Prespliceosomal Assembly on Microinjected Precursor mRNA Takes Place in Nuclear Speckles

Nuclear speckles (speckles) represent a distinct nuclear compartment within the interchromatin space and are enriched in splicing factors. They have been shown to serve neighboring active genes as a reservoir of these factors. In this study, we show that, in HeLa cells, the (pre)spliceosomal assembly on precursor mRNA (pre-mRNA) is associated with the speckles. For this purpose, we used microinjection of splicing competent and mutant adenovirus pre-mRNAs with differential splicing factor binding, which form different (pre)spliceosomal complexes and followed their sites of accumulation. Splicing competent pre-mRNAs are rapidly targeted into the speckles, but the targeting is temperature-dependent. The polypyrimidine tract sequence is required for targeting, but, in itself, is not sufficient. The downstream flanking sequences are particularly important for the targeting of the mutant pre-mRNAs into the speckles. In supportive experiments, the behavior of the speckles was followed after the microinjection of antisense deoxyoligoribonucleotides complementary to the specific domains of snRNAs. Under these latter conditions prespliceosomal complexes are formed on endogenous pre-mRNAs. We conclude that the (pre)spliceosomal complexes on microinjected pre-mRNA are formed inside the speckles. Their targeting into and accumulation in the speckles is a result of the cumulative loading of splicing factors to the pre-mRNA and the complexes formed give rise to the speckled pattern observed.

An impairment in sniffing contributes to the olfactory impairment in Parkinson's disease

Although the presence of an olfactory impairment in Parkinson's disease (PD) has been recognized for 25 years, its cause remains unclear. Here we suggest a contributing factor to this impairment, namely, that PD impairs active sniffing of odorants. We tested 10 men and 10 women with clinically typical PD, and 20 age- and gender-matched healthy controls, in four olfactory tasks: (i) the University of Pennsylvania smell identification test; (ii and iii) detection threshold tests for the odorants vanillin and propionic acid; and (iv) a two-alternative forced-choice detection paradigm during which sniff parameters (airflow peak rate, mean rate, volume, and duration) were recorded with a pneomatotachograph-coupled spirometer. An additional experiment tested the effect of intentionally increasing sniff vigor on olfactory performance in 20 additional patients. PD patients were significantly impaired in olfactory identification (P < 0.0001) and detection (P < 0.007). As predicted, PD patients were also significantly impaired at sniffing, demonstrating significantly reduced sniff airflow rate (P < 0.01) and volume (P < 0.002). Furthermore, a patient's ability to sniff predicted his or her performance on olfactory tasks, i.e., the more poorly patients sniffed, the worse their performance on olfaction tests (P < 0.009). Finally, increasing sniff vigor improved olfactory performance in those patients whose baseline performance had been poorest (P < 0.05). These findings implicate a sniffing impairment as a component of the olfactory impairment in PD and further depict sniffing as an important component of human olfaction.

ATPase activity of Escherichia coli Rep helicase crosslinked to single-stranded DNA: implications for ATP driven helicase translocation.

To examine the coupling of ATP hydrolysis to helicase translocation along DNA, we have purified and characterized complexes of the Escherichia coli Rep protein, a dimeric DNA helicase, covalently crosslinked to a single-stranded hexadecameric oligodeoxynucleotide (S). Crosslinked Rep monomers (PS) as well as singly ligated (P2S) and doubly ligated (P2S2) Rep dimers were characterized. The equilibrium and kinetic constants for Rep dimerization as well as the steady-state ATPase activities of both PS and P2S crosslinked complexes were identical to the values determined for un-crosslinked Rep complexes formed with dT16. Therefore, ATP hydrolysis by both PS and P2S complexes are not coupled to DNA dissociation. This also rules out a strictly unidirectional sliding mechanism for ATP-driven translocation along single-stranded DNA by either PS or the P2S dimer. However, ATP hydrolysis by the doubly ligated P2S2 Rep dimer is coupled to single-stranded DNA dissociation from one subunit of the dimer, although loosely (low efficiency). These results suggest that ATP hydrolysis can drive translocation of the dimeric Rep helicase along DNA by a "rolling" mechanism where the two DNA binding sites of the dimer alternately bind and release DNA. Such a mechanism is biologically important when one subunit binds duplex DNA, followed by subsequent unwinding.

