Expression of apoptosis and survival genes in human memory T cell populations

RESUME Introduction: Les cellules T mémoires humaines sont classées en trois sous-populations sur la base de l'expression d'un marqueur de surface cellulaire, CD45RA, et du récepteur aux chimiokines, CCR7. Ces sous-populations, nommées cellules mémoires centrales (TcM), mémoires effectrices (TEM) et mémoires effectrices terminales (ITEM), ont des rôles fonctionnels distincts, ainsi que des capacités de prolifération et de régénération différentes. Cependant, la génération de ces différences reste encore mal comprise et on ignore les mécanismes moléculaires impliqués. Matériaux et Méthodes: Des cellules mononucléaires humaines du sang périphérique ont été séparées par cytométrie de flux selon leur expression de CD4, CD8, CD45RA et CCR7 en sous-populations de cellules CD4+ ou CD8+ naïves, TcM, TEM ou ITEM. Dans chacune de ces sous-populations, 14 gènes impliqués dans l'apoptose, la survie ou la capacité proliférative des cellules T ont été quantifiés par RT-PCR en temps réel, relativement à l'expression d'un gène de référence endogène. L'ARN provenant de 450 cellules T a été utilisé par gène et par sous-population. Les gènes analysés (cibles) comprenaient des gènes de survie (BAFF, APRIL, BAFF-R, BCMA, TACI, IL-15Rα, IL-7Rα), des gènes anti-apoptotiques (Bcl-2, BclxL, FLIP), des gènes pro-apoptotiques (Bad, Bax, Fast) et le gène anti-prolifératif, Tob. A l'aide de la méthode comparative delta-delta-CT, le taux d'expression des gènes cibles de chaque sous-population des cellules T mémoires CD4+ et CD8+, à été comparée à leur taux d'expression dans les cellules T naïves CD4+ et CD8+. Résultats: Dans les cellules CD8+, les gènes pro-apoptotiques Bax et Fast étaient surexprimés dans toutes les sous-populations mémoires, tandis que l'expression des facteurs anti-apoptotiques et de survie comme Bcl-2, APRIL et BAFF-R, étaient diminués. Ces deux tendances étaient particulièrement accentuées dans les sous-groupes des cellules mémoires TEM et TTEM. A noter que malgré le fait que leur expression était également diminuée dans les autres cellules mémoires, le facteur de survie IL-7Ra, était sélectivement surexprimé dans la sous-population de cellules TcM et l'expression d'IL-15Ra était sélectivement augmentée dans les TEM. Dans les cellules CD4+, le taux d'expression des gènes analysés était plus variable entre les sujets étudiés que dans les cellules CD8+, ne permettant pas de définir un profil d'expression spécifique. L'expression du gène de survie BAFF par contre, a été significativement augmentée dans toutes les sous-populations mémoire CD4+. Il en va de même pour l'expression d' APRIL et de BAFF-R, bien que dans moindre degré. A remarquer que l'expression du facteur anti-apoptotique Fast a été observée uniquement dans la souspopulation des TTEM. Discussion et Conclusions: Cette étude montre une nette différence entre les cellules CD8+ et CD4+, en ce qui concerne les profils d'expression des gènes impliqués dans la survie et l'apoptose des cellules T mémoires. Ceci pourrait impliquer une régulation cellulaire homéostatique distincte dans ces deux compartiments de cellules T mémoires. Dans les cellules CD8+ l'expression d'un nombre de gènes impliqués dans la survie et la protection de l'apoptose semblerait être diminuée dans les populations TEM et TTEM en comparaison à celle des sous-populations naïves et TEM, tandis que l'expression des gènes pro-apoptotiques semblerait être augmentée. Comme ceci paraît être plus accentué dans les TTEM, cela pourrait indiquer une plus grande disposition à l'apopotose dans les populations CCR7- (effectrices) et une perte de survie parallèlement à l'acquisition de capacités effectrices. Ceci parlerait en faveur d'un modèle de différentiation linéaire dans les cellules CD8+. De plus, l'augmentation sélective de l'expression d'IL-7Ra observée dans le sous-groupe de cellules mémoires TEM, et d'IL-15Ra dans celui des TEM, pourrait indiquer un moyen de sélection pour des réponses immunitaires mémoires à long terme par une réponse distincte à ces cytokines. Dans les cellules CD4+ par contre, aucun profil d'expression n'a pu être déterminé; les résultats suggèrent même une résistance relative à l'apoptose de la part des cellules mémoires. Ceci pourrait