espaçamentos utilizados foram: 1,0; 0,8; 0,6 e 0,4 m, entre plantas por 3,5 m entre linhas, equivalendo às densidades de plantio de 2.857; 3.571; 4.762 e 7.143 plantas ha-1, respectivamente. Por dois ciclos consecutivos - 2011/2012 e 2012/2013 -, referentes ao terceiro e ao quarto anos após o plantio, respectivamente, foram avaliadas as variáveis diâmetro detronco, diâmetro de ramos e número de ramos. No segundo ciclo, foram avaliados o volume de copa, a área foliar estimada, a cobertura do dossel e os teores de clorofila a, b e total. Considerando as variáveis: projeção vertical de área foliar estimada, volume de copa e diâmetro de tronco e ramos, para a cv. Hosui, observou-se maior vigor vegetativo em relação à cv. Rocha. A cv. Rocha apresentou redução dos teores de clorofila no menor espaçamento entre plantas, enquanto na cv. Hosui os teores de clorofila não variaram com o espaçamento. Ocorreu aumento da área foliar estimada em função do adensamento para as duas cultivares; para o volume de copa, porém, este efeito foi observado apenas para a cv. Hosui, e para o índice de cobertura de dossel, apenas para a cv. Rocha. O maior adensamento de plantio favoreceu as pereiras da cv. Hosui, proporcionando maior volume de copa por área de terreno, sem ocorrer redução dos teores foliares de clorofila, mas com aumento da cobertura do dossel. Para a cv. Rocha, no entanto, adensamentos maiores do que 4.700 plantas ha-1 parecem ser prejudiciais, visto promoverem redução dos teores foliares de clorofila, porém com maior cobertura do dossel, podendo indicar autossombreamento.

Impact of common risk factors of fibrosis progression in chronic hepatitis C.

OBJECTIVE: The natural course of chronic hepatitis C varies widely. To improve the profiling of patients at risk of developing advanced liver disease, we assessed the relative contribution of factors for liver fibrosis progression in hepatitis C. DESIGN: We analysed 1461 patients with chronic hepatitis C with an estimated date of infection and at least one liver biopsy. Risk factors for accelerated fibrosis progression rate (FPR), defined as ≥0.13 Metavir fibrosis units per year, were identified by logistic regression. Examined factors included age at infection, sex, route of infection, HCV genotype, body mass index (BMI), significant alcohol drinking (≥20 g/day for ≥5 years), HIV coinfection and diabetes. In a subgroup of 575 patients, we assessed the impact of single nucleotide polymorphisms previously associated with fibrosis progression in genome-wide association studies. Results were expressed as attributable fraction (AF) of risk for accelerated FPR. RESULTS: Age at infection (AF 28.7%), sex (AF 8.2%), route of infection (AF 16.5%) and HCV genotype (AF 7.9%) contributed to accelerated FPR in the Swiss Hepatitis C Cohort Study, whereas significant alcohol drinking, anti-HIV, diabetes and BMI did not. In genotyped patients, variants at rs9380516 (TULP1), rs738409 (PNPLA3), rs4374383 (MERTK) (AF 19.2%) and rs910049 (major histocompatibility complex region) significantly added to the risk of accelerated FPR. Results were replicated in three additional independent cohorts, and a meta-analysis confirmed the role of age at infection, sex, route of infection, HCV genotype, rs738409, rs4374383 and rs910049 in accelerating FPR. CONCLUSIONS: Most factors accelerating liver fibrosis progression in chronic hepatitis C are unmodifiable.

Aneurisma de artéria hepática simulando lesão em cabeça de pâncreas: relato de caso

O objetivo deste estudo é relatar um caso raro de aneurisma da artéria hepática simulando lesão em cabeça de pâncreas. É importante a análise precisa por tomografia computadorizada e ressonância magnética, pois desempenham papel importante no planejamento terapêutico e influenciam também o prognóstico.

Características tomográficas da displasia fibrosa craniofacial: estudo retrospectivo de 14 casos

OBJETIVO: Apresentar as várias formas de displasia fibrosa craniofacial em um estudo revisional com 14 exames de tomografia computadorizada. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram selecionados 14 casos de displasia fibrosa craniofacial atendidos no Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Otorrinolaringologia e no Serviço de Diagnóstico por Imagem do Hospital Heliópolis, São Paulo, SP, entre 1991 e 2002. Foram avaliados, pelos autores, três dos achados tomográficos mais relevantes: o número de ossos acometidos, a apresentação radiológica predominante e a uni/bilateralidade da doença no crânio. RESULTADOS: Observou-se predomínio do padrão misto em relação à forma de apresentação da doença. Foram vistos, ainda, acometimento contíguo de dois ou mais ossos e equivalência entre casos de acometimento craniofacial unilateral e bilateral, possivelmente por conta dos pacientes serem, em sua maioria, portadores de displasia fibrosa do tipo monostótica. CONCLUSÃO: O conhecimento das características tomográficas da displasia fibrosa craniofacial é de grande importância para que seja feito planejamento cirúrgico adequado e seguimento pós-tratamento.