Covalent assembly of a soluble T cell receptor-peptide-major histocompatibility class I complex.

We used stepwise photochemical cross-linking for specifically assembling soluble and covalent complexes made of a T-cell antigen receptor (TCR) and a class I molecule of the major histocompatibility complex (MHC) bound to an antigenic peptide. For that purpose, we have produced in myeloma cells a single-chain Fv construct of a TCR specific for a photoreactive H-2Kd-peptide complex. Photochemical cross-linking of this TCR single-chain Fv with a soluble form of the photoreactive H-2Kd-peptide ligand resulted in the formation of a ternary covalent complex. We have characterized the soluble ternary complex and showed that it reacted with antibodies specific for epitopes located either on the native TCR or on the Kd molecules. By preventing the fast dissociation kinetics observed with most T cell receptors, this approach provides a means of preparing soluble TCR-peptide-MHC complexes on large-scale levels.

Immunohistochemical detection of 4-hydroxynonenal protein adducts in Parkinson disease.

There is growing evidence that oxidative stress and mitochondrial respiratory failure with attendant decrease in energy output are implicated in nigral neuronal death in Parkinson disease (PD). It is not known, however, which cellular elements (neurons or glial cells) are major targets of oxygen-mediated damage. 4-Hydroxy-2-nonenal (HNE) was shown earlier to react with proteins to form stable adducts that can be used as markers of oxidative stress-induced cellular damage. We report here results of immunochemical studies using polyclonal antibodies directed against HNE-protein conjugates to label the site of oxidative damage in control subjects (ages 18-99 years) and seven patients that died of PD (ages 57-78 years). All the nigral melanized neurons in one of the midbrain sections were counted and classified into three groups according to the intensity of immunostaining for HNE-modified proteins--i.e., no staining, weak staining, and intensely positive staining. On average, 58% of nigral neurons were positively stained for HNE-modified proteins in PD; in contrast only 9% of nigral neurons were positive in the control subjects; the difference was statistically significant (Mann-Whitney U test; P < 0.01). In contrast to the substantia nigra, the oculomotor neurons in the same midbrain sections showed no or only weak staining for HNE-modified proteins in both PD and control subjects; young control subjects did not show any immunostaining; however, aged control subjects showed weak staining in the oculomotor nucleus, suggesting age-related accumulation of HNE-modified proteins in the neuron. Our results indicate the presence of oxidative stress within nigral neurons in PD, and this oxidative stress may contribute to nigral cell death.

