Correlates of protective immunity against hepatitis C virus

Le virus de l’hépatite C (VHC) infecte ~185 millions d’individus dans le monde. Malgré le développement des nouvelles thérapies dirigées contre le VHC, on compte deux millions de nouvelles infections chaque année, en particulier dans les pays sous-développés et les populations marginalisées. Comme pour la plupart des virus à infection chronique, le développement d’un vaccin prophylactique efficace est limité par le manque de caractérisation des déterminants de la mémoire immunitaire protectrice lors des épisodes de réinfection naturelle chez les êtres humains. Le VHC représente un modèle unique au sein des virus à infection chronique pour étudier l’immunité protectrice. En effet ~30% des patients infectés par le VHC peuvent être guéris suite à un premier épisode d’infection spontanément. Dans cette thèse, nous avons étudié l’immunité protectrice contre le VHC dans une cohorte d’utilisateurs de drogues par injection qui sont à risque d’être infectés ou réinfectés. Notre hypothèse est que la majorité des patients qui ont résolu une première infection par le VHC sont protégés contre le développement d’une infection chronique s’ils sont réexposés. Cette immunité protectrice est associée à la présence des cellules T CD4 et CD8 polyfonctionnelles qui possèdent des fréquences, magnitudes et avidités élevées. La capacité protectrice des cellules T mémoire contre les séquences variables du VHC est dépendante de la diversité et flexibilité du répertoire de leurs récepteurs de cellules T (TCR), qui reconnaissent les séquences variables des épitopes ciblés. Notre premier objectif était de définir et détailler les déterminants de l’immunité protectrice conférée par les cellules T spécifiques du VHC. Nos résultats ont montré que la protection pendant l’épisode de réinfection était associée à une augmentation de la magnitude et du spectre des réponses spécifiques par les cellules T CD4 et CD8 polyfonctionnelles, ainsi que par l’apparition d’une population de cellules T tétramère+ CD8+ effectrices qui expriment faiblement le marqueur CD127 (CD127lo) lors du pic de la réponse. Chez les patients qui ont développé une infection chronique pendant l’épisode de réinfection, nous avons observé une expansion très limitée des cellules T CD4 et CD8. Le séquençage des épitopes ciblés par les cellules T CD8 chez ces patients qui sont non-protégés a montré que les séquences de ces épitopes sont différentes des séquences de référence qui étaient utilisées pour tous les essais immunologiques de cette étude. Le deuxième objectif était d’analyser la dynamique du répertoire des TCRs des cellules T CD8 spécifiques chez les patients protégés versus les patients non-protégés. Nos résultats ont montré que le répertoire des cellules T CD8 spécifiques est plus focalisé que chez les patients protégés. En plus, nous avons observé que les clonotypes qui forment le répertoire chez les patients protégés sont distincts de ceux chez les patients non-protégés. Ces clonotypes chez les patients protégés ont montré de plus grandes avidité et polyfonctionnalité que leurs homologues chez les patients non-protégés. En conclusion, nos résultats suggèrent que la protection contre le développement d’une infection chronique pendant l’épisode de réinfection par le VHC est associée à une augmentation de la magnitude, du spectre et de la fonctionnalité des réponses des cellules T spécifiques, ainsi qu’à un répertoire des TCRs plus focalisé composé des clonotypes distincts qui possèdent de plus grandes avidité et polyfonctionnalité que chez les patients non-protégés. L’homologie des séquences des souches virales entre les différents épisodes de l’infection est un déterminant majeur de l’établissement d’une protection efficace. Ces résultats ont donc des implications très importantes pour le développement d’un vaccin prophylactique contre le VHC et d’autres virus à infection chronique.

