First-in-Class Inhibitors of Sulfur Metabolism with Bactericidal Activity against Non-Replicating M-tuberculosis

Development of effective therapies to eradicate persistent, slowly replicating M. tuberculosis (Mtb) represents a significant challenge to controlling the global TB epidemic. To develop such therapies, it is imperative to translate information from metabolome and proteome adaptations of persistent Mtb into the drug discovery screening platforms. To this end, reductive sulfur metabolism is genetically and pharmacologically implicated in survival, pathogenesis, and redox homeostasis of persistent Mtb. Therefore, inhibitors of this pathway are expected to serve as powerful tools in its preclinical and clinical validation as a therapeutic target for eradicating persisters. Here, we establish a first functional HTS platform for identification of APS reductase (APSR) inhibitors, a critical enzyme in the assimilation of sulfate for the biosynthesis of cysteine and other essential sulfur-containing molecules. Our HTS campaign involving 38?350 compounds led to the discovery of three distinct structural classes of APSR inhibitors. A class of bioactive compounds with known pharmacology displayed potent bactericidal activity in wild-type Mtb as well as MDR and XDR clinical isolates. Top compounds showed markedly diminished potency in a conditional Delta APSR mutant, which could be restored by complementation with Mtb APSR. Furthermore, ITC studies on representative compounds provided evidence for direct engagement of the APSR target. Finally, potent APSR inhibitors significantly decreased the cellular levels of key reduced sulfur-containing metabolites and also induced an oxidative shift in mycothiol redox potential of live Mtb, thus providing functional validation of our screening data. In summary, we have identified first-in-class inhibitors of APSR that can serve as molecular probes in unraveling the links between Mtb persistence, antibiotic tolerance, and sulfate assimilation, in addition to their potential therapeutic value.

Identificación de habitats potenciales, efectivos y conectividad para la fauna silvestre, Nandaime, Nicaragua

El presente estudio surge a partir de monitoreos previos en la zona en los cuales se determinaron muy pocas especies principalmente de Mamíferos, así que se propuso conocer si los hábitats en el parche tiene la capacidad para albergar suficientes especies y si el parche se encontraba aislado de otros para que se diera un flujo de animales desde otras partes del paisaje hasta el sitio de interés. Se identificaron los hábitats efectivos y potenciales y la existencia de conexión de ésta área con otra área natural (estudio de paisaje) que sirva de corredor a la fauna silvestre en la comunidad La Chipopa, Nandaime. Los tipos de hábitats se seleccionaron según criterios florísticos: formas de vida predominantes, composición y densidad de especies. Para el estudio de conectividad y fragmentación se realizó un análisis con imágenes de satélite para determinar las clases de cobertura de la zona y se utilizaron como firmas espectrales las clases de cobertura vegetal 2011 del Ministerio de Agropecuario y Forestal (MAGFOR), la herramienta V_LATE 1.1 y la herramienta Corridor Designer . Se determinaron siete tipos de hábitat. El hábitat de mayor tamaño fue el Área de árboles con poca lianas (AAPL) (3.25 ha) la cual representa el 76 % del área total. En registro bibliográfico se determinaron 270 especies en el paisaje, de éstas el 22 % no encontrarían hábitat dentro del área. El hábitat efectivo el cual alberga más especies (12 ) fue AAPL. Dentro de los hábitats potenciales se encuentran: AAP L (25 ) y Área de árboles con mucha infección por lianas (AAML) (12 ), sin embargo, se determinaron que 67 especies (32 %) prefieren cualquier hábitat como potencial dentro del mosaico. El análisis de estructura del paisaje indica que el área se divide en 17 clases de cobertura, de éstas, las áreas de tacotal cubren el 48% del total mientras que las áreas de cultivos y pastos cubren en 34%. Dentro de la matriz del paisaje el uso que se encuentra más fragmentado es el área de bosque cerrado ya que la distancia mínima que una especie debería de recorrer para encontrar esa clase es de 4,184 m, las clases de cobertura menos fragmentadas fueron las áreas agrícolas y pastos. Existe una relación entre los índices de diversidad de formas , dimensión fractal y proximidad en relación a los usos cultivos, pasto y bosque latifoliado cerrado. Dentro del paisaje se crean dos tipos de corredores uno se localiza al noroeste y otro al sureste, a pesar de formarse corredores el paisaje se encuentra muy fragmentado para permitir la conectividad de Nandarola con otros parches cercanos.

