982 resultados para Aisberg-2-2004-1


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RESUME Ce mémoire de thèse traite de l'étude de la « scaffold »protéine ou protéine «échafaud», « Islet-Brain1/ JNK Interacting Protein 1 » (IB1/JIP-1) dans la vessie et la prostate, deux organes importants de l'appareil uro-genital. Cette protéine, mise en évidence dans notre laboratoire à la fin des année 90, a été reconnue pour réguler la voie de signalisation des « Mitogen-Activated Protein Kinases » (MAPKs), et en particulier de la MAPK appelée c-Jun N-terminal Kinase (JNK). Le réseau de voie de signalisation permet aux cellules de percevoir les changements dans le milieu extracellulaire et de permettre une réponse appropriée à ces différents stimuli. La connaissance des voies de signalisation a permis de mettre en évidence leur rôle crucial tant dans l'homéostase des tissus sains que dans des processus pathologiques comme l'oncogenèse. Parmi une vingtaine de voie de signalisation, la voie de signalisation des «MAPKinases » est une des plus importantes et a été montrée pour participer à diverses fonctions cellulaires telles que la différentiation, la motilité, la division et la mort cellulaire. La voie de signalisation des « MAPKinases » est typiquement constituée d'un module de trois kinases qui s'activent séquentiellement par phosphorylation. On note la présence d'une MAPK, d'un activateur de MAPK et d'un activateur de l'activateur de MAPK. Une fois la MAPK activée, elle permettra la régulation de différentes cibles dont certain facteur de transcription. Chez les mammifères, il existe 3 grands groupes de MAPKs : the extracellular signal-regulated kinase 1 and 2 (ERK 1/2) cascade, qui régule préférentiellement la croissance et la différentiation cellulaire, ainsi que les cascades JNK et p38 qui régulent préférentiellement la réponse à différents stress cellulaires telle que l'inflammation ou l'apoptose. JNK est activé par différents stress cellulaire telle que les cytokines inflammatoires. JNK est également requis au cours du développement embryonnaire et contribue à la mort (apoptose) ou à la prolifération cellulaire. Plusieurs études ont mis en évidence le rôle de JNK durant le processus tumoral, sans que son rôle soit clairement identifié. JNK pourrait avoir des fonctions différentes durant l'initiation puis de la progression tumorale. Chez les mammifères, les voies de signalisation intracellulaires forment un réseau complexe et elles interagissent entre elles, ce qui permet aux cellules une réponse adéquate aux multitudes de stimuli existants dans les organismes pluricellulaires. Parmi plusieurs mécanismes de régulation, les protéines dites « scaffold » ou «échafaud » jouent un rôle crucial dans l'homéostase de la voie de signalisation des «MAPKinase ». L'introduction revoit brièvement ces différents aspects, de la voie de signalisation des «MAPKinase et des connaissance sur IB1/JIP-1. Les premières études effectuées sur IB1/JIP-1 ont montré une expression relativement spécifique de cette protéine dans certains types de neurones ainsi que dans la cellule beta-sécrétrice d'insuline. IB1/JIP-1 régule la voie de signalisation JNK par interaction avec les différents composants du module, modifiant ainsi le spectre de substrats activés par JNK. La fonction précise de IB1/JIP-1 n'était pas encore élucidée, mais plusieurs travaux mettaient en lumière un rôle dans la régulation, et la sous-location cellulaire des composants de la voie de signalisation JNK, ainsi que dans la survie cellulaire à certain stress. Cette expression relativement spécifique est intrigante car elle suggère que sa présence serait nécessaire à une régulation spécifique de la MAPKinase JNK ou à certaines autres fonctions cellulaires également spécifiques de certains tissus. Le premier but de ce travail a consisté à mettre en évidence l'expression de IB1/JIP-1 dans l'appareil uro-génital et plus particulièrement dans la vessie et la prostate. Nos résultats ont montré que IB1/JIP-1 est spécifiquement exprimé au niveau de l'urothélium vésical, mais pas dans le muscle lisse. Il en est de même au niveau de la prostate où IB1/JIP-1 est exprimé spécifiquement au niveau de l'épithélium sécrétoire et absent au niveau du stroma fibro-musculaire. La vessie et la prostate sont des organes ou l'activité JNK pourrait être crucial tant dans l' homeostase tissulaire que dans le développement de pathologies bénignes ou malignes. La vessie et la prostate sont le siège fréquent de tumeur. La base pour le développement du cancer est complexe et implique plusieurs anomalies génétiques. Ce processus complexe lié au développement tumoral est encore loin d`être complètement élucidé, raison pour laquelle il est crucial de poursuivre l'étude des différents gènes pouvant être impliqué dans ces processus ou pouvant être utilisé comme outil thérapeutique. Dans l'urothelium de la vessie, la fonction de la MAPK JNK n'a été que très peu étudiée. Il existe quelques études, in vitro, suggérant une implication possible de cette voie de signalisation dans des processus telle que le développement ou la progression tumorale. Le chapitre 1 décrit une étude in vivo dans la vessie un modèle de stress mécanique, connu pour activer les MAPKinase. La dilatation vésicale, due à une obstruction urétrale, a mis en évidence une diminution de l'expression de IB1/JIP-1 ainsi qu'une activation de la MAPKinase JNK. Dans ce modèle, la régulation de IB1/JIP-1, par l'intermédiaire d'un vecteur viral, a permis de démontrer que IB1/JIP-1 régulait l'activité de JNK dans ce tissu. Pour poursuivre l'étude de cette fonction d' IB1/JIP-1 dans l'urothélium, nous avons investigué l'activité JNK dans des souris génétiquement modifiées et porteuse d'une délétion de 1 des 2 allèles du gène codant pour IB1/JIP-1, avec un contenu en IB1/JIP-1 diminué de moitié. L'activation de JNK est également augmentée dans l'urothelium au