Essays in political economy

Cette thése relie trois articles sur l'économie politique. Ces articles analysent à la fois théoriquement et empiriquement si, et dans quelle mesure, trois phénomènes politiques différents (les partis politiques, les guerres civiles et les menaces externes), et leur interaction, influent sur les résultats économiques. Le premier chapitre étudie l'impact de la présence au pouvoir des politiciens de nouveaux partis politiques sur la taille du gouvernement. Le chapitre se concentre sur les municipalités colombiennes, où les nouveaux partis politiques ont été nombreux et fructueux au cours des dernières années. Les estimations par régressions sur discontinuité montrent que les dépenses publiques et les recettes fiscales sont significativement plus élevées dans les municipalités gouvernées par un maire d'un nouveau parti politique. En utilisant des informations sur la politique locale et des caractéristiques des nouveaux partis, je soutiens que ce résultat peut être expliqué par le fait qu'il y a moins d'information sur les politiciens de nouveaux partis que les politiciens des partis traditionnels. Le deuxième chapitre développe une nouvelle explication de l'impact des guerres civiles et des conflits interétatiques sur le state-building qui repose sur l'idée que les protagonistes de ces deux types de conflits peuvent avoir un lien (ethnique ou idéologique). Un premier résultat montre que la force de ce lien détermine si les conflits contre des adversaires internes (i.e. guerres civiles) ou des ennemis externes (i.e. conflits interétatiques) sont complémentaires ou se substituent, conduisant à plus ou moins d'investissement en capacité fiscale. La théorie prédit également un rôle non trivial de la stabilité politique dans la relation entre les deux types de conflits et la capacité fiscale: un deuxième résultat montre que, bien que la stabilité politique se traduit par moins de capacité fiscale, plus de stabilité n'implique pas plus de state-building. Leur équivalence dépend du niveau de cohésion des institutions. Un nouveau mécanisme par lequel plus de stabilité politique peut impliquer moins de state-building est proposé. En outre, il est démontré que des corrélations dans les données cross-country sont compatibles avec la théorie. Le troisième chapitre examine la relation entre la probabilité d'occurrence d'un conflit intérieur violent et le risque qu'un tel conflit "s'externalise" (c'est à dire se propage dans un autre pays en devenant un conflit interétatique). Je considère une situation dans laquelle un conflit interne entre un gouvernement et un groupe rebelle peut s'externaliser. Je montre que le risque d'externalisation augmente la probabilité d'un accord de paix, mais seulement si le gouvernement est suffisamment puissant par rapport aux rebelles, et si le risque d'externalisation est suffisamment élevé. Je montre comment ce modèle aide à comprendre les récents pourparlers de paix entre le gouvernement colombien et le groupe le plus puissant des rebelles dans le pays, les FARC.

Pratiques enseignantes et diversité sexuelle : analyse des pratiques pédagogiques et d'intervention d'enseignants de l'école secondaire québécoise

