Régulation des hémicanaux de connexine 43 : implication dans la cardioprotection contre les lésions ischémiques

La connexine 43 (Cx43) est l’unité protéique de base dans la formation des canaux des jonctions gap (JG) responsables des échanges intercellulaires. Toutefois, elle forme aussi des canaux non-jonctionnels à large conductance, nommés hémicanaux (Hc), qui fournissent un accès entre l’intérieure des cellules et le milieu extracellulaire. Bien qu’ils soient beaucoup moins étudiés que les JG, on estime que les Hc restent normalement à l’état fermé, et ce, grâce à la phosphorylation des connexines qui les forment. Suite à un stress ischémique, les Cx43 se déphosphorylent et entraînent ainsi l’ouverture des Hc de Cx43 (HcCx43), un effet qui compromet la survie des cellules. La protéine kinase C (PKC) est l’enzyme de phosphorylation qui possède le plus grand nombre de sites de phosphorylation sur la Cx43 en comparaison avec les autres kinases. Ses fonctions dépendent de la mise en jeu d’un répertoire d’au moins 12 isoformes distinctes. Dans les cardiomyocytes, les isoformes de PKC participent au développement des réponses adaptées ou mésadaptées au stress ischémique. Malgré que la régulation des canaux de Cx43 par la PKC lors d’une ischémie soit bien documentée, il n’existe pas à l’heure actuelle de connaissances sur les effets fonctionnels spécifiques qu’exercent des différentes isoformes de PKC sur les HcCx43, ni sur la valeur thérapeutique de la modulation de ses derniers. Dans ce contexte, nous avons proposé que les HcCx43 sont régulés sélectivement et différentiellement par les différentes isoformes de PKC et que l’inhibition spécifique de ces hémicanaux peut protéger le coeur lors d’un événement ischémique. Le présent travail comporte trois études qui ont été entreprises spécialement dans le but de valider ces hypothèses. Dans la première étude, nous avons profité de l’expertise du laboratoire du Dr Baroudi dans la dissection des isoformes de PKC pour étudier le rôle fonctionnel de chacune d’elles dans la régulation des HcCx43 en utilisant une gamme unique de peptides synthétiques inhibiteurs et activateurs spécifiques des isoformes de PKC, en combinaison avec la technique du patch-clamp. Nous avons démontré, entre autre, que les HcCx43 sont particulièrement inhibés par l’isoforme PKC epsilon, connue pour son effet cardioprotecteur contre les dommages ischémiques lors d’un préconditionnement ischémique. Dans la deuxième étude, nous avons caractérisé l’effet d’un peptide synthétique mimétique structural de la Cx43 sur la fonction des HcCx43. En plus d’avoir élucidé ces effets sur les propriétés fonctionnelles du canal, nous avons démontré d’une manière directe et indéniable que le peptide Gap26 inhibe et spécifiquement les HcCx43 et que son administration in vitro (cardiomyocytes isolés) et ex vivo (coeur intact) confère à ces modèles expérimentaux une résistance importante contre le stress ischémique. Dans la troisième étude, nous avons investigué pour la première fois in vivo le potentiel de deux peptides uniques mimétiques structuraux de la Cx43, Gap26 et Gap27, dans la cardioprotection contre les lésions ischémiques lorsqu’ils sont administrés à basse dose sous forme d’un bolus intraveineux unique. Nous avons démontré que l’injection de ces peptides avant ou après la survenue de l’ischémie réduit significativement la taille de l’infarctus qui en résulte.En conclusion, l’ensemble de ces résultats révèlent le rôle bénéfique de l’inhibition des HcCx43 lors d’une ischémie et dévoilent un potentiel thérapeutique prometteux des mimétiques structuraux de Cx43 dans la prévention et le traitement de l’infarctus du myocarde.

Étude numérique des origines hémodynamiques des oscillations dans des réseaux de capillaires