Fragilidade e qualidade de vida de idosos com doença renal crônica

Introdução: A expectativa de vida dos brasileiros cresce a cada ano; com isso, os idosos vivem mais, e fatores como, Hipertensão Arterial Sistêmica, Diabetes mellitus e o próprio processo de envelhecimento os tornam suscetíveis à doença renal crônica (DRC). Com a DRC, esses idosos têm maiores chances de desenvolverem a fragilidade e terem consequências desfavoráveis na Qualidade de Vida (QV). Objetivo geral: Analisar a relação entre as variáveis independentes (fragilidade, características sociodemográficas e clínicas) e a variável desfecho (QV) de idosos com DRC em tratamento conservador, hemodiálise (HD) e diálise peritoneal (DP). Material e método: Trata-se de uma pesquisa quantitativa, descritiva e transversal. Participaram idosos com 60 anos ou mais, com DRC em tratamento conservador, HD ou DP, que estavam, no mínimo, há seis meses em tratamento e em acompanhamento em um hospital público de Ribeirão Preto-SP. A coleta de dados ocorreu de outubro/14 a março/15, utilizando-se os seguintes instrumentos: de caracterização sociodemográfica, econômica e clínica adaptado; para avaliar a fragilidade, a Edmonton Frail Scale (EFS); para avaliar a QV, o WHOQOL-BREF e WHOQOL-OLD; para avaliar a cognição, o Mini-Exame do Estado Mental (MEEM). Foram realizadas análises estatísticas descritivas, teste de correlação de Spearman e análise de variância multivariada (MANOVA) para as variáveis de interesse. O nível de significância adotado foi de 5%. O projeto foi aprovado por um Comitê de Ética em Pesquisa com seres humanos com CAAE número 34923214.0.0000.5393; seguiu-se as recomendações da Resolução CNS 466/2012. Resultados: Participaram 77 idosos, sendo 35 em tratamento conservador, 14 em DP e 28 em HD. A maioria era homem (41; 53,2%) e tinha companheiro(a) (51; 66,2%). A média dos escores de fragilidade entre os tratamentos foi: tratamento conservador (7,71±3,10); DP (6,79±2,72) e HD (7,36±2,92). No WHOQOL-BREF, os domínios relações sociais e físico obtiveram maior e menor escores médios, respectivamente, (68,93±17,48) e (55,44±14,11). O WHOQOL-OLD apresentou a maior média na faceta Intimidade (68,67±16,45) e menor média na faceta Morte e morrer (37,66±22,76). Foram encontradas correlações inversas entre a idade e o escore do MEEM (p=0,001) e entre anos de estudo e fragilidade (p=0,016); por outro lado, houve correlações positivas entre os escores do MEEM e anos de estudo (p<0,001), entre número de complicações da DRC e fragilidade (p<0,001) e número de comorbidades e fragilidade (p<0,001). Em relação à QV, houve correlação positiva entre o escore global do WHOQOL-BREF e o escore da faceta global do WHOQOL-OLD, bem como correlação inversa entre os escores globais desses instrumentos com os escores de fragilidade (p<0,00; p=0,023). Na MANOVA, o tipo de tratamento e o número de complicações não influenciaram a QV, porém a fragilidade apresentou relação com o constructo, sendo que, para o aumento de um ponto na escala da fragilidade, a QV apresentou redução média de 1,38 no escore global do WHOQOL-BREF e 0,82 no escore global do WHOQOL-OLD, considerando pertencer ao mesmo tipo de tratamento. Conclusão: os pacientes com DRC apresentaram piores escores médios de QV mediante a maiores escores de fragilidade, independentemente do tipo de tratamento e considerando-se a mesma média de complicações

Avaliação quantitativa dos efeitos da levodopa e da estimulação do núcleo subtalâmico sobre o equilíbrio em pacientes com doença de Parkinson

INTRODUÇÃO: Os efeitos da levodopa (LD) e da estimulação cerebral profunda (ECP) de núcleo subtalâmico (STN) sobre o equilíbrio e sintomas axiais são até o momento controversos. OBJETIVOS: Avaliar quantitativamente os efeitos da ECP de STN e da LD sobre o equilíbrio estático em pacientes com DP operados, em comparação com a LD em pacientes não operados. MÉTODOS: Trinta e um pacientes submetidos a ECP de STN entre 3 meses e 1 ano e meio antes da avaliação e 26 controles portadores de DP não operados, estágios Hoehn e Yahr 2 a 4 foram avaliados usando UPDRS para avaliação clínica e plataforma de força para avaliar oscilações posturais. O primeiro grupo foi avaliado com ECP e sem medicação, com ECP e com medicação e sem ECP e sem medicação. O segundo grupo foi avaliado com e sem medicação. Cada paciente foi avaliado com os olhos abertos e fechados. O deslocamento do centro de pressão anteroposterior, laterolateral, a área, velocidade e deslocamento total linear foram medidos pela plataforma de força. Os dados paramétricos foram comparados usando o teste t de Student e os dados não-paramétricos foram comparados pelo teste de Kruskal-Wallis. A avaliação clínica consistiu na parte 3 da escala UPDRS e na escala Hoehn e Yahr. Nível de significância estatística considerada foi p=0,05. RESULTADOS: Os pacientes não operados oscilaram mais quando sob efeito da levodopa do que sem medicação. No grupo operado, a maior oscilação é no grupo com ECP desligada e sem medicação. Tende a reduzir sob efeito da ECP apresenta redução significativa sob efeito simultâneo de ECP e levodopa. CONCLUSÃO: A associação da ECP de NST com medicação tem impacto positivo sobre o controle postural. O efeito da ECP de NST reverte o efeito negativo da levodopa sobre as oscilações observadas em pacientes não operados