repos de ces souris, ce qui confirme la fonction régulatrice de JNK par IB1/JIP-1. Ces résultats ont permis de mettre en évidence un rôle critique de celle-ci dans l'homéostase de I`urothelium et suggère une nouvelle cible pour réguler la voie de signalisation dans ce tissu. En outre, la modulation des niveaux d'expression d'IB1/JIP-1 dans la vessie, in vivo, par l'intermédiaire de vecteurs viraux s'est révélée réalisable et indique un moyen élégant pour développer une thérapie génique dans cet organe. Un autre élément de ce travail de thèse, révélée au chapitre 2, a été d'étudier la régulation dans la vessie de rat de la communication intercellulaire de type « GAP ». Les cellules adjacentes partagent des ions, messagers secondaires et des petits métabolites par l'intermédiaire de canaux intercellulaire qui forment les jonctions de type « GAP ». Ce type de communications intercellulaire permet une activité cellulaire coordonnée, une caractéristique importante pour l'homéostase des organismes multicellulaire. Ce type de communication intercellulaire est formé de 2 demi-canaux appelés connexons. Chaque connexon est formé de six protéines appelées connexins (Cx). Il existe environ vingt connexines différentes nommées par leur poids moléculaire respectif. Les jonctions de type canaux "GAP" permettent aux cellules de communiquer avec les cellules voisines au quelles elles sont mécaniquement ou électriquement couplées. La vessie peut être particulièrement dépendante de la communication intercellulaire par les canaux « Gap » qui permettrait de coordonner la réponse de la musculature ainsi que de l'urothélium à l'augmentation de la pression transmurale du à l'accumulation d'urine, situation fréquemment observée dans le cadre de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Dans la vessie de rat, la connexine26 est exprimée uniquement dans l'urothelium. La Cx26, a été montrée pour être un possible « tumor suppressor gene » dans le cancer de vessie. Une augmentation de la Cx26 ainsi que du couplage des cellules urothéliales a été démontré dans notre modèle de stress mécanique sur la vessie de rat et est dépendante de 2 éléments de réponses connues pour interagir avec AP-1. La régulation de IB1/JIP-1 a permis de montrer que celle-ci régulait l'activité JNK, ainsi que l'activité du facteur de transcription AP-1, composé de c-Jun lui-même cible de JNK. Cette réduction de l'activité de AP-1 est associée à une diminution de l'expression du transcipt de la Cx26. En résumé, la Cx26 pourrait être régulée par le complexe AP-1 lui-même dépendant du contenu en IB1/JIP-1. Dans le chapitre 3, l'étude de IB1/J1P-1 s'est portée sur la prostate. Cet organe, siège fréquent de pathologie telle que le cancer ou l'hyperplasie bénigne de la prostate, exprime IB1/JIP-1 au niveau de son épithélium sécrétoire. Cette expression est maintenue dans une lignée cellulaire humaine largement étudiée est reconnue comme un modèle adéquat de cellules tumorales de type androgène-sensible. IB1/JIP-1 a été investigué dans un modèle in vitro d'apoptose en réponse à un agent appelé N-(4-hydroxyphenyl)retinamide (4-HPR) qui induit une activation de la MAPK JNK ainsi que également un diminution du contenu en IB1/JIP-1. La surexpression de IB1/JIP-1 en utilisant à nouveau des virus comme vecteur a démontré que IB1/JIP-1 était capable de réguler l'activité de JNK ainsi que les taux d'apoptose. Dans le cancer de la prostate, certains travaux ont montré que la différentiation neuroendocrine des cellules tumorales est associée à la progression tumorale et à la perte de sensibilité aux androgènes. Ce travail a permis de dévoiler l'augmentation d'expression de IB1/JIP-1 dans un modèle de neurodifferentiation des cellules d'une lignée prostatique humaine (LNCaP). Les mécanismes qui permettent une expression spécifique de IB1/JIP-1 ont été partiellement investiguée dans notre laboratoire. Son promoteur humain contient un « Neuron Restricive Silencer Element » (NRSE) connu pour se lier a répresseur transcriptionel appelé « RE-1 Silencer Transcription Factor » ou « Neuron Restrictive Silencer Factor » (REST/NRSF). NRSF/REST est capable de réprimer l'expression de gènes neuronaux en dehors du système neuronal. Il prend part à la différentiation terminale des gènes neuronaux. Dans le chapitre 3, on observe que l'activité de REST/NRSF est diminuée dans les cellules LNCaP qui se transdifferencient de manière neuroendocrine, et que REST/NRSF est capable de moduler l'expression de ces gènes cibles dans ce type cellulaire. Ces travaux laissent suggérer que NRSF/REST participe à l'acquisition du phénotype neuroendocrinien et pourrait être une cible pour réguler ce phénomène. En conclusion, ce travail de thèse présente l'expression de IB1/JIP-1 dans 2 organes de l'appareil uro-génital ; la vessie et la prostate. La fonction de IB1/JIP-1 a été étudiée in vivo dans la vessie de rat, ce qui a mis en évidence sa fonction régulatrice de l'activité de la MAPKinase JNK, et de l'activité du facteur de transcription AP-1 ; ainsi que sa possible implication régulatrice de gène cible tel que la Connexin 26 (Cx26). AP-1 et la Cx26 pourraient jouer un rôle dans le processus oncologique, tant dans le control de l'invasion cellulaire ou le control de la croissance cellulaire. Dans la prostate, IB1/JIP-1 régule également l'activité JNK; crucial dans la transmission de certains stimulis pro-apoptotiques. Dans un modèle de transdifférenciation neuroendocrinienne, phénotype possiblement lié au caractère agressif du cancer de la prostate, l'expression de IB1/JIP-1 est augmenté, suggérant soit un rôle possible dans le développement du phénotype neuronal ou une implication dans une fonction anti-apoptotique. Ce travail a donc permis d'élargir nos connaissances sur la régulation et le control de la voie de signalisation des MAPKinases par IB1/JIP-1, qui pourrait avoir encore d'autres fonctions dans ces tissus.