En simulant l’écoulement du sang dans un réseau de capillaires (en l’absence de contrôle biologique), il est possible d’observer la présence d’oscillations de certains paramètres comme le débit volumique, la pression et l’hématocrite (volume des globules rouges par rapport au volume du sang total). Ce comportement semble être en concordance avec certaines expériences in vivo. Malgré cet accord, il faut se demander si les fluctuations observées lors des simulations de l’écoulement sont physiques, numériques ou un artefact de modèles irréalistes puisqu’il existe toujours des différences entre des modélisations et des expériences in vivo. Pour répondre à cette question de façon satisfaisante, nous étudierons et analyserons l’écoulement du sang ainsi que la nature des oscillations observées dans quelques réseaux de capillaires utilisant un modèle convectif et un modèle moyenné pour décrire les équations de conservation de masse des globules rouges. Ces modèles tiennent compte de deux effets rhéologiques importants : l’effet Fåhraeus-Lindqvist décrivant la viscosité apparente dans un vaisseau et l’effet de séparation de phase schématisant la distribution des globules rouges aux points de bifurcation. Pour décrire ce dernier effet, deux lois de séparation de phase (les lois de Pries et al. et de Fenton et al.) seront étudiées et comparées. Dans ce mémoire, nous présenterons une description du problème physiologique (rhéologie du sang). Nous montrerons les modèles mathématiques employés (moyenné et convectif) ainsi que les lois de séparation de phase (Pries et al. et Fenton et al.) accompagnés d’une analyse des schémas numériques implémentés. Pour le modèle moyenné, nous employons le schéma numérique explicite traditionnel d’Euler ainsi qu’un nouveau schéma implicite qui permet de résoudre ce problème d’une manière efficace. Ceci est fait en utilisant une méthode de Newton- Krylov avec gradient conjugué préconditionné et la méthode de GMRES pour les itérations intérieures ainsi qu’une méthode quasi-Newton (la méthode de Broyden). Cette méthode inclura le schéma implicite d’Euler et la méthode des trapèzes. Pour le schéma convectif, la méthode explicite de Kiani et al. sera implémentée ainsi qu’une nouvelle approche implicite. La stabilité des deux modèles sera également explorée. À l’aide de trois différentes topologies, nous comparerons les résultats de ces deux modèles mathématiques ainsi que les lois de séparation de phase afin de déterminer dans quelle mesure les oscillations observées peuvent être attribuables au choix des modèles mathématiques ou au choix des méthodes numériques.

Détection et caractérisation de naines brunes et exoplanètes avec un filtre accordable pour applications dans l'espace

Cette thèse porte sur la capacité à détecter des compagnons de faible intensité en présence de bruit de tavelures dans le contexte de l’imagerie à haute gamme dynamique pour l’astronomie spatiale. On s’intéressera plus particulièrement à l’imagerie spectrale différentielle (ISD) obtenue en utilisant un étalon Fabry-Pérot comme filtre accordable. Les performances d’un tel filtre accordable sont présentées dans le cadre du Tunable Filter Imager (TFI), instrument conçu pour le télescope spatial James Webb (JWST). La capacité de l’étalon à supprimer les tavelures avec ISD est démontrée expérimentalement grâce à un prototype de l’étalon installé sur un banc de laboratoire. Les améliorations de contraste varient en fonction de la séparation, s’étendant d’un facteur 10 pour les séparations supérieures à 11 lambda/D jusqu’à un facteur 60 à 5 lambda/D. Ces résultats sont cohérents avec une étude théorique qui utilise un modèle basé sur la propagation de Fresnel pour montrer que les performances de suppression de tavelures sont limitées par le banc optique et non pas par l’étalon. De plus, il est démontré qu’un filtre accordable est une option séduisante pour l’imagerie à haute gamme dynamique combinée à la technique ISD. Une seconde étude basée sur la propagation de Fresnel de l’instrument TFI et du télescope, a permis de définir les performances de la technique ISD combinée avec un étalon pour l’astronomie spatiale. Les résultats prévoient une amélioration de contraste de l’ordre de 7 jusqu’à 100, selon la configuration de l’instrument. Une comparaison entre ISD et la soustraction par rotation a également été simulée. Enfin, la dernière partie de ce chapitre porte sur les performances de la technique ISD dans le cadre de l’instrument Near-Infrared Imager and Slitless Spectrograph (NIRISS), conçu pour remplacer TFI comme module scientifique à bord du Fine Guidance Sensor du JWST. Cent quatre objets localisés vers la région centrale de la nébuleuse d’Orion ont été caractérisés grâce à un spectrographe multi-objet, de basse résolution et multi-bande (0.85-2.4 um). Cette étude a relevé 7 nouvelles naines brunes et 4 nouveaux candidats de masse planétaire. Ces objets sont utiles pour déterminer la fonction de masse initiale sous-stellaire et pour évaluer les modèles atmosphériques et évolutifs futurs des jeunes objets stellaires et sous-stellaires. Combinant les magnitudes en bande H mesurées et les valeurs d’extinction, les objets classifiés sont utilisés pour créer un diagramme de Hertzsprung-Russell de cet amas stellaire. En accord avec des études antérieures, nos résultats montrent qu’il existe une seule époque de formation d’étoiles qui a débuté il y a environ 1 million d’années. La fonction de masse initiale qui en dérive est en accord avec des études antérieures portant sur d’autres amas jeunes et sur le disque galactique.