Zinco para arroz e soja: doses, aproveitamento pelas culturas, fitodisponibilidade e formas desse elemento no solo

A deficiência de Zn no solo causa efeitos indesejáveis na produção agrícola, pois a baixa disponibilidade deste micronutriente para as plantas promove a diminuição da atividade enzimática, além da deficiência deste elemento na alimentação, que pode levar ao estado de subnutrição. Tendo em vista a problemática do Zn no sistema solo-planta e suas variações nos compartimentos do solo, é importante a avaliação de sua fitodisponibilidade e as frações do solo que este elemento está associado. O objetivo deste trabalho foi avaliar a fitodisponibilidade e a compartimentalização de Zn no solo, para as culturas de arroz (Oryza sativa L.) e soja (Glycine max L. Merrill) e avaliar o efeito das doses de Zn sobre a nutrição e exportação deste nutriente pela cultura. Utilizou-se como plantas teste as culturas de arroz e soja para avaliar o efeito das doses de Zn sobre a nutrição e translocação deste nutriente até os grãos. Para tanto, uma amostra de um Latossolo Vermelho, textura argilosa da região de Piracicaba (SP) foi utilizada e ZnCl2 (marcado com 65Zn) como fonte. O experimento foi conduzido em casa de vegetação em DIC, com cinco doses de Zn (0, 1, 2, 4 e 8 mg kg-1 de solo), com quatro repetições. O experimento foi conduzido até a formação de grãos e foi realizada determinação de Zn por Espectrômetria de Absorção Atômica após digestão nitroperclórica e contagem do 65Zn nas partes da planta: parte aérea (PA) e panícula (P), para arroz e PA, vagem (V) e grão (G), para soja. Calculou-se a quantidade de Zn proveniente da fonte (Znpf) nas partes das plantas e o aproveitamento do Zn da fonte pelas culturas (Ap). Nas amostras de solo foram realizadas extrações por DTPA (ZnDTPA) e Mehlich-1 (ZnM1) em duas subamostragens (t1 e t2), antes da semeadura e florescimento, respectivamente. O fracionamento de Zn foi realizado em amostras de t2 nas frações: trocável (ZnTroc); ligado a carbonatos (ZnCarb); a matéria orgânica (ZnMO); a óxidos (ZnOxi) e residual (Znres). Adicionalmente, foi realizada análise do teor pseudo-total de Zn (ZnPST). Os dados obtidos foram submetidos à análise de variância pelo teste-F a 95 % de probabilidade, ajuste das variáveis em função das doses por regressões e teste de média e análises de correlações entre as principais variáveis respostas. O Zn acumulado total na planta se ajustou à regressão linear em função do aumento das doses, entretanto ao analisar as partes separadamente, só houve diferença entre as doses para a variável PA em ambas as culturas. O Znpf total nas plantas apresentou incremento com a adição das doses crescentes de Zn ao solo, entretanto, eu aproveitamento foi baixo, 12 e 8,75 % para arroz e soja, respectivamente. As doses de ZnCl2 adicionadas ao solo, aumentaram a concentração de Zn presente nas frações ZnTroc > ZnMO > ZnCarb, em ordem decrescente. O Zn total acumulado nas plantas de arroz e soja apresentam correlações crescentes para os extratores DTPA e M1 nas duas subamostragens (t1 e t2), em função das doses avaliadas. O Zn extraído pelo DTPA ou M1, apresentaram correlação significativa com o Zn extraído nas frações, na ordem decrescente, ZnTroc > ZnCarb > ZnMO