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Since 2004, cannabis has been prohibited by the World Anti-Doping Agency for all sports competitions. In the years since then, about half of all positive doping cases in Switzerland have been related to cannabis consumption. In doping urine analysis, the target analyte is 11-nor-9-carboxy-Delta(9)-tetrahydrocannabinol (THC-COOH), the cutoff being 15 ng/mL. However, the wide urinary detection window of the long-term metabolite of Delta(9)-tetrahydrocannabinol (THC) does not allow a conclusion to be drawn regarding the time of consumption or the impact on the physical performance. The purpose of the present study on light cannabis smokers was to evaluate target analytes with shorter urinary excretion times. Twelve male volunteers smoked a cannabis cigarette standardized to 70 mg THC per cigarette. Plasma and urine were collected up to 8 h and 11 days, respectively. Total THC, 11-hydroxy-Delta(9)-tetrahydrocannabinol (THC-OH), and THC-COOH were determined after hydrolysis followed by solid-phase extraction and gas chromatography/mass spectrometry. The limits of quantitation were 0.1-1.0 ng/mL. Eight puffs delivered a mean THC dose of 45 mg. Plasma levels of total THC, THC-OH, and THC-COOH were measured in the ranges 0.2-59.1, 0.1-3.9, and 0.4-16.4 ng/mL, respectively. Peak concentrations were observed at 5, 5-20, and 20-180 min. Urine levels were measured in the ranges 0.1-1.3, 0.1-14.4, and 0.5-38.2 ng/mL, peaking at 2, 2, and 6-24 h, respectively. The times of the last detectable levels were 2-8, 6-96, and 48-120 h. Besides high to very high THC-COOH levels (245 +/- 1,111 ng/mL), THC (3 +/- 8 ng/mL) and THC-OH (51 +/- 246 ng/mL) were found in 65 and 98% of cannabis-positive athletes' urine samples, respectively. In conclusion, in addition to THC-COOH, the pharmacologically active THC and THC-OH should be used as target analytes for doping urine analysis. In the case of light cannabis use, this may allow the estimation of more recent consumption, probably influencing performance during competitions. However, it is not possible to discriminate the intention of cannabis use, i.e., for recreational or doping purposes. Additionally, pharmacokinetic data of female volunteers are needed to interpret cannabis-positive doping cases of female athletes.