La stratégie sénégalaise du faire faire et la construction du sens de la gouvernance de l’éducation non formelle

Traduction du titre en anglais: Making sense of governance in non-formal education : A critical analysis of the Senegalese faire faire strategy

Construction interactive de BRDFs par simulation 2D de micro-géométries en couches multiples

Les modèles de réflexion complexes, avec leurs nombreux paramètres dont certains restent non intuitifs, sont difficiles à contrôler pour obtenir une apparence désirée. De plus, même si un artiste peut plus aisément comprendre la forme de la micro-géométrie d'une surface, sa modélisation en 3D et sa simulation en 4D demeurent extrêmement fastidieuses et coûteuses en mémoire. Nous proposons une solution intermédiaire, où l'artiste représente en 2D une coupe dans un matériau, en dessinant une micro-géométrie de surface en multi-couches. Une simulation efficace par lancer de rayons en seulement 2D capture les distributions de lumière affectées par les micro-géométries. La déviation hors-plan est calculée automatiquement de façon probabiliste en fonction de la normale au point d'intersection et de la direction du rayon incident. Il en résulte des BRDFs isotropes complètes et complexes, simulées à des vitesses interactives, et permettant ainsi une édition interactive de l'apparence de réflectances riches et variées.

Intégration sociale des immigrants au Canada : conformité des comportements matrimoniaux des jeunes immigrants face à la population canadienne au fil des générations

Près d’un Canadien sur cinq est né à l’étranger. Les niveaux d’immigration ne cessant de croître, la façon dont ces nouveaux venus s’intégreront à leur société d’accueil joue grandement sur l’avenir du pays. Dans les études d'intégration, une attention particulière est portée aux jeunes formant la première et la seconde génération puisqu’ils représentent le lien intergénérationnel entre membres de leurs familles, communautés culturelles et natifs canadiens. Ce mémoire porte sur les tendances liées aux comportements matrimoniaux des différentes générations d’hommes et de femmes provenant de diverses régions géographiques, comparativement à ceux de la population canadienne, incluant l’analyse du rôle que pourraient y jouer les communautés culturelles. En utilisant le recensement de 2001, l'analyse fait une distinction entre le Québec et le reste du Canada, et se concentre sur la probabilité de vivre ou non en union selon l’âge puis, pour ceux en union, la probabilité d’être marié ou en union libre. Les résultats démontrent que les comportements matrimoniaux des immigrants issus d’une union mixte (ayant un parent né au Canada) se conforment plus rapidement à ceux de la population locale que ceux ayant deux parents nés à l’étranger. Aussi, nos résultats révèlent que les immigrants issus de diverses régions géographiques présentent des comportements matrimoniaux et des profils selon le statut générationnel distincts alors que certains d’entre eux ne montrent aucun signe de convergence vers les comportements matrimoniaux des natifs canadiens. Finalement, les résultats liés à la taille et à la présence d’une communauté culturelle varient selon les différents modèles.

Mécanismes d'action des antioestrogènes totaux

Le cancer du sein est le cancer qui a la plus forte fréquence au Canada. En 2012, on estime que 23 200 nouveaux cas de cancer du sein seront diagnostiqués. Deux tiers des tumeurs mammaires expriment ou surexpriment le récepteur des oestrogènes α (ERα). De même, les oestrogènes sont importants pour la croissance de ces tumeurs. La présence des récepteurs hormonaux est un critère qui détermine le choix de la thérapie; à cet égard, le ciblage des récepteurs des oestrogènes par les antioestrogènes a pour but d’inactiver ces récepteurs et diminuer leur contribution à la croissance tumorale. Les antioestrogènes sont des inhibiteurs compétitifs de ERα. Tamoxifene est le médicament le plus utilisé pour traiter les tumeurs mammaires ER+ de tous les stades, avant ou après la ménopause. Tamoxifene est antioestrogène partiel ou SERM qui a un profile mixte d’activités agonistes et antagonistes. Fulvestrant ou ICI 182, 780 est un antioestrogène de type total ou SERD dépourvu de toute activité agoniste. Ce composé est utilisé en clinique chez les femmes après la ménopause ayant des tumeurs mammaires avancées. Fulvestrant constitue, donc, une deuxième ligne thérapeutique en cas de rechute après à un traitement par Tamoxifene. Afin de comprendre le potentiel thérapeutique de Fulvestrant, il est primordial d’étudier son impact sur ERα. Actuellement, la polyubiquitination et la dégradation de ERα sont les mécanismes les plus connus pour expliquer l’inactivation de ERα par Fulvestrant. Par ailleurs, en utilisant des modèles cellulaires ER+ et ER-; nous avons montré que les antioestrogènes totaux induisent une insolubilité de ERα indépendamment de leur capacité à induire sa dégradation. L’insolubilité corrèle avec l’association de ERα avec la matrice nucléaire et avec l’inhibition de sa transactivation. L’hélice H12 du domaine de liaison du ligand joue un rôle important dans l’insolubilité et l’inactivation de ERα par les antioestrogènes totaux. Par ailleurs, les antioestrogènes totaux se distinguent par leur capacité à induire la SUMOylation de ERα par SUMO1 et SUMO2/3. La SUMOylation est rapide et précède la dégradation de ERα dans cellules ER+. À l’aide de dérivés de l’antioestrogène total ICI 164, 384, nous avons montré que la chaine latérale des antioestrogènes totaux est à la base de l’induction de la SUMOylation et de l’inactivation de ERα. De plus, la SUMOylation semble être une marque d’inhibition, car la déSUMOylation restaure une activité de ERα en présence des antioestrogènes totaux. L’hélice H12 du LBD et le domaine de liaison à l’ADN sont requis pour l’induction de la SUMOylation. La recherche de protéines impliquées dans l’inactivation et dans la SUMOylation a permis d’identifier le facteur de remodelage de la chromatine ACF dans le même complexe que ERα. De manière similaire à la SUMOylation, le recrutement de ACF est précoce et constitue une propriété spécifique des antioestrogènes totaux. D’autre part, Fulvestrant induit le recrutement de ACF au niveau du promoteur du gène cible des oestrogènes pS2, ce qui suggère une contribution du remodelage de la chromatine dans les mécanismes d’action des antioestrogènes totaux. La surexpression de la DéSUMOylase SENP1 abolit le recrutement de ACF ce qui indique un rôle de la SUMOylation dans le recrutement de ACF. De même, l’hélice H12 du LBD de ERα constitue un lien entre l’inactivation de ERα et le recrutement de ACF. L’insolubilité, la SUMOylation et l'interaction du complexe ACF sont le reflet des mécanismes d’action des antioestrogènes totaux. Ces observations peuvent être utilisées comme des critères fonctionnels pour identifier d’autres composés avec de meilleures propriétés pharmacologiques que Fulvestrant.