Reações fotoinduzidas em alguns complexos de rênio e desenvolvimento de dispositivos moleculares

Neste trabalho foi realizado o estudo do comportamento fotoquímico e fotofísico de complexos mononucleares de rênio do tipo fac-[Re(CO)3(N N)(L)]+(N N = 1,10-fenantrolina, phen, dipirido[3,2-a:2,3-c]fenazina, dppz, L= trans-1,2bis(4-piridil)etileno, trans-bpe, trans-4-estirilpiridina. trans-stpy) e dos complexos binucleares [(CO)3(phen)Re(trans-bpe)Re(phen)(CO)3]2+, [(CO)3(phen)Re(trans-bpe)Fe(CN5]2- e [(phen)(CO)3Re(trans-bpe)Os(terpy)(bpy)]3+. O enfoque principal deste trabalho é a investigação das propriedades fotoquímicas dos complexos fac-[ Re(CO)3(phen)(trans-bpe)]+, fac-[Re(CO)3(phen)(trans-stpy)]+ fac-[Re(CO)3(dppz)(trans-bpe)+ e [(CO)3(phen)Re(trans-bpe)Re(phen)(CO)3]2+. Observou-se que os compostos em solução de acetonitrila, sob irradiação a 313, 334 ou 365 nm, apresentam variação espectral com definição de pontos isosbésticos, resultante do processo de fotoisomerização trans→cis do ligante coordenado trans-piridil etileno. Os rendimentos quânticos, Φ, da reação de fotoisomerização foram calculados com base no decaimento espectral das bandas de absorção das transições eletrônicas. Os valores médios determinados para a fotoisomeriação dos complexos em solução de CH3CN variam de 0,15 - 0,39 sob excitação a 313 nm e de 0,12 - 0,33 sob excitação a 365 nm. As reações de fotoisomerização foram monitoradas também por medidas de emissão e por RMN de 1H. Observou-se um aumento da intensidade de luminescência com o tempo de irradiação dos complexos, consistente com o estado emissivo 3MLCT dπ[(Re)→π*(α-diimina). Após irradiação, as reações de fotoisomerização dos complexos foram monitoradas por RMN de 1H. Os sinais de prótons do isômero trans tiveram um decréscimo gradual, enquanto que a intensidade dos sinais referentes aos prótons da espécie cis aumentaram. Os rendimentos quânticos para o processo de fotoisomerização dos complexos foram calculados através da integração das áreas dos sinais de prótons. Os valores obtidos foram maiores, pelo menos o dobro, que aqueles valores obtidos via espectroscopia UV-Vis. O comportamento fotoquímico dos complexos incorporados em polimetacrilato de metila, PMMA, foi também investigado. A fotólise cios complexos em filmes de PMMA conduz à variação espectral, de absorção e emissão, similar àquela observada em solução de acetonitrila, atribuícla ao processo de fotoisomerização trans → cis do ligante coordenado. Este estudo mostra que a fotoisomerização do ligante coordenado trans-piridil etileno pode ser promovida também em meio rígido. Essa característica. típica de um dispositivo molecular, pode ser convenientemente explorada no desenvolvimento de fotossensores. As medidas de TRIR mostram que o estado excitado de menor energia para o fac-[Re(CO)3(phen)(trans-bpe)+ é o 3ππ*. Para o fac-[Re(CO)3(phen)(cis-bpe)]+ a ordem dos estados excitados aparecem invertidas com o 3MLCT <3ππ*, evidenciado pela emissão do complexo cis à temperatura ambiente. Nas espécies binucleares, [(phen) Re(CO)3(trans-bpe)Os(terpy)(bpy)]3+ e [(CO)3(phen)Re(trans-bpe)Fe(CN)5]2-, a fotoisomerização trans → cis do ligante coordenado trans-bpe, característica da subunidade fac-[Re(CO)3(phen)(trans-bpe)]+, é inibida pela competição de transferência de energia intramolecular. Em meio rígido, em PMMA ou em EPA a 77 K, os máximos de emissão dos complexos fac-[Re(CO)3(phen)(cis-bpe)]+, fac-[Re(CO)3(phen)(cis-stpy)r e [(CO)3(phen)Re(cis-bpe)Re(phen)(CO)3]2+ sofrem um deslocamento hipsocrômico com o aumento da rigidez do meio. As mudanças nas propriedades emissivas, em termos de energia e tempo de vida do estado excitado, são discutidas baseadas no efeito rigidocrômico luminescente. O trabalho mostra uma forma interessante de fotos sensibilizar um substrato orgâmco usando o fato de que a coordenação estende a absorção do ligante a uma região de comprimento de onda maior e promove a fotoisomerização assistida por complexos metálicos em energias menores.