Actinomicose laríngea: relato de caso

Relatamos um caso de actinomicose laríngea mimetizando neoplasia, com revisão da literatura a respeito dos aspectos clínicos, patológicos e de imagens. Utilizamos tomografia computadorizada, exame loco-regional, nasofibroscopia e estudo anatomopatológico. A importância do estudo se deve à raridade da enfermidade, localização atípica e particularmente ao diagnóstico diferencial com neoplasia de laringe. Não identificamos, na literatura, casos com avaliação por meio de tomografia computadorizada.

Carcinoma de seio maxilar: análise de dez casos

OBJETIVO: Avaliar o papel, principalmente da tomografia computadorizada, no estadiamento dos carcinomas dos seios maxilares. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram analisados dez casos de carcinoma diagnosticados e tratados pelos Departamentos de Diagnóstico por Imagem e Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis, São Paulo, SP, entre 1988 e 2002. RESULTADOS: Nove pacientes tiveram extensão tumoral para a bochecha, oito para o espaço mastigador, sete para o assoalho da boca e palato duro, cinco para a fossa pterigóide, cinco para a órbita, três para o etmóide e um para a base do crânio. Três pacientes foram classificados como T3 e sete, como T4. Dois tinham metástases linfonodais no momento da apresentação inicial, os quais pertenciam ao estágio T4. Todos os casos foram confirmados com exame histopatológico. CONCLUSÃO: A análise precisa da extensão local e disseminação tumoral fornecida pela tomografia computadorizada e ressonância magnética desempenha papel importante no planejamento cirúrgico, influenciando, também, na conduta terapêutica e prognóstico.

A mild form of SLC29A3 disorder: a frameshift deletion leads to the paradoxical translation of an otherwise noncoding mRNA splice variant

We investigated two siblings with granulomatous histiocytosis prominent in the nasal area, mimicking rhinoscleroma and Rosai-Dorfman syndrome. Genome-wide linkage analysis and whole-exome sequencing identified a homozygous frameshift deletion in SLC29A3, which encodes human equilibrative nucleoside transporter-3 (hENT3). Germline mutations in SLC29A3 have been reported in rare patients with a wide range of overlapping clinical features and inherited disorders including H syndrome, pigmented hypertrichosis with insulin-dependent diabetes, and Faisalabad histiocytosis. With the exception of insulin-dependent diabetes and mild finger and toe contractures in one sibling, the two patients with nasal granulomatous histiocytosis studied here displayed none of the many SLC29A3-associated phenotypes. This mild clinical phenotype probably results from a remarkable genetic mechanism. The SLC29A3 frameshift deletion prevents the expression of the normally coding transcripts. It instead leads to the translation, expression, and function of an otherwise noncoding, out-of-frame mRNA splice variant lacking exon 3 that is eliminated by nonsense-mediated mRNA decay (NMD) in healthy individuals. The mutated isoform differs from the wild-type hENT3 by the modification of 20 residues in exon 2 and the removal of another 28 amino acids in exon 3, which include the second transmembrane domain. As a result, this new isoform displays some functional activity. This mechanism probably accounts for the narrow and mild clinical phenotype of the patients. This study highlights the"rescue" role played by a normally noncoding mRNA splice variant of SLC29A3, uncovering a new mechanism by which frameshift mutations can be hypomorphic.

Oncobiguanides: Paracelsus" law and nonconventional routes for administering diabetobiguanides for cancer treatment

The dose makes the poison, the common motto of toxicology first expressed by Paracelsus more than 400 years ago, may effectively serve to guide potential applications for metformin and related biguanides in oncology. While Paracelsus' law for the dose-response effect has been commonly exploited for the use of some anti-cancer drugs at lower doses in non-neoplastic diseases (e.g., methotrexate), the opposite scenario also holds true; in other words, higher doses of non-oncology drugs, such as anti-diabetic biguanides, might exert direct anti-neoplastic effects. Here, we propose that, as for any drug, there is a dose range for biguanides that is without any effect, one corresponding to"diabetobiguanides" with a pharmacological effect (e.g., insulin sensitization in type 2 diabetes, prevention of insulin-dependent carcinogenesis, indirect inhibition of insulin and growth factor-dependent cancer growth) but with minimal toxicity and another corresponding to 'oncobiguanides' with pharmacological (i.e., direct and strong anticancer activity against cancer cells) as well as toxic effects. Considering that biguanides demonstrate a better safety profile than most oncology drugs in current use, we should contemplate the possibility of administering biguanides through non-conventional routes (e.g., inhaled for carcinomas of the lung, topical for skin cancers, intravenous as an adjunctive therapy, rectal suppositories for rectal cancer) to unambiguously investigate the therapeutic value of high-dose transient biguanide exposure in cancer. Perhaps then, the oncobiguanides, as we call them here, could be viewed as a mechanistically different type of anti-cancer drugs employed at doses notably higher than those used chronically when functioning as diabetobiguanides