Consumption of black tea and coffee and the risk of lung cancer

Objectif: Étudier l’association entre la consommation de café, la consommation de thé noir et le risque de cancer du poumon. Méthodologie: Cette recherche utilise les données obtenues lors d’une étude cas-témoin effectuée à Montréal avec des résidents canadiens âgés entre 35 et 75 ans recrutés entre 1996 et 2001. Les cas étaient des individus atteints du cancer et diagnostiqués entre 1996 et 1997 dans l’un des 18 hôpitaux de la région du Grand-Montréal. Les contrôles on été sélectionnés à partir de la liste électorale et appariés selon la fréquence de distribution des cas par groupe d’âge de 5 ans, par sexe et par district électoral. Au total, 1130 cas et 1484 contrôles ont été inclus dans cette étude. Les rapports de cote (RC) et les intervalles de confiance de 95% (CI) des associations entre la consommation de thé noir, de café et le cancer du poumon ont été estimés à l’aide de la régression logistique non conditionnelle. Quatre aspects de la consommation ont été analysés dans des modèles multivariés distincts: la fréquence de consommation, la consommation journalière moyenne, la durée de consommation et la consommation cumulative. Les covariables potentielles considérées incluaient : l’âge, le sexe, l’historique de tabagisme, le statut du répondant, l’ethnicité, la consommation d’alcool, la consommation de fruit et de légume, l’apport énergétique journalier, l’exposition a des agents professionnelle et les variables socio-économiques . Des analyses secondaires par le sexe, le tabagisme et le type histologique de cancer on été effectuées. Résultats : Aucune association statistiquement significative n’a été observée entre la consommation de thé noir et le cancer du poumon. Nos résultats suggèrent qu’une consommation de ≥ 50 ans était associée avec une augmentation du risque d’adénocarcinome comparée à aucune consommation. Nous avons observé une association inverse statistiquement significative entre la consommation occasionnelle de café et le cancer du poumon (RC : 0.32, 95%CI : 0.17-0.59). La durée de consommation de café n’était pas associée avec le cancer du poumon. Conclusion : Nos résultats suggèrent que la consommation à long terme de thé noir pourrait augmenter le risque d’adénocarcinome. D’un autre côté, la consommation occasionnelle de café pourrait réduire le risque de cancer du poumon.