Estructura, diversidad florística y estimación de carbono almacenado en tres bosques del municipio El Castillo, Río San Juan, Nicaragua, 2012

La planificación y manejo integral de fincas es un mod elo con tendencias productivas, en Nicaragua la ausencia de metodologías sencillas, flexibles, con alta factibilidad económica y confiabilidad de los resultados, es un factor determinante de la aceptación e implementación de los planes de manejo a nivel de finca. El presente estudio se realizó con la finalidad de contribuir información de metodología para inventarios forestales y resultados florísticos en el almacenamiento de carbono, en tres fincas productivas del bosque húmedo tropical del municipio El Castillo, Río San Juan. El estudio se estableció en tres etapas metodológicas: planificación de trabajo, fase de campo y almacenamiento de datos (procesamiento). Para cumplir los objetivos se implementó un inventario forestal por muestreo sistemático con diferentes intensidades de muestreo en cada finca, se establecieron parcelas de 10m x 50m (0.05 ha), para comparar la diversidad entre fincas se utilizó igual tamaño de parcelas (0.3 ha), mediante el índice de Margalef (riqueza) e índice de Shannon-Weiner (equidad), se analizó la estructura horizontal mediante el cálculo de abundancia, área basal y volumen por hectárea, para la estimación de carbono se optó por el método no destructivo utilizando la ecuación general de biomasa (Brown, 1997) y el factor de carbono según IPCC, 2005. Las variables estudiadas son: nombre botánico de la especie arbórea, DAP (1.30m sobre el suelo ) mayor a 10 cm y altura fustal. Se identificaron 31 familias botánicos, 57 géneros y 68 especies, las familias más representativas, según el número de especie son, Moraceae, Rubiaceae, Fabaceae, Sapotaceae, Anonaceae, Burseraceae, Cumbretaceae, Lauraceae, Meliaceae, Vochysiaceae, Mimosaceae, alta presencia de especies indicadoras de bosques alterados o secundarios y bajo número de especies comerciales. No obstante el estudio de muestra alta riqueza en las tres fincas sin diferencias significativas (X²= 0,916; P>0,05) y baja equidad en La Pavona y La Perilla, por el contrario La Primavera presenta mejor representatividad de las especies. El bosque con mayor área basal y volumen (desarrollo estructural), fue La Pavona (26.51 m2ha-1 y 365.39 m3 ha-1), también almacenó mayor carbono por hectárea (195.66Mg C ha-1), básicamente los resultado de carbono son similares entre las tres fincas (La Perilla con 184.38 MgC ha-1 y La Primavera con 192.21 MgC ha-1), también se encontró alta relación entre el estado de desarrollo (clases naturales de edades), abundancia, volumen y el almacenamiento de carbono por la alta cantidad de biomasa.

The MHP36 line of murine neural stem cells expresses functional CXCR1 chemokine receptors that initiate chemotaxis in vitro.

Chemokines help to establish cerebral inflammation after ischemia, which comprises a major component of secondary brain injury. The CXCR4 chemokine receptor system induces neural stem cell migration, and hence has been implicated in brain repair. We show that CXCR1 and interleukin-8 also stimulate chemotaxis in murine neural stem cells from the MHP36 cell line. The presence of CXCR1 was confirmed by reverse transcriptase PCR and immunohistochemistry. Interleukin-8 evoked intracellular calcium currents, upregulated doublecortin (a protein expressed by migrating neuroblasts), and elicited positive chemotaxis in vitro. Therefore, effectors of the early innate immune response may also influence brain repair mechanisms.

Circovirus Porcino (PCV2) en la granja porcina San José Aganorsa durante el periodo del 2011 al 2013

