The little organ book

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Contribution of cytochrome P450 and ABCB1 genetic variability on methadone pharmacokinetics, dose requirements, and response

Although the efficacy of methadone maintenance treatment (MMT) in opioid dependence disorder has been well established, the influence of methadone pharmacokinetics in dose requirement and clinical outcome remains controversial. The aim of this study is to analyze methadone dosage in responder and nonresponder patients considering pharmacogenetic and pharmacokinetic factors that may contribute to dosage adequacy. Opioid dependence patients (meeting Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, [4th Edition] criteria) from a MMT community program were recruited. Patients were clinically assessed and blood samples were obtained to determine plasma concentrations of (R,S)-, (R) and (S)- methadone and to study allelic variants of genes encoding CYP3A5, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and P-glycoprotein. Responders and nonresponders were defined by illicit opioid consumption detected in random urinalysis. The final sample consisted in 105 opioid dependent patients of Caucasian origin. Responder patients received higher doses of methadone and have been included into treatment for a longer period. No differences were found in terms of genotype frequencies between groups. Only CYP2D6 metabolizing phenotype differences were found in outcome status, methadone dose requirements, and plasma concentrations, being higher in the ultrarapid metabolizers. No other differences were found between phenotype and responder status, methadone dose requirements, neither in methadone plasma concentrations. Pharmacokinetic factors could explain some but not all differences in MMT outcome and methadone dose requirements.

Reversed phase HPLC determination of tamoxifen in dog plasma and its pharmaco-kinetics after a single oral dose administration

The analytical method developed to evaluate tamoxifen in dog plasma samples was precise, accurate, robust and linear in the range of 5-200 ng/mL. The limits of detection and quantification were 0.981 ng/mL and 2.97 ng/mL, respectively. Besides, the intra-day precision and accuracy variations were 8.78 and 10.16%, respectively. Tamoxifen concentrations were analyzed by combined reversed phase liquid chromatography and UV detection (lambda=280 nm). The study was conducted using an open randomized 2-period crossover balanced design with a 1-week washout period between the doses. This simple, rapid and selective method is suitable for pharmacokinetic, bioavailability and bioequivalence studies.

Desenvolvimento e validação de método analítico para determinação simultânea de lamivudina, zidovudina e nevirapina em comprimidos dose-fixa combinada por cromatografia líquida de alta eficiência

An analytical method has been developed and validated for the quantitation of lamivudine, zidovudine and nevirapine in the fixed-dose combination film-coated tablet by high performance liquid chromatography, in accordance with RE No. 899/2003, National Sanitary Surveillance Agency. It was based on an isocratic elution system with a potassium phosphate buffer pH 3.0: acetonitrile (60:40 v/v) mobile phase, C18, 250 x 46 mm column, 10µm particle size, λ 270 nm. The statistically evaluated results have shown that the method is specific, precise, accurate, and robust, ensuring the analytical safety of 3TC, AZT and NVP determination, which emerges as a new therapeutic alternative for antiretroviral treatment.

Simultaneous spectrophotometric determination of lamivudine and zidovudine in fixed dose combinations using multivariate calibration

The simultaneous determination of two or more active components in pharmaceutical preparations, without previous chemical separation, is a common analytical problem. Published works describe the determination of AZT and 3TC separately, as raw material or in different pharmaceutical preparations. In this work, a method using UV spectroscopy and multivariate calibration is described for the simultaneous measurement of 3TC and AZT in fixed dose combinations. The methodology was validated and applied to determine the AZT+3TC contents in tablets from five different manufacturers, as well as their dissolution profile. The results obtained employing the proposed methodology was similar to methods using first derivative technique and HPLC.

Influência da taxa de dose na degradação do herbicida ácido diclorofenóxiacético (2,4-d) por meio da radiação gama do cobalto-60

Métodos convencionais de descontaminação ambiental, algumas vezes apenas transferem esses resíduos de um lugar para outro. Esse estudo tem como objetivo checar a influência de diferentes taxas de doses de radiação gama do cobalto-60 na degradação do herbicida 2,4-D, em água e metanol. Os resultados mostraram que o 2,4-D, em água, foi totalmente degradado em uma dose de 30 kGy, utilizando-se taxa de dose de 2,7 kGy h-1 e 20 kGy com uma taxa de dose de 5- 60 kGy h-1. Para o metanol, a total degradação do 2,4-D ocorreu com uma dose de 150 kGy e taxa de dose de 2,7 kGy h-1 e 100 kGy utilizando-se taxa de dose de 5- 60 kGy h-1. Assim conclui-se que a degradação do herbicida 2,4-D é dependente da dose e da taxa de dose de radiação.O valor radiolítico da degradação do 2,4-D foi calculado.