favoriser l'existence d'un modèle de différentiation plus flexible avec des possibilités d'interaction multiples. Ainsi, la surexpression sélective de BAFF, APRIL et BAFF-R dans les sous-populations individuelles des cellules mémoires pourrait être un indice de l'interaction de ces sous-groupes avec des cellules B. ABSTRACT Introduction: Based on their surface expression of the CD45 isoform and of the CCR7 chemokine receptor, memory T cells have been divided into the following three subsets: central memory (TAM), effector memory (TEM) and terminal effector memory (ITEM). Distinct functional roles and different proliferative and regenerative capacities have been attributed to each one of these subpopulations. The molecular mechanisms underlying these differences; however, remain poorly understood. Materials and Methods: According to their expression of CD4, CD8, CD45RA and CCR7, human peripheral blood mononuclear cells were sorted by flow-cytometry into CD4+ or CD8+ naïve, TAM, TEM and ITEM subsets. Using real-time PCR, the expression of 14 genes known to be involved in apoptotis, survival or proliferation of T cells was quantified separately in each individual subset, relative to an endogenous reference gene. The RNA equivalent of 450 T cells was used for each gene and subset. The target gene panel included the survival genes BAFF, APRIL, BAFF-R, BCMA, TACI, IL-15Rα and IL-7Rα, the anti-apoptotic genes Bcl2, Bcl-xL and FLIP, the pro-apoptotic genes Bad, Bax and Fast, as well as the antiproliferative gene Tob. Using the comparative CT-method, the expression of the target genes in the three memory T cell subsets of both CD4+ and CD8+ T cell populations was compared to their expression in the naïve T cells. Results: In CD8+ cells, the pro-apoptotic factors Bax and Fast were found to be upregulated in all memory T cell subsets, whereas the survival and anti-apoptotic factors Bcl-2, APRIL and BAFF-R were downregulated. These tendencies were most accentuated in TEM and TTEM subsets. Even though the survival factor IL-7Rα was also downregulated in these subsets, interestingly, it was selectively upregulated in the CD8+ TAM subset. Similarly, IL-15Rαexpression was shown to be selectively upregulated in the CD8+ TEM subset. In CD4+ cells, the expression levels of the analyzed genes showed a greater inter-individual variability than in CD8+ cells, thus suggesting the absence of any particular expression pattern for CD4+ memory T cells. However, the survival factor BAFF was found to be significantly upregulated in all CD4+ memory T cell subsets, as was also the expression of APRIL and BAFF-R, although to a lesser extent. Furthermore, it was noted that the pro-apoptotic gene Fast was only expressed in the TTEM CD4+ subset. Discussion and Conclusions: Genes involved in apoptosis and survival in human memory T cells have been shown to be expressed differently in CD8+ cells as compared to CD4+ cells, suggesting a distinct regulation of cell homeostasis in these two memory T cell compartments. The present study suggests that, in CD8+ T cells, the expression of various survival and antiapoptotic genes is downregulated in TEM and TTEM subsets, while the expression of proapoptotic genes is upregulated in comparison to the naïve and the TAM populations. These characteristics, potentially translating to a greater susceptibility to apoptosis in the CCR7- (effector) memory populations, are accentuated in the TTEM population, suggesting a loss of survival in parallel to the acquisition of effector capacities. This speaks in favour of a linear differentiation model in CD8+ T memory cells. Moreover, the observed selectively increased expression of IL-7Rα in CD8+ TAM cells - as that of IL-15Rα in CD8+ TEM cells -suggest that differential responsiveness to cytokines could confer a selection bias for distinct long-term memory cell responses. Relative to the results for CD8+ T cells, those for CD4+ T cells seem to indicate a certain resistance of the memory subsets to apoptosis, suggesting the possibility of a more flexible differentiation model with multiple checkpoints and potential interaction of CD4+ memory cells with other cells. Thus, the selective upregulation of BAFF, APRIL and BAFF-R in individual memory subsets could imply an interaction of these subsets with B cells.