Quantifying diffusion in biofilms : from model hydrogels to living biofilms

Les biofilms sont des communautés de microorganismes incorporés dans une matrice exo-polymérique complexe. Ils sont reconnus pour jouer un rôle important comme barrière de diffusion dans les systèmes environnementaux et la santé humaine, donnant lieu à une résistance accrue aux antibiotiques et aux désinfectants. Comme le transfert de masse dans un biofilm est principalement dû à la diffusion moléculaire, il est primordial de comprendre les principaux paramètres influençant les flux de diffusion. Dans ce travail, nous avons étudié un biofilm de Pseudomonas fluorescens et deux hydrogels modèles (agarose et alginate) pour lesquels l’autodiffusion (mouvement Brownien) et les coefficients de diffusion mutuels ont été quantifiés. La spectroscopie par corrélation de fluorescence a été utilisée pour mesurer les coefficients d'autodiffusion dans une volume confocal de ca. 1 m3 dans les gels ou les biofilms, tandis que les mesures de diffusion mutuelle ont été faites par cellule de diffusion. En outre, la voltamétrie sur microélectrode a été utilisée pour évaluer le potentiel de Donnan des gels afin de déterminer son impact sur la diffusion. Pour l'hydrogel d'agarose, les observations combinées d'une diminution du coefficient d’autodiffusion et de l’augmentation de la diffusion mutuelle pour une force ionique décroissante ont été attribuées au potentiel de Donnan du gel. Des mesures de l'effet Donnan (différence de -30 mV entre des forces ioniques de 10-4 et 10-1 M) et l'accumulation correspondante d’ions dans l'hydrogel (augmentation d’un facteur de 13 par rapport à la solution) ont indiqué que les interactions électrostatiques peuvent fortement influencer le flux de diffusion de cations, même dans un hydrogel faiblement chargé tel que l'agarose. Curieusement, pour un gel plus chargé comme l'alginate de calcium, la variation de la force ionique et du pH n'a donné lieu qu'à de légères variations de la diffusion de sondes chargées dans l'hydrogel. Ces résultats suggèrent qu’en influençant la diffusion du soluté, l'effet direct des cations sur la structure du gel (compression et/ou gonflement induits) était beaucoup plus efficace que l'effet Donnan. De même, pour un biofilm bactérien, les coefficients d'autodiffusion étaient pratiquement constants sur toute une gamme de force ionique (10-4-10-1 M), aussi bien pour des petits solutés chargés négativement ou positivement (le rapport du coefficient d’autodiffusion dans biofilm sur celui dans la solution, Db/Dw ≈ 85 %) que pour des nanoparticules (Db/Dw≈ 50 %), suggérant que l'effet d'obstruction des biofilms l’emporte sur l'effet de charge. Les résultats de cette étude ont montré que parmi les divers facteurs majeurs qui affectent la diffusion dans un biofilm environnemental oligotrophe (exclusion stérique, interactions électrostatiques et hydrophobes), les effets d'obstruction semblent être les plus importants lorsque l'on tente de comprendre la diffusion du soluté. Alors que les effets de charge ne semblaient pas être importants pour l'autodiffusion de substrats chargés dans l'hydrogel d'alginate ou dans le biofilm bactérien, ils ont joué un rôle clé dans la compréhension de la diffusion à travers l’agarose. L’ensemble de ces résultats devraient être très utiles pour l'évaluation de la biodisponibilité des contaminants traces et des nanoparticules dans l'environnement.

Regulation of excitotoxicity in thiamine deficiency : role of glutamate transporters.