En el presente trabajo se evaluó la importancia sanitaria y económica que presenta la enfermedad Circovirus en la producción porcina de animales de 1 día de nacidos hasta las 12 semanas de vida, mediante tres evaluaciones en la granja porcina San José, AGANORSA en el municipio de Mateare, la prueba diagnóstica utilizada fue ELISA con captura de anticuerpo especifico para circovirus porcino tipo 2 (PCV2), realizada en el laboratorio nacional de diagnóstico veterinario MAGFOR en julio del 2011. En la primera evaluación se determinaron los indicadores epidemiológicos prevalencia, mortalidad y virulencia; utilizando datos de la empresa (diciembre 2011- julio 2012). Se registraron 15 lotes de animales vacunados y 15 no vacunados. Las variables evaluadas fueron: animales eliminados, animales muertos y total de enfermos. Mediante la prueba de comparación de medias (Duncan) se encontraron diferencias significativas (0.05>P) para las variables, prevalencia con el 19% en lotes no vacunados y 15% en lotes vacunados; para mortalidad el 14% y 9% en los lotes respectivos. La virulencia en lotes no vacunados y vacunados mostró diferencia significativa (0.05>P por Tukey), obteniendo valores del 76.82% y 63.82% para lotes no vacunados y vacunados, respectivamente. Mediante la estimación del coeficiente de correlación (Pearson), se encontró la existencia de relación entre el tratamiento y las variables prevalencia, mortalidad y virulencia. Las pérdidas económicas estimadas en los lotes sin vacunar fueron del 18.47% y en los vacunados del 14.90%, equivalentes a 5,893.545 y 5,544.840 Córdobas, respectivamente; con la vacunación se logró una reducción de un 3.57% de pérdidas económicas, que equivalen a 348,705.00 Córdobas. En la segunda y tercera evaluación las pérdidas económicas fueron del 4.47% y del 6%, lo que se traduce en 184,404.00 y 303,105.00 Córdobas, respectivamente. Para evaluar la efectividad de la aplicación de la vacuna sobre la mortalidad, se utilizó una prueba t-Student, con resultado estadístico altamente significativo (0.001>P). En la primera evaluación se encontraron resultados positivos frente a la vacunación, reduciendo en gran medida los indicadores epidemiológicos; en la segunda y tercera evaluación se determinaron porcentajes altos de mortalidad debido a factores de manejo y otros agentes etiológicos presentes en la granja (Staphylococcus sp. y Haemophilus Parasuis). La implementación de la vacuna para el control y prevención de Circovirus porcino PCV2, fue todo un éxito en la granja, mejorando los pesos obtenidos a las 23 semanas de vida, de 205 a 242 libras, reduciendo el porcentaje de animales pequeños (colitas) y la mortalidad causada por PCV2.

Evaluación preliminar de la colección de frijol común (Phaseolus vulgaris L) del Banco de Germoplasma del Regen; en época de postrera en la Estación Experimental La Compañía, Carazo

El presente trabajo se realizó en la época de postrera (Octubre-Diciembre) de 1995, en la Estación Experimental La Compañía en el departamento de Carazo, con los objetivos de evaluar preliminarmente la colección de germoplasma de frijol común (Phaseolus vulgaris L.), encontrar material promisorio a ser utilizados en programas de mejoramientos y mostrar tendencias en la respuestas del material evaluado a la fertilización. Las accesiones objeto de estudios fueron colectadas en diferentes regiones geográficas del país y almacenadas en el banco de germoplasma del Programa de Recursos Genéticos Nicaraguenses (REGEN). Se utilizaron dos testigos, la variedad mejorada DOR-364 y Compañía 93, el diseño consistió en un ensayo preliminar con dos repeticiones una fertilizada y la otra sin fertilizar, los análisis estadísticos realizados a los datos fueron: Media, Desviación Standar, distribución de frecuencias y correlaciones fenotípicas Pearson entre los caracteres evaluados, se midieron trece variables ocho sobre fenología cuatro sobre rendimientos y sus componentes y enfermedades dentro de las cuales se evaluaron mancha angular, roya y bacteríosis. Se observaron amplíos rangos de comportamiento sobre fenología. rendimiento y sus componentes y enfermedades. 195 accesiones fueron más precoces que e1 testigo Compañía 9J y 244 más que el DOR-364 bajo sistema no fertilizado. En el sistema fertilizado 184 accesiones mostraron mayor precocidad que Compañía 93 y 220 más que DOR-364. Como accesiones altamente productivas se pueden señalar: 1740, 3145, 1793 y la 2145, ya que superaron a ambos testigos en los dos sistemas evaluados. Se observó que existen accesiones con tendencias a responder al fertilizante, de los componentes del rendimiento, vainas por planta presentó las mayores diferencias entre sistemas. En cuanto a enfermedades, mancha angular presenta los mayores niveles de severidad 2 y 3.

Influence of Obstacle-Produced Turbulence on Development of Premixed Flames

An investigation into influence of obstructions on premixed flame propagation has been carried out in a semi-open tube. It is found that there exists flame acceleration and rising overpressure along the path of flame due to obstacles. According to the magnitude of flame speeds, the propagation of flame in the tube can be classified into three regimes: the quenching, the choking and the detonation regimes. In premixed flames near the flammability limits, the flame is observed first to accelerate and then to quench itself after propagating past a certain number of obstacles. In the choking regime, the maximum flame speeds are somewhat below the combustion product sound speeds, and insensitive to the blockage ratio. In the more sensitive mixtures, the transition to detonation (DDT) occurs when the equivalence ratio increases. The transition is not observed for the less sensitive mixtures. The dependence of overpressure on blockage ratio is not monotonous. Furthermore, a numerical study of flame acceleration and overpressure with the unsteady compressible flow model is performed, and the agreement between the simulation and measurements is good.