De grandes enquêtes en milieu scolaire, au Québec comme ailleurs, ont documenté depuis les années 2000 la portée des violences homophobes, particulièrement à l’école secondaire, ainsi que leurs impacts négatifs sur les élèves qui en sont victimes, qu’ils s’identifient ou non comme lesbiennes, gais, bisexuel(le)s ou en questionnement (LGBQ). La diffusion des résultats de ces enquêtes, ainsi que les constats similaires d’acteurs sur le terrain, ont fait accroitre les appels à la vigilance des écoles quant aux discriminations homophobes pouvant prendre forme en leur enceinte. Plusieurs des responsabilités résultant de cette mobilisation ont échoué par défaut aux enseignants, notamment en raison de leur proximité avec leurs élèves. Cependant, malgré la panoplie de publications et de formations visant explicitement à les outiller à ce sujet, les enseignants rapportent de manière consistante manquer de formation, d’habiletés, de soutien et d’aise à l’idée d’intervenir contre l’homophobie ou de parler de diversité sexuelle en classe. Cette thèse de doctorat vise à comprendre les pratiques d’intervention et d’enseignement que rapportent avoir les enseignants de l’école secondaire québécoise, toutes orientations sexuelles confondues, par rapport à la diversité sexuelle et à l’homophobie. Dans une perspective interdisciplinaire, nous avons interrogé la sociologie de l’éducation, les études de genre (gender studies) et les études gaies et lesbiennes, ainsi qu’emprunté aux littératures sur les pratiques enseignantes et sur l’intervention sociale. Les données colligées consistent en des entrevues semi-structurées menées auprès de 22 enseignants du secondaire, validées auprès de 243 enseignants, par le biais d’un questionnaire en ligne. Étayés dans trois articles scientifiques, les résultats de notre recherche permettent de mieux saisir la nature des pratiques enseignantes liées à la diversité sexuelle, mais également les mécanismes par lesquels elles viennent ou non à être adoptées par les enseignants. Les témoignages des enseignants ont permis d’identifier que les enseignants sont globalement au fait des attentes dont ils font l’objet en termes d’intervention contre l’homophobie. Ceci dit, en ce qu’ils sont guidés dans leurs interventions par le concept limité d’homophobie, ils ne paraissent pas toujours à même de saisir les mécanismes parfois subtils par lesquels opèrent les discriminations sur la base de l’orientation sexuelle, mais aussi des expressions de genre atypiques. De même, si la plupart disent condamner vertement l’homophobie dont ils sont témoins, les enseignants peuvent néanmoins adopter malgré eux des pratiques contribuant à reconduire l’hétérosexisme et à alimenter les mêmes phénomènes d’infériorisation que ceux qu’ils cherchent à combattre. Sauf exception, les enseignants tendent à comprendre le genre et l’expression de genre davantage comme des déterminants de type essentialiste avec lesquels ils doivent composer que comme des normes scolaires et sociales sur lesquelles ils peuvent, comme enseignants, avoir une quelconque influence. Les stratégies de gestion identitaire des enseignants LGB influencent les pratiques qu’ils rapportent être en mesure d’adopter. Ceux qui optent pour la divulgation, totale ou partielle, de leur homosexualité ou bisexualité peuvent autant rapporter adopter des pratiques inclusives que choisir de se tenir à distance de telles pratiques, alors que ceux qui favorisent la dissimulation rapportent plutôt éviter autant que possible ces pratiques, de manière à se garder de faire face à des situations potentiellement délicates. Également, alors que les enseignants LGB étaient presque exclusivement vus jusqu’ici comme ceux chez qui et par qui se jouaient ces injonctions à la vie privée, les enseignants hétérosexuels estiment également être appelés à se positionner par rapport à leur orientation sexuelle lorsqu’ils mettent en œuvre de telles pratiques. Nos résultats révèlent un double standard dans l’évocation de la vie privée des enseignants. En effet, la divulgation d’une orientation hétérosexuelle, considérée comme normale, est vue comme conciliable avec la neutralité attendue des enseignants, alors qu’une révélation similaire par un enseignant LGB est comprise comme un geste politique qui n’a pas sa place dans une salle de classe, puisqu’elle se fait au prix du bris d’une présomption d’hétérosexualité. Nos résultats suggèrent qu’il existe de fortes prescriptions normatives relatives à la mise en genre et à la mise en orientation sexuelle à l’école. Les enseignants s’inscrivent malgré eux dans cet environnement hétéronormatif. Ils peuvent être amenés à y jouer un rôle important, que ce soit en contribuant à la reconduction de ces normes (par exemple, en taisant les informations relatives à la diversité sexuelle) ou en les contestant (par exemple, en expliquant que certains stéréotypes accolés à l’homosexualité relèvent d’aprioris non fondés). Les discours des enseignants suggèrent également qu’ils sont traversés par ces normes. Ils peuvent en effet choisir de se conformer aux attentes normatives dont ils font l’objet (par exemple, en affirmant leur hétérosexualité), ou encore d’y résister (par exemple, en divulguant leur homosexualité à leurs élèves, ou en évitant de conforter les attentes dont ils font l’objet) au risque d’être conséquemment pénalisés. Bien entendu, cette influence des normes de genre diffère d’un enseignant à l’autre, mais semble jouer autant sur les enseignants hétérosexuels que LGB. Les enseignants qui choisissent de contester, explicitement ou implicitement, certaines de ces normes dominantes rapportent chercher des appuis formels à leurs démarches. Dans ce contexte, une telle quête de légitimation (par exemple, la référence aux règlements contre l’homophobie, la mobilisation des similitudes entre l’homophobie et le racisme, ou encore le rapprochement de ces enseignements avec les apprentissages prescrits pour leur matière) est à comprendre comme un outillage à la contestation normative. La formation professionnelle des enseignants sur l’homophobie et sur la diversité sexuelle constitue un autre de ces outils. Alors que les enseignants québécois continuent d’être identifiés comme des acteurs clés dans la création et le maintien d’environnements scolaires non-discriminatoires et inclusifs aux réalités de la diversité sexuelle, il est impératif de les appuyer en multipliant les signes formels tangibles sur lesquelles leurs initiatives peuvent prendre appui (politiques explicites, curriculum scolaire inclusif de ces sujets, etc.). Nos résultats plaident en faveur d’une formation enseignante sur la diversité sexuelle, qui ferait partie du tronc commun de la formation initiale des maîtres. Chez les enseignants en exercice, il nous apparait préférable de miser sur une accessibilité accrue des formations et des outils disponibles. En réponse toutefois aux limites que pose à long terme une approche cumulative des formations spécifiques portant sur différents types d’oppressions (l’homophobie, le racisme, le sexisme, etc.), nous argumentons en faveur d’un modèle d’éducation anti-oppressive au sein duquel les élèves seraient invités à considérer, non seulement la multiplicité et le caractère situé des divers types d’oppressions, mais également les mécanismes d’attribution de privilège, de constitution de la normalité et de la marginalité, et de présentation de ces arbitraires culturels comme des ordres naturels.