Endogeneizing know-how flows through the nature of R&D investments

In this paper we carefully link knowledge flows to and from a firm s innovation process with this firm s investment decisions. Three types of investments are considered: investments in applied research, investments in basic research, and investments in intellectual property protection. Only when basic research is performed, can the firm effectively access incoming knowledge flows and these incoming spillovers serve to increase the efficiency of own applied research. The firm can at the same time influence outgoing knowledge flows, improving appropriability of its innovations, by investing in protection. Our results indicate that firms with small budgets for innovation will not invest in basic research. This occurs in the short run, when the budget for know-how creation is restricted, or in the long-run, when market opportunities are low, when legal protection is not very important, or, when the pool of accessible and relevant external know-how is limited. The ratio of basic to applied research is non-decreasing in the size of the pool of accessible external know-how, the size and opportunity of the market, and, the effectiveness of intellectual property rights protection. This indicates the existence of economies of scale in basic research due to external market related factors. Empirical evidence from a sample of innovative manufacturing firms in Belgium confirms the economies of scale in basic research as a consequence of the firm s capacity to access external knowledge flows and to protectintellectual property, as well as the complementarity between legal and strategic investments.

Catalogue des dessins anciens du Moyen-Age et de la Renaissance (XVe et XVIe siècles), Oeuvres de J. Amman, B. Beham, P. Brueghel, H. Burgkmair, L. Cambiaso, J. Cousin, A. Durer, H. Goltzius, U. Graf, Lagneau, E. de Laune, F. Mazzuola, M. Ostendrofer, J. Palma, Le Primatice, B. Ramenghi, D. Robusti, J. Romain, T. Stimmer, P. Vénronèse, L. de Vinci, etc., etc. ; Dessins, pastels, aquarelles des XVIIe et XVIIIe siècle par N. Berchem, Brauwer, A. Guyp, Dumonstier, C. Dusart, A. Van Dyck, J.-H. Fragonard, Cl. Gellée, Van Goyen, J. Jordaens, J. Lievens, G. Metzu, I. Moucheron, R. Nanteuil, A. Van Ostade, A. Pajou, J.-B. Perronneau, P. Potter, N. Poussin, Rembrandt, P.-P. Rubens, J. Ruysdael, G.-B. Tiepolo, A. et W. Van de Velde, C. Visscher, A. Watteau, etc., etc., composant la collection de M. A. Beurdeley et dont la vente [6e vente] aux enchères publiques, après décès, aura lieu Galerie Georges Petit, 8, rue de Sèze, les mardi 8, mercredi 9 et jeudi 10 juin 1920 / Commissaires-priseurs, Me F. Lair-Dubreuil, Me Henri Baudoin ; experts M. Jules Féral, M. Marius Paulme ; [préface de Marcel Nicolle]

[Vente (Art). 1920-06-08 - 1920-06-10. Paris]

"Marxisme et philosophie du langage" (1929) de V. Volochinov et sa réception chez R. Chor : deux voies du développement de la science du langage «marxiste» dans les années 1920 en Russie

Malgré le succès de  « Marxisme et philosophie du langage » (par la suite MPL) de V. Volochinov, ce texte n'a suscité que trois comptes rendus. Le quatrième est ébauché par A. Romm. Resté à l'état de notes, ce compte rendu est bien étudié par les chercheurs contemporains. En revanche, le compte rendu écrit par R. Chor n'a jamais été analysé de façon détaillée. Notre article a pour but de combler cette lacune et porte sur le contenu de l'analyse critique de MPL faite par Chor. Son examen révèle que le compte rendu écrit par cette dernière et MPL de Volochinov représentent la formulation de principes de base diamétralement opposés de la science du langage «marxiste». Cela se manifeste dans la réception des idées de F. de Saussure. Si Chor considère la conception de ce dernier comme fondement de la linguistique «théorique» portant sur la langue en tant que système de signes (ou de «signifiances» dans les termes de Chor), Volochinov rejette la théorie de Saussure. Il la considère comme «abstraite», d'où le nom «objectivisme abstrait» qu'il donne au saussurisme. En élaborant la philosophie du langage «marxiste», il s'appuie sur la néo-philologie idéaliste (les idées de Vossler et de son Ecole) définie dans MPL comme «subjectivisme individualiste». Volochinov propose d'étudier la «langue» comme fait réel, accessible à l'observation immédiate et non pas comme objet d'étude «théorique». Ce fait constitue une cible de la critique adressée par Chor à Volochinov

Équipe Olympique [football] association, stade Bergeyre 9/11/19, match Olympique contre [F. C. E.] de Levallois : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 56847

Équipe [de] Levallois [football] association, [stade Bergeyre] 9/11/19, match Olympique [de Paris] contre [F. C. E.] de Levallois : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 56848

Suurlähettiläs R.R. Seppälä 20/1 1962

Kirje

R&D in the pharmaceutical industry: A world of small innovations

It is commonly argued that in recent years pharmaceutical companies have directed theirR&D towards small improvements of existing compounds instead of more risky drastic innovations. In this paper we show that the proliferation of these small innovations is likely to be linked to the lack of market sensitivity of a part of the demand to changes in prices. Compared to their social contribution, small innovations are relatively more profitable than large ones because they are targeted to the smaller but more inelastic part of the demand. We also study the effect of regulatory instruments such as price ceilings, copayments and reference prices and extend the analysis to competition in research.