Determinación de aptitud combinatoria de ocho lineas de maiz (Zea mays L.) derivadas de la población 76 C2 (Tropical Intermedia Blanco Cristalino)

En las épocas de primera y postrera de 2000 en terrenos de las estaciones experimentales Santa Rosa y San Cristóbal del Centro Nacional de Investigación Agropecuaria (CNIA) pertenecientes al Instituto Nicaragüense de Tecnología Agropecuaria (INTA), se evaluaron 28 cruzas dialélicas, derivadas de 8 líneas promisorias de maíz (Zea mays L.) de la Población 76 C 2. Los objetivos fueron: (1) Determinar los efectos de aptitud combinatoria general y específica, (2) Identificar las mejores cruzas simples y (3) Determinar la heterosis de las cruzas simples en estudio. Se establecieron tres ensayos uniformes, dos en la época de primera y uno en postrera, el diseño experimental fue un Bloques Completos al Azar, con cuatro repeticiones. El análisis de las cruzas dialélicas fue a través del diseño IV de Griffing (1956) (Martínez, 1983), en el cual se ensaya P(P-1)12 combinaciones, donde P se refiere al número de progenitores involucrados en los cruzamientos. El análisis dialélico combinado, la aptitud combinatoria general (ACG) y específica (ACE), presentaron diferencias altamente significativas (a=0.01) para cada tratamiento, en cada localidad y a través de localidades, lo que indica que algunas líneas al combinarse dieron como resultado cruzas con un comportamiento superior o simi1ar al esperado a la ACG de sus padres. Las líneas LN-l, LN-5, LN-7 y LN-9 presentaron los efectos positivos de ACG (0.17, 0.06, 0.07 y 0.13 t/ha). Asimismo, las cruzas simples (LN-1 x LN-5), (LN-7 x LN-11), (LN-7 x LN-15) y (LN-13 x LN-13) obtuvieron estimaciones de ACE positivas (0.69, 0.63, 0.76 y 0.08 t/ha) y con porcentajes de heterosis de 202.7, 172.0, 184.2 y 156.1% respectivamente, lo que es un buen indicador para el aprovechamiento de los efectos genéticos no aditivos principalmente genes de acción de dominancia que son aprovechados en la heterosis.

Evaluación de veinte lineas de sorgo (Sorghum bicolor (L) Moench) por su reacción a enfermedades en tres localidades de Nicaragua, postrera 2003

Para contribuir a resolver la problemática varietal en el país, se han sumado esfuerzos en evaluar líneas de sorgo por lo que se realizó un experimento en diferentes zonas productoras de sorgo en Nicaragua utilizando un vivero de líneas para evaluar plagas y enfermedades ADIN (All Diseases and Insect Nursery), facilitado por el Dr. Larry E. Claflin, fitopatológo de la Universidad del Estado Kansas (KSU), mediante el programa INTSORMIL (International Sorghum and Millet Project. El estudio se desarrolló de agosto a diciembre del 2003. Se utilizó, parcelas experimentales de 5 m. lineales con un área total de 75 m2 con dos repeticiones en cada localidad; Centro Nacional de Investigaciones Agropecuarias-Instituto Nicaragüense de Tecnología Agropecuaria, (CNIA–INTA), Managua; Tisma, Masaya y Ranchería, Chinandega. Entre las variables estudiadas se evaluó severidad de enfermedades foliares, severidad de mohos en panoja y rendimiento de grano. Para la evaluación de las enfermedades se utilizó una escala de daño que incluye valores de 0 %-100 % de severidad propuesta por (Frederiksen, 2000); modificada por (Pichardo, 2001). Los datos colectados fueron procesados y sometidos aun ANDEVA, y separación de medias utilizando la prueba de Tukey (α=0.05). Se realizó análisis de regresi ón lineal para determinar el rendimiento predictivo por localidad y líneas. Los resultados obtenidos mostraron que existen diferencias estadísticas entre las líneas para las tres localidades. Las líneas evaluadas en Ranchería presentaron los menores niveles o valores de severidad de en fermedades (7-21 %); valores intermedios (15-39%) las líneas evaluadas en Tisma y los más altos valores (39-58 %) las líneas evaluadas en el CNIA–INTA. Las enfermedades presentes en el estudio fueron: mancha gris de la hoja causada por Cercospora sorghi, Ellis & Everth, antracnosis causada por Colletotrichum graminicola G. W. Wilson y mancha zonada de la hoja causada por Gloeocercospora sorghi D. Bain & Edgerton ex Deighton. Los mayores rendimientos fueron obtenidos por la línea Sureño con 9 037.31, 5 296.57 y 3 566.18 kg ha-1 en CNIA-INTA, Tisma y Ranchería respectivamente; y los menores rendimientos por BLD6(w+y) en CNIA-INTA, con 1 184 kg ha-1, B.9955 en Tisma, con 870.53 kg ha-1 y en Ranchería la línea 98BRON122 con 1 352.55 kg ha -1.