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BACKGROUND: Low socioeconomic status (SES) is consistently associated with higher mortality in high income countries. Only few studies have assessed this association in low and middle income countries, mainly because of sparse reliable mortality data. This study explores SES differences in overall and cause-specific mortality in the Seychelles, a rapidly developing small island state in the African region. METHODS: All deaths have been medically certified over more than two decades. SES and other lifestyle-related risk factors were assessed in a total of 3246 participants from three independent population-based surveys conducted in 1989, 1994 and 2004. Vital status was ascertained using linkage with vital statistics. Occupational position was the indicator of SES used in this study and was assessed with the same questions in the three surveys. RESULTS: During a mean follow-up of 15.0 years (range 0-23 years), 523 participants died (overall mortality rate 10.8 per 1000 person-years). The main causes of death were cardiovascular disease (CVD) (219 deaths) and cancer (142 deaths). Participants in the low SES group had a higher mortality risk for overall (HR = 1.80; 95% CI: 1.24-2.62), CVD (HR = 1.95; 1.04-3.65) and non-cancer/non-CVD (HR = 2.14; 1.10-4.16) mortality compared to participants in the high SES group. Cancer mortality also tended to be patterned by SES (HR = 1.44; 0.76-2.75). Major lifestyle-related risk factors (smoking, heavy drinking, obesity, diabetes, hypertension, hypercholesterolemia) explained a small proportion of the associations between low SES and all-cause, CVD, and non-cancer/non-CVD mortality. CONCLUSIONS: In this population-based study assessing social inequalities in mortality in a country of the African region, low SES (as measured by occupational position) was strongly associated with overall, CVD and non-cancer/non-CVD mortality. Our findings support the view that the burden of non-communicable diseases may disproportionally affect people with low SES in low and middle income countries.