Efeito da dose de nitrogênio e de formulações de substratos na miniestaquia de Eucalyptus dunnii maiden

Este estudo objetivou determinar a influência de diferentes doses de nitrogênio e formulações de substratos na miniestaquia de Eucalyptus dunnii Maiden. O minijardim clonal foi constituído de mudas com 90 dias de idade, em tubetes de 55 cm3, em substrato comercial à base de casca de pinus e vermiculita. As doses de N testadas foram de 0,2; 0,4; e 0,6 g L-1 (fonte utilizada: NH4NO3), em rega semanal com 10 mL da solução por tubete. Foram testadas cinco diferentes misturas com os seguintes substratos: substrato comercial à base de casca de pinus, vermiculita média, casca de arroz carbonizada e adubação incorporada. A sobrevivência das minicepas foi de 100% até a 10ª coleta, a partir da qual se observou pequena mortalidade (1 minicepa no tratamento 0,4 g L-1). As doses de N apresentaram relação direta com todas as características avaliadas, ou seja, quanto maior a dose de N, maiores os valores de produtividade das minicepas, sobrevivência das miniestacas e altura e diâmetro das mudas formadas. Os substratos apresentaram desempenho estatisticamente distinto na sobrevivência e formação das mudas (diâmetro do colo e altura) e vigor vegetativo das mudas formadas. Pelos resultados, pode-se afirmar que o processo de miniestaquia de E. dunnii é influenciado pela fertirrigação nitrogenada e pelo substrato, sendo aconselhada a dose de 0,6 g L-1 e o substrato formado pela mistura de substrato comercial à base de casca de pinus e vermiculita + vermiculita média + casca de arroz carbonizada (1:1:1) + adubação incorporada.

Transcriptional Profiling of Organ‐Specific Autoimmunity in Human

Our understanding of the pathogenesis of organ‐specific autoinflammation has been restricted by limited access to the target organs. Peripheral blood, however, as a preferred transportation route for immune cells, provides a window to assess the entire immune system throughout the body. Transcriptional profiling with RNA stabilizing blood collection tubes reflects in vivo expression profiles at the time the blood is drawn, allowing detection of the disease activity in different samples or within the same sample over time. The main objective of this Ph.D. study was to apply gene‐expression microarrays in the characterization of peripheral blood transcriptional profiles in patients with autoimmune diseases. To achieve this goal a custom cDNA microarray targeted for gene‐expression profiling of human immune system was designed and produced. Sample collection and preparation was then optimized to allow gene‐expression profiling from whole‐blood samples. To overcome challenges resulting from minute amounts of sample material, RNA amplification was successfully applied to study pregnancy related immunosuppression in patients with multiple sclerosis (MS). Furthermore, similar sample preparation was applied to characterize longitudinal genome‐wide expression profiles in children with type 1 diabetes (T1D) associated autoantibodies and eventually clinical T1D. Blood transcriptome analyses, using both the ImmunoChip cDNA microarray with targeted probe selection and genome‐wide Affymetrix U133 Plus 2.0 oligonucleotide array, enabled monitoring of autoimmune activity. Novel disease related genes and general autoimmune signatures were identified. Notably, down‐regulation of the HLA class Ib molecules in peripheral blood was associated with disease activity in both MS and T1D. Taken together, these studies demonstrate the potential of peripheral blood transcriptional profiling in biomedical research and diagnostics. Imbalances in peripheral blood transcriptional activity may reveal dynamic changes that are relevant for the disease but might be completely missed in conventional cross‐sectional studies.

Use of preclinical and early clinical data for dose selection of a selective estrogen receptor modulator toremifene in treatment of breast cancer

In development of human medicines, it is important to predict early and accurately enough the disease and patient population to be treated as well as the effective and safe dose range of the studied medicine. This is pursued by using preclinical research models, clinical pharmacology and early clinical studies with small sample sizes. When successful, this enables effective development of medicines and reduces unnecessary exposure of healthy subjects and patients to ineffectice or harmfull doses of experimental compounds. Toremifene is a selective estrogen receptor modulator (SERM) used for treatment of breast cancer. Its development was initiated in 1980s when selection of treatment indications and doses were based on research in cell and animal models and on noncomparative clinical studies including small number of patients. Since the early development phase, the treatment indication, the patient population and the dose range were confirmed in large comparative clinical studies in patients. Based on the currently available large and long term clinical study data the aim of this study was to investigate how the early phase studies were able to predict the treatment indication, patient population and the dose range of the SERM. As a conclusion and based on the estrogen receptor mediated mechanism of action early studies were able to predict the treatment indication, target patient population and a dose range to be studied in confirmatory clinical studies. However, comparative clinical studies are needed to optimize dose selection of the SERM in treatment of breast cancer.