Identificación de habitats potenciales, efectivos y conectividad para la fauna silvestre, Nandaime, Nicaragua

El presente estudio se propone determinar los hábitats efectivos y potenciales dentro de un parche de bosque seco secundario de 4.26 ha y la existencia de conexión de ésta área con otra área natural (estudio de paisaje) que sirva de corredor a la fauna silvestre en la comunidad La Chipopa, Nandaime. Los tipos de hábitats se seleccionaron según criterios florísticos. Para el estudio de conectividad y fragmentación se realizó un análisis con imágenes de satélite para determinar las clases de cobertura de la zona y se utilizaron como firmas espectrales las clases de cobertura vegetal 2011 del Ministerio de Agropecuario y Forestal (MAGFOR), la herramienta V_LATE 1.1 y la herramienta corridor desinger. Se determinaron siete tipos de hábitat. El hábitat de mayor tamaño fue el Área de árboles con poca infección con lianas (AAPL) (3.05 ha) la cual representa el 72 % del área total. En registro bibliográfico se determinaron 271 especies en el paisaje, de éstas, 102 (38 %) no encontrarían hábitat dentro del área. Los hábitats efectivos se determinaron por medio de muestreos anteriores, la mayor cantidad de especies (11 o el 33%) se asocia con AAPL. Dentro de los hábitats potenciales se encuentran: AAPL (23 o el 17 %) y Área de árboles con mucha infección por lianas (AAML) (12 o el 9%), sin embargo se determinaron que 26 especies (19%) prefieren toda el área como hábitat potencial. El análisis de estructura del paisaje indica que el área se divide en 17 clases de cobertura, de éstas, las áreas de tacotal cubren el 48% del total mientras que las áreas de cultivos y pastos cubren en 34%. Dentro de la matriz del paisaje el uso que se encuentra más fragmentado es el área de bosque cerrado ya que la distancia mínima que una especie de fauna silvestre debería de recorrer para encontrar esa clase es de 4,184 m, las clases de cobertura menos fragmentadas fueron las áreas agrícolas y pastos. Existe una relación entre las variables forma, dimensión fractal y proximidad en relación a los usos cultivos, pasto y bosque latifoliado cerrado. El paisaje se encuentra muy fragmentado para permitir la existencia de corredores por donde fluya la fauna silvestre.

Poner el cuerpo. Mujeres y política estatal en Mari (Siglo XVIII a.c.)

Women and men are subjects defined both by their physical-natural reality and their socio-cultural environment. In this way they are reified, and many such examples can be found throughout history. We are interested in the situation of women in Ancient Mesopotamia, particularly the daughters of Zimrî-Lîm, king of the city of Mari, the archaeological site of Tell Hariri, modern Syria, during the 18th century BC. Zimrî- Lîm made marriages a policy of the state. He himself married foreign women and married their joint daughters to other important kings as well. This marital policy was another, more extended, way of dominion where women were a nexus between Mari and other states. In this paper, we will analyze the roles which were assigned and developed by royal women from a political level via a comprehensive approach. These women are presented generally as political objects, though, in extreme cases also they were taking forward actions as subjects and by it they were visualized as “the other,” the foreigner and, in some cases, the enemy.

双自由面重力流的数值保角变换方法——(Ⅱ)数值方法

本文是文献[1]的继续。在薄壁堰双自由面泄流问题数学模型的基础上,本文进一步发展了该问题的一种数值离散和数值计算方法,包括不同单元插值函数的选取、边界奇异积分的处理等。文中选取倾角为45°薄壁堰泄流流动进行了数值计算,所得上、下两自由面位置和泄流流量与实测或分析值吻合很好。全文得出了一些有益的结论。