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BACKGROUND: The efficacy of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors in decreasing blood pressure in African patients is controversial. OBJECTIVE: We examined the ambulatory blood pressure (ABP) response to a diuretic and an ACE inhibitor in hypertensive patients of East African descent and evaluated the individual characteristics that determined treatment efficacy. DESIGN: A single-blind randomized AB/BA crossover design. SETTING: Hypertensive families of East African descent from the general population in the Seychelles. PARTICIPANTS: Fifty-two (29 men and 23 women) out of 62 eligible hypertensive patients were included.Main outcome measures ABP response to 20 mg lisinopril (LIS) daily and 25 mg hydrochlorothiazide (HCT) daily given for a 4-week period.Results The daytime systolic/diastolic ABP response to HCT was 4.9 [95% confidence interval (CI) 1.2-8.6]/3.6 (1.0-6.2) mmHg for men and 12.9 (9.2-16.6)/6.3 (3.7-8.8) mmHg for women. With LIS the response was 18.8 (15.0-22.5)/14.6 (12.0-17.1) mmHg for men and 12.4 (8.7-16.2)/7.7 (5.1-10.2) mmHg for women. The night-time systolic/diastolic response to HCT was 5.0 (0.6-9.4)/2.7 [(-0.4)-5.7] mmHg for men and 11.5 (7.1-16.0)/5.7 (2.6-8.8) mmHg for women, and to LIS was 18.7 (14.2-22.1)/15.4 (12.4-18.5) mmHg for men and 3.5 [(-1.0)-7.9]/2.3 [(-0.8)-5.4] mmHg for women. Linear regression analyses showed that gender is an independent predictor of the ABP responses to HCT and to LIS. CONCLUSIONS: Hypertensive patients of African descent responded better to LIS than to HCT. Men responded better to LIS than to HCT and women responded similarly to both drugs.

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AIMTo assess the double-balloon enteroscopy (DBE) role in malignant small bowel tumors (MSBT). METHODS This is a retrospective descriptive study performed in a single center. All consecutive patients who underwent a DBE with final diagnosis of a malignant neoplasm from 2004 to 2014 in our referral center were included. Patient demographic and clinical pathological characteristics were recorded and reviewed. MSBT diagnosis was achieved either by DBE directed biopsy with multiple tissue sampling, endoscopic findings or histological analysis of surgical specimen. We have analyzed double-balloon enteroscopy impact in outcome and clinical course of these patients. RESULTS Of 627 patients, 28 (4.5%) (mean age = 60 ± 17.3 years) underwent 30 procedures (25 anterograde, 5 retrograde) and were diagnosed of a malignant tumor. Patients presented with obscure gastrointestinal bleeding (n = 19, 67.9%), occlusion syndrome (n = 7, 25%) and diarrhea (n = 1, 3.6%). They were diagnosed by DBE biopsy (n = 18, 64.3%), histological analysis of surgical specimen (n = 7, 25%) and unequivocal endoscopic findings (n = 2, 7.1%). Gastrointestinal stromal tumor (n = 8, 28.6%), adenocarcinoma (n = 7, 25%), lymphoma (n = 4, 14.3%), neuroendocrine tumor (n = 4, 14.3%), metastatic (n = 3, 10.7%) and Kaposi sarcoma (n = 1, 3.6%) were identified. DBE modified outcome in 7 cases (25%), delaying or avoiding emergency surgery (n = 3), modifying surgery approach (n = 2) and indicating emergency SB partial resection instead of elective approach (n = 2). CONCLUSION DBE may be critical in the management of MSBT providing additional information that may be decisive in the clinical course of these patients.