Electroencephalogram based Causality Graph Analysis in Behavior Tasks of Parkinson’s Disease Patients

Electroencephalographic (EEG) signals of the human brains represent electrical activities for a number of channels recorded over a the scalp. The main purpose of this thesis is to investigate the interactions and causality of different parts of a brain using EEG signals recorded during a performance subjects of verbal fluency tasks. Subjects who have Parkinson's Disease (PD) have difficulties with mental tasks, such as switching between one behavior task and another. The behavior tasks include phonemic fluency, semantic fluency, category semantic fluency and reading fluency. This method uses verbal generation skills, activating different Broca's areas of the Brodmann's areas (BA44 and BA45). Advanced signal processing techniques are used in order to determine the activated frequency bands in the granger causality for verbal fluency tasks. The graph learning technique for channel strength is used to characterize the complex graph of Granger causality. Also, the support vector machine (SVM) method is used for training a classifier between two subjects with PD and two healthy controls. Neural data from the study was recorded at the Colorado Neurological Institute (CNI). The study reveals significant difference between PD subjects and healthy controls in terms of brain connectivities in the Broca's Area BA44 and BA45 corresponding to EEG electrodes. The results in this thesis also demonstrate the possibility to classify based on the flow of information and causality in the brain of verbal fluency tasks. These methods have the potential to be applied in the future to identify pathological information flow and causality of neurological diseases.

RNA-Seq expression profile of genes related to neurodegenerative disorders affecting the human retina

Human neurodegenerative diseases, such as Parkinson’s disease (PD) and the neuromuscular disorders called dystroglycanopathies (DGPs), cause retinal impairments. We have used RNA-Seq technology to catalog all known genes linked to PD and DGPs expressed in the human retina and quantitate their mRNA levels in terms of FPKM. We have also characterized their expression profiles in the retina by determining their exonic, intronic and exon-intron junction expression levels, as well as the alternative splicing pattern of particular genes. We believe these data could pave the way toward understanding the molecular bases of sight deficiencies associated with neurodegenerative disorders.