L’excitotoxicité est un mécanisme physiopathologique majeur impliqué dans la pathogenèse de la déficience en thiamine (DT). Dans les régions cérébrales vulnérables à la DT, on observe une mort cellulaire induite par excitotoxicité dont l’origine semble être la conséquence d’une perturbation du métabolisme énergétique mitochondrial, d’une dépolarisation membranaire soutenue et d’une diminution de l’absorption du glutamate par les astrocytes suite à la diminution de l’expression des transporteurs EAAT1 et EAAT2. Il est clairement établi que le glutamate joue un rôle central dans l’excitotoxicité lors de la DT. Ainsi, la mise en évidence des mécanismes impliqués dans la diminution de l’expression des transporteurs du glutamate est essentielle à la compréhension de la physiopathologie de la DT. L’objectif de cette thèse consiste en l’étude de la régulation des transporteurs astrocytaires du glutamate et la mise au point de stratégies thérapeutiques ciblant la pathogenèse de l’excitotoxicité lors de l’encéphalopathie consécutive à la DT. Les principaux résultats de cette thèse démontrent des perturbations des transporteurs du glutamate à la fois dans des modèles animaux de DT et dans des astrocytes en culture soumis à une DT. La DT se caractérise par la perte du variant d’épissage GLT-1b codant pour un transporteur du glutamate dans le thalamus et le colliculus inférieur, les régions cérébrales affectées lors d’une DT, en l’absence de modification des niveaux d’ARNm. Ces résultats suggèrent une régulation post-transcriptionnelle de l’expression des transporteurs du glutamate en condition de DT. Les études basées sur l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques des facteurs de transcription NFkB et de l’enzyme nucléaire poly(ADP)ribose polymérase-1 (PARP-1) démontrent que la régulation de l’expression du transporteur GLT-1 est sous le contrôle de voies de signalisation NFkB dépendantes de PARP-1. Cette étude démontre une augmentation de l’activation de PARP-1 et de NFkB dans les régions vulnérables chez le rat soumis à une DT et en culture d’astrocytes DT. L’inhibition pharmacologique du facteur de transcription NFkB par le PDTC induit une augmentation des niveaux d’expression de GLT-1, tandis que l’inhibition de PARP-1 par le DPQ conduit à l’inhibition de l’hyperactivation de NFkB observée lors de DT. L’ensemble de ces résultats met en évidence un nouveau mécanisme de régulation des transporteurs du glutamate par l’activation de PARP-1. L’accumulation de lactate est une caractéristique de la DT. Un traitement avec le milieu de culture d’astrocytes en condition de DT sur des cultures d’astrocytes naïfs induit une diminution de l’expression de GLT-1 ainsi qu’une inhibition de la capacité d’absorption du glutamate par les astrocytes naïfs. En revanche, l’administration de lactate exogène ne modifie pas le niveau d’expression protéique de GLT-1. Ainsi, des facteurs solubles autres que le lactate sont sécrétés par des astrocytes en condition de perturbation métabolique et peuvent potentiellement réguler l’activité des transporteurs du glutamate et contribuer à la pathogenèse du syncytium astroglial. En outre, la ceftriaxone, un antibiotique de la famille des β-lactamines, augmente de façon différentielle l’expression du variant-d’épissage GLT-1 dans le colliculus inférieur chez le rat DT et en culture d’astrocytes DT. Ces résultats suggèrent que la ceftriaxone peut constituer une avenue thérapeutique dans la régulation de l’activité des transporteurs du glutamate lors de DT. Pour conclure, la mort cellulaire d’origine excitotoxique lors de DT survient en conséquence d’une dysfonction mitochondriale associée à une perturbation du métabolisme énergétique cérébral. La modification de l’expression des transporteurs du gluatamate est sous le contrôle des voies de signalisation NFkB dépendantes du facteur PARP-1. De plus, l’inhibition métabolique et l’augmentation des sécrétions de lactate observées lors de DT peuvent également constituer un autre mécanisme physiopathologique expliquant la diminution d’expression des transporteurs de glutamate. Enfin, la ceftriaxone pourrait représenter une stratégie thérapeutique potentielle dans le traitement de la régulation de l’expression des transporteurs du glutamate et de la perte neuronale associés à l’excitotoxicité observée lors de DT.

Reliable Solid Modelling Using Subdivision Surfaces

Les surfaces de subdivision fournissent une méthode alternative prometteuse dans la modélisation géométrique, et ont des avantages sur la représentation classique de trimmed-NURBS, en particulier dans la modélisation de surfaces lisses par morceaux. Dans ce mémoire, nous considérons le problème des opérations géométriques sur les surfaces de subdivision, avec l'exigence stricte de forme topologique correcte. Puisque ce problème peut être mal conditionné, nous proposons une approche pour la gestion de l'incertitude qui existe dans le calcul géométrique. Nous exigeons l'exactitude des informations topologiques lorsque l'on considère la nature de robustesse du problème des opérations géométriques sur les modèles de solides, et il devient clair que le problème peut être mal conditionné en présence de l'incertitude qui est omniprésente dans les données. Nous proposons donc une approche interactive de gestion de l'incertitude des opérations géométriques, dans le cadre d'un calcul basé sur la norme IEEE arithmétique et la modélisation en surfaces de subdivision. Un algorithme pour le problème planar-cut est alors présenté qui a comme but de satisfaire à l'exigence topologique mentionnée ci-dessus.

Implication des peptides RALFs dans les communications cellulaires lors du développement du gamétophyte femelle chez Solanum chacoense et Arabidopsis thaliana.