R&D cooperation and spillovers: Some empirical evidence

This paper provides some first empirical evidence on the relationshipbetween R&D spillovers and R&D cooperation. The results suggest disentangling different aspects of know-how flows. Firms which rate incoming spillovers more importantly and who can limit outgoing spillovers by a more effective protection of know-how, are more likely to cooperate in R&D. Our analysis also finds that cooperating firms have higher incoming spillovers and higher protection of know-how, indicating that cooperation may serve as a vehicle to manage information flows. Our results thus suggest that on the one hand the information sharing and coordination aspects of incoming spillovers are crucial in understanding cooperation, while on the other hand, protection against outgoing spillovers is important for firms to engage in stable cooperative agreements by reducing free-rider problems. Distinguishing different types of cooperative partners reveals that while managing outgoing spillovers is less critical in alliances with non-commercial research partners than between vertically related partners, the incoming spillovers seem to be more critical in understanding the former type of R&D cooperation.

Evaluation fonctionnelle cinématique après chirurgie de l'épaule.

Introduction: L'évaluation de la fonction de l'épaule à l'aide de capteurscinématiques embarqués produit des mesures discriminatives etsensibles au changement. Cependant, la réalisation pratique reste tropcomplexe pour l'utilisation courante. L'objectif de cette étude était dedévelopper une méthode d'évaluation cinématique simplifié et efficace.Méthode : Une analyse secondaire a été effectuée sur les donnéesd'un score de référence, basé sur la réalisation de 7 mouvements.Trente-cinq patients ont été mesurés à l'aide d'accéléromètreset de gyroscopes en préopératoire, ainsi qu'à 3, 6 et 12mois après chirurgie de l'épaule. Les mouvements essentiels ontété identifiés à l'aide une analyse en composantes principales(ACP). Une méthode d'évaluation simplifiée a ensuite été élaboréeen effectuant des régressions multiples des mouvementssélectionnées versus le score de référence à 3 mois. Les résultatsdu score simplifié ont été comparés au score de référence paranalyse statistique (ANOVA à mesure double répétées, régressionlinéaire, taille de l'effet, limite de l'agrément et corrélationaux échelles cliniques).Resultats : Une composante d'élévation et une composante de rotationreprésentant plus de 62 % de la variance ont été identifiées.Des modèles simplifiés d'évaluation ont donc été calculés avec desrégressions multiples incluant des combinaisons de mouvementsde rotation et d'élévation : dos-tête, dos-abduction, dos-épaule, dosplafond.La comparaison du score de référence et des scores simplifiésmontrait à tous les stades : une relation fortement linéaire (R2> 0,96), une taille de l'effet comparable (d de Cohen 1,33 à 1,51 versus1,33 pour le score de référence) et une corrélation comparable avecles scores cliniques (r = 0,22 à 0,8). La différence entre les scoresse situait entre - 6,28 et + 2,78. La limite de l'agrément variait de 13à 24 %. Parmi les scores simplifiés, seul le score « dos-plafond » nemontrait pas de différence avec le score de référence pour l'interactiontemps*score (p > 0,5).Discussion-Conclusion : Un score cinématique de l'épaule comprenantuniquement deux mouvements a été développé. Plusieursmodèles de score simplifiés produisent des résultats comparablesau score de référence pour l'évaluation de groupes de patients. Lescore moyen « dos-plafond » présente un profil d'évolution dans letemps en relation étroite avec le score de référence. Par contre, ladiscordance des résultats entre le score de référence et les scoressimplifiés lors de mesures individuelles doit être prise en considérationavant une éventuelle application à des études de cas clinique.Implications : Cette nouvelle méthode d'évaluation présente desavantages pratiques pour l'évaluation objective de l'épaule. Cecipourrait favoriser l'utilisation de méthodes d'analyse informatiséedu mouvement en clinique et pour la recherche. Les résultats confirmentégalement que l'on peut obtenir une bonne appréciation de lafonction de l'épaule en demandant au patient de mettre la main dansle dos, puis de lever le bras.