Índice orientador do tratamento sistêmico da gravidez ectópica íntegra com dose única de metotrexato

Foi realizado estudo longitudinal em 42 pacientes com diagnóstico de gravidez ectópica íntegra, com o intuito de se elaborar um índice orientador do uso sistêmico de metotrexato em dose única (50 mg/m²) por via intramuscular. O acompanhamento se fez através de dosagens de beta-hCG (fração beta do hormônio gonadotrópico coriônico) realizadas no 1º, 4º e 7º dias após o emprego do quimioterápico. Quando ocorreu queda de 15% ou mais nos títulos de beta-hCG, apurados no 4º e no 7º dia, as pacientes receberam alta hospitalar e seguimento ambulatorial com dosagens semanais de beta-hCG até que se atingissem níveis inferiores a 5 mUI/ml. Foi elaborado um índice orientador do tratamento sistêmico com metotrexato baseado nos seguintes parâmetros: (1) valores iniciais de beta-hCG; (2) aspecto da imagem à ultra-sonografia (hematossalpinge, anel tubário, embrião vivo); (3) maior diâmetro da massa anexial; (4) quantidade de líquido livre; (5) fluxo vascular medido por meio do doppler colorido. Cada parâmetro recebeu pontuação de 0 a 2. A nota zero significa elemento de mau prognóstico, a nota dois indica parâmetros favoráveis e a nota um, situações intermediárias. O índice de sucesso com dose única foi de 69,0% (29/42 pacientes). A ultra-sonografia transvaginal com doppler colorido foi realizada em 20 das 42 pacientes do estudo. Neste grupo de 20 pacientes o sucesso do tratamento ocorreu em 75,0% dos casos (15/20). Entre as 22 pacientes que não foram avaliadas com doppler colorido a média das notas do índice nos casos de sucesso foi de 6,6, nas de insucesso 3,1. No grupo de pacientes avaliadas por doppler (20 pacientes) as médias foram de 7,9 (sucesso) e 4,2 (fracasso). No presente estudo a nota de corte foi estabelecida levando-se em conta o valor abaixo do qual o tratamento não foi efetivo e correspondeu a cinco, pois 93,75% das pacientes com nota superior a 5 evoluíram com sucesso (15/16), ao passo que notas inferiores ou iguais a cinco estiveram todas relacionadas com o fracasso do tratamento. O índice orientador ajuda-nos a indicar os melhores casos para o tratamento medicamentoso. Não o aconselhamos, portanto, quando a nota for inferior ou igual a cinco; por outro lado, podemos predizer boa evolução do tratamento, quando a nota for superior a cinco.

Avaliação da tolerabilidade e do controle de ciclo de dois contraceptivos orais de baixa dose: estudo comparativo aberto

Realizou-se um estudo aberto comparativo em nove centros brasileiros para avaliar a tolerabilidade e o controle de ciclo obtido com o uso de dois contraceptivos orais de baixa dose contendo 20 mg etinilestradiol/75 mg gestodeno e 20 mg etinilestradiol/150 mg desogestrel, durante seis ciclos de tratamento. Foram selecionadas 167 mulheres saudáveis com vida sexual ativa (77 no grupo do gestodeno e 90 no grupo do desogestrel), das quais 138 completaram os seis ciclos de tratamento. Em um subgrupo de novas usuárias realizou-se também perfil lipídico e hemostático. Foram avaliados 867 ciclos no total. Ocorreu sangramento irregular em 4,6% dos ciclos com gestodeno e em 8,1% com desogestrel. A tolerabilidade a ambas preparações foi boa, mas houve significativamente mais náusea no grupo do desogestrel. O controle de ciclo foi bom com os dois contraceptivos, sendo que houve freqüência significativamente menor de sangramento irregular no grupo do gestodeno quando se leva em conta que todos os ciclos foram considerados. Não houve alterações clinicamente significativas no perfil hemostático. O perfil lipídico mostrou tendência a tornar-se mais favorável após seis ciclos de tratamento com as duas preparações. Não ocorreu alteração no peso médio das mulheres no grupo do gestodeno; no grupo do desogestrel houve aumento significativo no peso médio de aproximadamente 1 kg após seis meses de tratamento. A adesão ao tratamento foi boa com as duas preparações. Os resultados deste estudo mostram que preparações contendo baixa dose de gestodeno ou desogestrel associados a 20 mg de etinilestradiol são contraceptivos bem tolerados que permitem bom controle de ciclo, sem efeitos colaterais significantes.