Chez les angiospermes, la reproduction passe par la double fécondation. Le tube pollinique délivre deux cellules spermatiques au sein du gamétophyte femelle. Une cellule féconde la cellule œuf pour produire un zygote; l’autre féconde la cellule centrale pour produire l’endosperme. Pour assurer un succès reproductif, le développement du gamétophyte femelle au sein de l’ovule doit établir un patron cellulaire qui favorise les interactions avec le tube pollinique et les cellules spermatiques. Pour ce faire, un dialogue doit s’établir entre les différentes cellules de l’ovule lors de son développement, de même que lors de la fécondation. D’ailleurs, plusieurs types de communications intercellulaires sont supposées suite à la caractérisation de plusieurs mutants développementaux. De même, ces communications semblent persister au sein du zygote et de l’endosperme pour permettre la formation d’un embryon viable au sein de la graine. Malgré les développements récents qui ont permis de trouver des molécules de signalisation supportant les modèles d’interactions cellulaires avancés par la communauté scientifique, les voies de signalisation sont de loin très incomplètes. Dans le but de caractériser des gènes encodant des protéines de signalisation potentiellement impliqués dans la reproduction chez Solanum chacoense, l’analyse d’expression des gènes de type RALF présents dans une banque d’ESTs (Expressed Sequence Tags) spécifiques à l’ovule après fécondation a été entreprise. RALF, Rapid Alcalinization Factor, est un peptide de 5 kDa qui fait partie de la superfamille des «protéines riches en cystéines (CRPs)», dont les rôles physiologiques au sein de la plante sont multiples. Cette analyse d’expression a conduit à une analyse approfondie de ScRALF3, dont l’expression au sein de la plante se limite essentiellement à l’ovule. L’analyse de plantes transgéniques d’interférence pour le gène ScRALF3 a révélé un rôle particulier lors de la mégagamétogénèse. Les plantes transgéniques présentent des divisions mitotiques anormales qui empêchent le développement complet du sac embryonnaire. Le positionnement des noyaux, de même que la synchronisation des divisions au sein du syncytium, semblent responsables de cette perte de progression lors de la mégagamétogénèse. L’isolement du promoteur de même que l’analyse plus précise d’expression au sein de l’ovule révèle une localisation sporophytique du transcrit. La voie de signalisation de l’auxine régule également la transcription de ScRALF3. De surcroît, ScRALF3 est un peptide empruntant la voie de sécrétion médiée par le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi. En somme, ScRALF3 est un important facteur facilitant la communication entre le sporophyte et le gamétophyte pour amener à maturité le sac embryonnaire. L’identification d’un orthologue potentiel chez Arabidopsis thaliana a conduit à la caractérisation de AtRALF34. L’absence de phénotype lors du développement du sac embryonnaire suggère, cependant, de la redondance génétique au sein de la grande famille des gènes de type RALF. Néanmoins, les peptides RALFs apparaissent comme d’importants régulateurs lors de la reproduction chez Solanum chacoense et Arabidopsis thaliana.

Automates à contraintes semilinéaires = Automata with a semilinear constraint

Cette thèse présente une étude dans divers domaines de l'informatique théorique de modèles de calculs combinant automates finis et contraintes arithmétiques. Nous nous intéressons aux questions de décidabilité, d'expressivité et de clôture, tout en ouvrant l'étude à la complexité, la logique, l'algèbre et aux applications. Cette étude est présentée au travers de quatre articles de recherche. Le premier article, Affine Parikh Automata, poursuit l'étude de Klaedtke et Ruess des automates de Parikh et en définit des généralisations et restrictions. L'automate de Parikh est un point de départ de cette thèse; nous montrons que ce modèle de calcul est équivalent à l'automate contraint que nous définissons comme un automate qui n'accepte un mot que si le nombre de fois que chaque transition est empruntée répond à une contrainte arithmétique. Ce modèle est naturellement étendu à l'automate de Parikh affine qui effectue une opération affine sur un ensemble de registres lors du franchissement d'une transition. Nous étudions aussi l'automate de Parikh sur lettres: un automate qui n'accepte un mot que si le nombre de fois que chaque lettre y apparaît répond à une contrainte arithmétique. Le deuxième article, Bounded Parikh Automata, étudie les langages bornés des automates de Parikh. Un langage est borné s'il existe des mots w_1, w_2, ..., w_k tels que chaque mot du langage peut s'écrire w_1...w_1w_2...w_2...w_k...w_k. Ces langages sont importants dans des domaines applicatifs et présentent usuellement de bonnes propriétés théoriques. Nous montrons que dans le contexte des langages bornés, le déterminisme n'influence pas l'expressivité des automates de Parikh. Le troisième article, Unambiguous Constrained Automata, introduit les automates contraints non ambigus, c'est-à-dire pour lesquels il n'existe qu'un chemin acceptant par mot reconnu par l'automate. Nous montrons qu'il s'agit d'un modèle combinant une meilleure expressivité et de meilleures propriétés de clôture que l'automate contraint déterministe. Le problème de déterminer si le langage d'un automate contraint non ambigu est régulier est montré décidable. Le quatrième article, Algebra and Complexity Meet Contrained Automata, présente une étude des représentations algébriques qu'admettent les automates contraints et les automates de Parikh affines. Nous déduisons de ces caractérisations des résultats d'expressivité et de complexité. Nous montrons aussi que certaines hypothèses classiques en complexité computationelle sont reliées à des résultats de séparation et de non clôture dans les automates de Parikh affines. La thèse est conclue par une ouverture à un possible approfondissement, au travers d'un certain nombre de problèmes ouverts.

Les impacts de la dispersion historique sur la variabilité génétique à différentes échelles spatiales : connaître l'histoire pour mieux comprendre le présent.