L'accélération de la rigidité vasculaire associée au diabète de type 1 : implication de la protéine Gla de la matrice

L'hypertension systolique isolée (HSI), amenée par une augmentation de la rigidité vasculaire, est la forme d'hypertension la plus fréquente chez les personnes âgées de plus de 60 ans. L'augmentation de la rigidité vasculaire, causée en partie par la calcification aortique médiale, est accélérée de 15 ans chez les diabétiques. Il est suggéré que la calcification aortique serait responsable de la résistance aux agents antihypertenseurs chez les patients souffrant d'HSI, d'où la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la calcification artérielle. La protéine Gla de la matrice (MGP) est une protéine anti-calcifiante dépendante de la vitamine K, qui doit être γ-carboxylée pour être active. Deux enzymes sont responsables de la γ-carboxylation, soit la γ-glutamyl-carboxylase et la vitamine K époxyde réductase (VKOR). Plusieurs études récentes ont indiqué que la calcification vasculaire semblait être associée à une réduction de la γ-carboxylation de la MGP, et à un déficit en vitamine K. La modulation de l'expression et/ou de l'activité de la γ-carboxylase et de la VKOR et l'impact de cette modulation sur la γ-carboxylation de la MGP en présence de diabète n'est pas connue. L'objectif principal de cette thèse était de déterminer les mécanismes impliqués dans l'accélération de la rigidité artérielle causée par la calcification des gros troncs artériels dans le diabète. Nous avons ainsi confirmé, dans un modèle animal de rigidité artérielle en présence de diabète de type 1, que la γ-carboxylation de la MGP était bel et bien altérée au niveau aortique. En fait, nous avons démontré que la quantité de MGP active (i.e. MGP γ-carboxylée, cMGP) au sein de la paroi vasculaire est diminuée significativement. Parallèlement, l'expression de la γ-carboxylase était diminuée de façon importante, alors que ni l'expression ni l'activité de la VKOR n'étaient modifiées. La diminution de l'expression de la γ-carboxylase a pu être reproduite dans un modèle ex vivo d'hyperglycémie. À l'aide de ce modèle, nous avons démontré que la supplémentation en vitamine K dans le milieu de culture prévenait la diminution de l'expression de la γ-carboxylase, alors que les animaux diabétiques de notre modèle in vivo avaient des concentrations plasmatiques de vitamine K pratiquement triplées. D'autre part, l'étude des voies de signalisation impliquées a révélé que la voie PKCβ pourrait être responsable de l'altération de la γ-carboxylase. Ces résultats génèrent de nouvelles pistes de réflexion et de nouvelles idées de recherche. Par exemple, il serait important de vérifier l'effet de la supplémentation en vitamine K dans le modèle animal de rigidité artérielle en présence de diabète pour évaluer l'effet sur la γ-carboxylation de la MGP et par le fait même, sur la calcification vasculaire. De plus, l'évaluation de l'effet de l'administration de molécules ciblant la voie PKC chez ce même modèle animal permettrait de déterminer leur impact sur le développement de la calcification vasculaire et d'évaluer leur potentiel thérapeutique. Selon les résultats de ces études, de nouvelles options pourraient alors être à notre disposition pour prévenir ou traiter la calcification artérielle médiale associée au diabète, ce qui aurait pour effet de ralentir le développement de la rigidité artérielle et d'ainsi diminuer le risque cardiovasculaire associé à l'HSI.

Les personnes atteintes de schizophrénie et vivant en communauté: Construction d'un outil évaluant le risque de rechute psychotique

Rapport de stage présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.) en criminologie, option intervention

Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique chez les greffés cardiaques : du phénotype aux tests pharmacogénomiques