Uso de antagonista de GnRH (cetrorelix) em dose única para evitar ovulações prematuras em ciclos de fertilização assistida

OBJETIVO: verificar a eficácia de uma dose única subcutânea de acetato de cetrorelix em evitar a ovulação prematura em ciclos de fertilização assistida. MÉTODOS: estudo prospectivo, randomizado e controlado, pelo qual foram avaliados 20 ciclos de estimulação ovariana em mulheres submetidas a fertilização assistida, 10 das quais utilizaram o esquema tradicional de bloqueio hipofisário com análogos de GnRH em doses diárias (grupo controle) e 10 utilizaram antagonista de GnRH em dose única de 3 mg no 7º dia de estimulação ovariana (grupo cetrorelix). Foram dosados FSH, LH, estradiol e progesterona no soro no primeiro e sétimo dia da estimulação, no dia da injeção de HCG e no dia da captação de oócitos. Os grupos foram comparados entre si quanto a eficácia do bloqueio hipofisário (nível de progesterona no dia da aplicação do HCG) e desempenho nos ciclos de fertilização assistida (ampolas de gonadotrofinas utilizadas, folículos maiores que 18 mm, oócitos captados, taxas de fertilização, implantação e gravidez) utilizando os testes de Mann-Whitney e exato de Fisher. RESULTADOS: não houve diferença significativa entre os grupos controle e cetrorelix, respectivamente, para a mediana da idade (31,5 e 34 anos), índice de massa corpórea (24 e 22), ampolas de gonadotrofinas utilizadas (34 e 32), folículos recrutados (3,5 e 3,0), oócitos captados (11 e 5), embriões obtidos (4 e 3), taxas de fertilização (93,7 e 60%, p = 0,07) e gravidez (50 e 60%, p = 0,7). Em ambos os grupos observou-se bloqueio hipofisário eficaz durante o período de estimulação ovariana. CONCLUSÕES: estes resultados confirmam a eficácia da dose única de 3 mg de acetato de cetrorelix em prevenir ovulações prematuras em pacientes submetidas a fertilização assistida, mostrando tendência a obtenção de menor número de embriões e menores taxas de fertilização no grupo cetrorelix em relação ao grupo controle. As taxas de implantação e gravidez foram semelhantes entre os dois grupos. Estudos prospectivos com maior número de pacientes são necessários para confirmar estes achados.

Uso de meia dose de agonista do GnRH de depósito para supressão hipofisária em ciclos de fertilização in vitro

OBJETIVO: descrever a experiência de um serviço de reprodução assistida com a utilização de meia dose de agonista do GnRH de depósito para a supressão hipofisária em ciclos de fertilização in vitro (FIV). MÉTODOS: estudo prospectivo em que foram avaliados ciclos de FIV ou "intracytoplasmatic sperm injection" (ICSI) utilizando meia dose de acetato de leuprolide de depósito, iniciado na fase lútea média do ciclo menstrual, no período de agosto de 2005 a março de 2006. Foi administrado FSH recombinante para indução ovariana controlada em dose variada. O hCG era administrado quando pelo menos um folículo atingisse 19 mm de diâmetro máximo. Realizou-se FIV ou ICSI nos oócitos maduros de acordo com fator de infertilidade. Transferiram-se até quatro embriões por paciente no segundo ou terceiro dia após a captação. O uso de progesterona foi iniciado no mesmo dia da coleta oocitária. A dosagem sérica de beta-hCG foi realizada no 14° dia após a coleta dos oócitos. Foram avaliados os seguintes parâmetros: número de ciclos aspirados, ciclos cancelados e ciclos transferidos, quantidade total de FSH utilizado, número de oócitos maduros, taxa de fertilização, número de embriões transferidos, taxa de implantação embrionária e taxa de gestação clínica. RESULTADOS: 109 ciclos de FIV/ICSI utilizaram o protocolo descrito. A média de idade das pacientes foi 34,9 anos. A taxa de cancelamento foi de 1,8% dos ciclos iniciados. Foram utilizadas 1.905 UI de gonadotrofina, em média, por ciclo iniciado. Um total de 86,5% dos oócitos obtidos eram maduros, e a taxa de fertilização foi de 76,3%. A média de embriões transferidos foi 2,7. As taxas de gestação por aspiração e por transferência foram 25,2 e 25,7%, respectivamente. Um total de 26,3% das gestações eram gemelares e 5,3%, trigemelares. CONCLUSÃO: a administração de meia dose (1,87 mg) de acetato de leuprolide de depósito para bloqueio hipofisário pode ser utilizada com sucesso em ciclos de estimulação ovariana para FIV. Maior conforto, praticidade e menor custo são suas principais vantagens.