La variabilité génétique actuelle est influencée par une combinaison complexe de variables historiques et contemporaines. Dès lors, une interprétation juste de l’impact des processus actuels nécessite une compréhension profonde des processus historiques ayant influencé la variabilité génétique. En se basant sur la prémisse que des populations proches devraient partager une histoire commune récente, nombreuses études, effectuées à petite échelle spatiale, ne prennent pas en considération l’effet potentiel des processus historiques. Cette thèse avait pour but de vérifier la validité de cette prémisse en estimant l’effet de la dispersion historique à grande et à petite échelle spatiale. Le premier volet de cette thèse avait pour but d’évaluer l’impact de la dispersion historique sur la répartition des organismes à grande échelle spatiale. Pour ce faire, les moules d’eau douce du genre flotteurs (Pyganodon spp.) ont servies de modèle biologique. Les moules d'eau douce se dispersent principalement au stade larvaire en tant que parasites des poissons. Une série de modèles nuls ont été développés pour évaluer la co-occurrence entre des parasites et leurs hôtes potenitels. Les associations distinctes du flotteur de Terre-Neuve (P. fragilis) avec des espèces de poissons euryhalins permettent d’expliquer sa répartition. Ces associations distinctes ont également pu favoriser la différenciation entre le flotteur de Terre-Neuve et son taxon soeur : le flotteur de l’Est (P. cataracta). Cette étude a démontré les effets des associations biologiques historiques sur les répartitions à grande échelle spatiale. Le second volet de cette thèse avait pour but d’évaluer l’impact de la dispersion historique sur la variabilité génétique, à petite échelle spatiale. Cette fois, différentes populations de crapet de roche (Ambloplites rupestris) et de crapet soleil (Lepomis gibbosus), dans des drainages adjacents ont servies de modèle biologique. Les différences frappantes observées entre les deux espèces suggèrent des patrons de colonisation opposés. La faible diversité génétique observée en amont des drainages et la forte différenciation observée entre les drainages pour les populations de crapet de roche suggèrent que cette espèce aurait colonisé les drainages à partir d'une source en aval. Au contraire, la faible différenciation et la forte diversité génétique observées en amont des drainages pour les populations de crapet soleil suggèrent une colonisation depuis l’amont, induisant du même coup un faux signal de flux génique entre les drainages. La présente étude a démontré que la dispersion historique peut entraver la capacité d'estimer la connectivité actuelle, à petite échelle spatiale, invalidant ainsi la prémisse testée dans cette thèse. Les impacts des processus historiques sur la variabilité génétique ne sont pas faciles à démontrer. Le troisième volet de cette thèse avait pour but de développer une méthode permettant de les détecter. La méthode proposée est très souple et favorise la comparaison entre la variabilité génétique et plusieurs hypothèses de dispersion. La méthode pourrait donc être utilisée pour comparer des hypothèses de dispersion basées sur le paysage historique et sur le paysage actuel et ainsi permettre l’évaluation des impacts historiques et contemporains sur la variabilité génétique. Les performances de la méthode sont présentées pour plusieurs scénarios de simulations, d’une complexité croissante. Malgré un impact de la différentiation globale, du nombre d’individus ou du nombre de loci échantillonné, la méthode apparaît hautement efficace. Afin d’illustrer le potentiel de la méthode, deux jeux de données empiriques très contrastés, publiés précédemment, ont été ré analysés. Cette thèse a démontré les impacts de la dispersion historique sur la variabilité génétique à différentes échelles spatiales. Les effets historiques potentiels doivent être pris en considération avant d’évaluer les impacts des processus écologiques sur la variabilité génétique. Bref, il faut intégrer l’évolution à l’écologie.

Étude des interactions supramoléculaires par modélisation moléculaire

L’avancée des infrastructures informatiques a permis l’émergence de la modélisation moléculaire. À cet effet, une multitude de modèles mathématiques sont aujourd’hui disponibles pour simuler différents systèmes chimiques. À l’aide de la modélisation moléculaire, différents types d’interactions chimiques ont été observés. À partir des systèmes les plus simples permettant l’utilisation de modèles quantiques rigoureux, une série d’approximations a été considérée pour rendre envisageable la simulation de systèmes moléculaires de plus en plus complexes. En premier lieu, la théorie de la fonctionnelle de densité dépendante du temps a été utilisée pour simuler les énergies d’excitation de molécules photoactives. De manière similaire, la DFT indépendante du temps a permis la simulation du pont hydrogène intramoléculaire de structures analogues au 1,3,5-triazapentadiène et la rationalisation de la stabilité des états de transition. Par la suite, la dynamique moléculaire et la mécanique moléculaire ont permis de simuler les interactions d’un trimère d’acide cholique et d’un pyrène dans différents solvants. Cette même méthodologie a été utilisée pour simuler les interactions d’un rotaxane-parapluie à l’interface d’un système biphasique. Finalement, l’arrimage moléculaire et les fonctions de score ont été utilisés pour simuler les interactions intermoléculaires entre une protéine et des milliers de candidats moléculaires. Les résultats ont permis de mettre en place une stratégie de développement d’un nouvel inhibiteur enzymatique.