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BACKGROUND: Since the late nineties, no study has assessed the trends in management and in-hospital outcome of acute myocardial infarction (AMI) in Switzerland. Our objective was to fill this gap. METHODS: Swiss hospital discharge database for years 1998 to 2008. AMI was defined as a primary discharge diagnosis code I21 according to the ICD10 classification. Invasive treatments and overall in-hospital mortality were assessed. RESULTS: Overall, 102,729 hospital discharges with a diagnosis of AMI were analyzed. The percentage of hospitalizations with a stay in an Intensive Care Unit decreased from 38.0% in 1998 to 36.2% in 2008 (p for trend < 0.001). Percutaneous revascularizations increased from 6.0% to 39.9% (p for trend < 0.001). Bare stents rose from 1.3% to 16.6% (p for trend < 0.001). Drug eluting stents appeared in 2004 and increased to 23.5% in 2008 (p for trend < 0.001). Coronary artery bypass graft increased from 1.0% to 3.0% (p for trend < 0.001). Circulatory assistance increased from 0.2% to 1.7% (p for trend < 0.001). Among patients managed in a single hospital (not transferred), seven-day and total in-hospital mortality decreased from 8.0% to 7.0% (p for trend < 0.01) and from 11.2% to 10.1%, respectively. These changes were no longer significant after multivariate adjustment for age, gender, region, revascularization procedures and transfer type. After multivariate adjustment, differing trends in revascularization procedures and in in-hospital mortality were found according to the geographical region considered. CONCLUSION: In Switzerland, a steep rise in hospital discharges and in revascularization procedures for AMI occurred between 1998 and 2008. The increase in revascularization procedures could explain the decrease in in-hospital mortality rates.

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Monthly Statistical Movement Summary for Entire Iowa Department of Corrections

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Foram objetivos deste estudo investigar a prevalência de fumantes entre os graduandos de enfermagem da UNIFESP (Universidade Federal de São Paulo), algumas características de seu uso inicial e o grau de dependência dos fumantes para com a nicotina. Para comparar a relação de algumas variáveis foi aplicado o teste Qui-Quadrado de Pearson. Dos 279 alunos que participaram do estudo, 23(8,2%) eram fumantes, 167(59,9%) referiram não ter experimentado o cigarro. A idade média dos fumantes foi 19,5 anos, havendo uma diferença significativa entre os sexos e apenas dois (9,1%) dos fumantes poderão apresentar um desconforto mais sério ao tentarem parar de fumar, conforme o Teste de Fagerström

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Candida albicans RCH1 (regulator of Ca(2+) homoeostasis 1) encodes a protein of ten TM (transmembrane) domains, homologous with human SLC10A7 (solute carrier family 10 member 7), and Rch1p localizes in the plasma membrane. Deletion of RCH1 confers hypersensitivity to high concentrations of extracellular Ca(2+) and tolerance to azoles and Li(+), which phenocopies the deletion of CaPMC1 (C. albicans PMC1) encoding the vacuolar Ca(2+) pump. Additive to CaPMC1 mutation, lack of RCH1 alone shows an increase in Ca(2+) sensitivity, Ca(2+) uptake and cytosolic Ca(2+) level. The Ca(2+) hypersensitivity is abolished by cyclosporin A and magnesium. In addition, deletion of RCH1 elevates the expression of CaUTR2 (C. albicans UTR2), a downstream target of the Ca(2+)/calcineurin signalling. Mutational and functional analysis indicates that the Rch1p TM8 domain, but not the TM9 and TM10 domains, are required for its protein stability, cellular functions and subcellular localization. Therefore Rch1p is a novel regulator of cytosolic Ca(2+) homoeostasis, which expands the functional spectrum of the vertebrate SLC10 family.

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Monthly report from the Iowa Department of Human Services

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The Food Assistance Monthly Participation Report is a monthly summary of Food Assistance program participation, Statewide and for each Iowa county. Breakouts are reported for participants also in the FIP program, those only receiving Food Assistance, and those that are receiving economic assistance under other programs (primarily Medicaid). This report may also be known as the F-1 Report.

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The Food Assistance Monthly Participation Report is a monthly summary of Food Assistance program participation, Statewide and for each Iowa county. Breakouts are reported for participants also in the FIP program, those only receiving Food Assistance, and those that are receiving economic assistance under other programs (primarily Medicaid). This report may also be known as the F-1 Report.

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The Food Assistance Monthly Participation Report is a monthly summary of Food Assistance program participation, Statewide and for each Iowa county. Breakouts are reported for participants also in the FIP program, those only receiving Food Assistance, and those that are receiving economic assistance under other programs (primarily Medicaid). This report may also be known as the F-1 Report