Phosphorylated α-synuclein-immunoreactive retinal neuronal elements in Parkinson's disease subjects

Visual symptoms are relatively common in Parkinson's disease (PD) and optical coherence tomography has indicated possible retinal thinning. Accumulation of aggregated α-synuclein is thought to be a central pathogenic event in the PD brain but there have not as yet been reports of retinal synucleinopathy. Retinal wholemounts were prepared from subjects with a primary clinicopathological diagnosis of PD (N = 9), dementia with Lewy bodies (DLB; N = 3), Alzheimer's disease (N = 3), progressive supranuclear palsy (N = 2) as well as elderly normal control subjects (N = 4). These were immunohistochemically stained with an antibody against α-synuclein phosphorylated at serine 129, which is a specific molecular marker of synucleinopathy. Phosphorylated α-synuclein-immunoreactive (p-syn IR) nerve fibers were present in 7/9 PD subjects and in 1/3 DLB subjects; these were sparsely distributed and superficially located near or at the inner retinal surface. The fibers were either long and straight or branching, often with multiple en-passant varicosities along their length. The straight fibers most often had an orientation that was radial with respect to the optic disk. Together, these features are suggestive of either retinopetal/centrifugal fibers or of ganglion cell axons. In one PD subject there were sparse p-syn IR neuronal cell bodies with dendritic morphology suggestive of G19 retinal ganglion cells or intrinsically photosensitive ganglion cells. There were no stained nerve fibers or other specific staining in any of the non-PD or non-DLB subjects. It is possible that at least some of the observed visual function impairments in PD subjects might be due to α-synucleinopathy.

Capillary microreactors based on hierarchical SiO2 monoliths incorporating noble metal nanoparticles for the Preferential Oxidation of CO

Novel hierarchical SiO2 monolithic microreactors loaded with either Pd or Pt nanoparticles have been prepared in fused silica capillaries and tested in the Preferential Oxidation of CO (PrOx) reaction. Pd and Pt nanoparticles were prepared by the reduction by solvent method and the support used was a mesoporous SiO2 monolith prepared by a well-established sol–gel methodology. Comparison of the activity with an equivalent powder catalyst indicated that the microreactors show an enhanced catalytic behavior (both in terms of CO conversion and selectivity) due to the superior mass and heat transfer processes that take place inside the microchannel. TOF values at low CO conversions have been found to be ∼2.5 times higher in the microreactors than in the powder catalyst and the residence time seems to have a noticeable influence over the selectivity of the catalysts designed for this reaction. The Pd and Pt flexible microreactors developed in this work have proven to be effective for the CO oxidation reaction both in the presence and absence of H2, standing out as a very interesting and suitable option for the development of CO purification systems of small dimensions for portable and on-board applications.

Sedimentology on a core from Lonar Lake in India

Concerns about the regional impact of global climate change in a warming scenario have highlighted the gaps in our understanding of the Indian Summer Monsoon (ISM, also referred to as the Indian Ocean summer monsoon) and the absence of long term palaeoclimate data from the central Indian core monsoon zone (CMZ). Here we present the first high resolution, well-dated, multiproxy reconstruction of Holocene palaeoclimate from a 10 m long sediment core raised from the Lonar Lake in central India. We show that while the early Holocene onset of intensified monsoon in the CMZ is similar to that reported from other ISM records, the Lonar data shows two prolonged droughts (PD, multidecadal to centennial periods of weaker monsoon) between 4.6-3.9 and 2-0.6 cal?ka. A comparison of our record with available data from other ISM influenced sites shows that the impact of these PD was observed in varying degrees throughout the ISM realm and coincides with intervals of higher solar irradiance. We demonstrate that (i) the regional warming in the Indo-Pacific Warm Pool (IPWP) plays an important role in causing ISM PD through changes in meridional overturning circulation and position of the anomalous Walker cell; (ii) the long term influence of conditions like El Niño-Southern Oscillation (ENSO) on the ISM began only ca. 2 cal?ka BP and is coincident with the warming of the southern IPWP; (iii) the first settlements in central India coincided with the onset of the first PD and agricultural populations flourished between the two PD, highlighting the significance of natural climate variability and PD as major environmental factors affecting human settlements.

The Covenanters, a history of the church in Scotland from the Reformation to the Revolution,

Mode of access: Internet.