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème majeur fréquemment rencontré chez les greffés cardiaques. Les inhibiteurs de la calcineurine, pierre angulaire de l’immunosuppression en transplantation d’organes solides, sont considérés comme une des principales causes de dysfonction rénale postgreffe. Plusieurs autres éléments tels que les caractéristiques démographiques, cliniques et génétiques du receveur contribuent également au phénomène, mais il demeure plutôt difficile de déterminer quels sont les patients les plus à risque de développer une IRC après la transplantation. Ainsi, la découverte de nouveaux marqueurs génétiques de dysfonction rénale pourrait un jour mener à l’individualisation de la thérapie immunosuppressive selon le profil génétique de chaque patient. Or, on ne connaît pas les opinions des greffés à l’égard des tests pharmacogénomiques et l’on ne sait pas si celles-ci diffèrent des opinions exprimées par les individus en bonne santé. Cette thèse de doctorat a donc pour objectifs : 1- De décrire l’évolution de la fonction rénale à très long terme après la transplantation et d’identifier les marqueurs démographiques et phénotypiques associés à l’IRC postgreffe cardiaque; 2- D’identifier les marqueurs génétiques associés à la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine; 3- D’évaluer et de comparer les attitudes des patients et des individus en bonne santé par rapport à l’intégration clinique potentielle des marqueurs pharmacogénomiques. Trois projets ont été réalisés pour répondre à ces questions. Le premier repose sur une analyse rétrospective de l’évolution de la fonction rénale chez les patients greffés au sein de notre établissement entre 1983 et 2008. Nous y avons découvert que le déclin de la fonction rénale se poursuit jusqu’à 20 ans après la transplantation cardiaque et que les facteurs de risque d’IRC incluent entre autres l’âge avancé, le sexe féminin, la dysfonction rénale prégreffe, l’hypertension, l’hyperglycémie et l’utilisation de la prednisone. Le deuxième projet est une étude pharmacogénomique s’intéressant aux déterminants génétiques de la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine. Elle nous a permis d’illustrer pour la première fois qu’un polymorphisme génétique lié à PRKCB (gène codant pour la protéine kinase C-β) est associé avec la fonction rénale des patients greffés cardiaques, alors que cela n’est probablement pas le cas pour les polymorphismes de TGFB1 (gène codant pour le transforming growth factor-β1). La troisième section de cette thèse rapporte les résultats d’un questionnaire dont le but était de comparer les attitudes envers les tests pharmacogénomiques parmi un groupe de personnes en bonne santé, de patients greffés cardiaques et de patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Cette étude a démontré que, bien que l’enthousiasme pour la pharmacogénomique soit partagé par tous ces individus, les craintes liées à la confidentialité et aux répercussions potentielles sur l’emploi et les assurances sont plus prononcées chez les personnes en bonne santé. En résumé, les travaux issus de cette thèse ont révélé que l’identification précoce des patients greffés cardiaques les plus susceptibles de présenter une détérioration de la fonction rénale ainsi que l’adoption d’une approche thérapeutique individualisée reposant notamment sur les applications cliniques de la pharmacogénomique pourraient éventuellement permettre de freiner cette complication postgreffe.

Derniers instants ; suivi de Modèle familial et filiations dans le roman Fugueuses de Suzanne Jacob

« Derniers instants », première partie de ce mémoire, est un roman dont la protagoniste, une octogénaire issue d’une famille aux valeurs traditionnelles, refuse de se conformer aux idéologies d’une société patriarcale, comme sa mère, sa grand-mère et toutes les femmes qui les ont précédées l’ont fait avant elle. C’est une démarche créative inspirée par la restitution de la part des femmes dans l’histoire, depuis l’avènement des études féministes. Un regard a posteriori, une relecture de l’expérience féminine. Dans la deuxième partie, « Modèle familial et filiations dans Fugueuses de Suzanne Jacob », je m’intéresse à la fonction que Jacob attribue à l’écrivain. En effet, pour l’auteure, chaque individu est un lecteur du monde. Le rapport dialogique qu’elle établit entre le texte littéraire et les « fictions dominantes » rend compte de sa démarche créative, c’est-à-dire l’écriture comme l’aboutissement d’une lecture singulière des évidences, de l’entendu, du ce-qui-va-de-soi.

Cell lines and animal model in the analysis of pharmacogenomics markers in childhood acute lymphoblastic leukemia

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Elle est la cause principale de mortalité liée au cancer chez les enfants due à un groupe de patient ne répondant pas au traitement. Les patients peuvent aussi souffrir de plusieurs toxicités associées à un traitement intensif de chimiothérapie. Les études en pharmacogénétique de notre groupe ont montré une corrélation tant individuelle que combinée entre les variants génétiques particuliers d’enzymes dépendantes du folate, particulièrement la dihydrofolate réductase (DHFR) ainsi que la thymidylate synthase (TS), principales cibles du méthotrexate (MTX) et le risque élevé de rechute chez les patients atteints de la LAL. En outre, des variations dans le gène ATF5 impliqué dans la régulation de l’asparagine synthetase (ASNS) sont associées à un risque plus élevé de rechute ou à une toxicité ASNase dépendante chez les patients ayant reçu de l’asparaginase d’E.coli (ASNase). Le but principal de mon projet de thèse est de comprendre davantage d’un point de vue fonctionnel, le rôle de variations génétiques dans la réponse thérapeutique chez les patients atteints de la LAL, en se concentrant sur deux composants majeurs du traitement de la LAL soit le MTX ainsi que l’ASNase. Mon objectif spécifique était d’analyser une association trouvée dans des paramètres cliniques par le biais d’essais de prolifération cellulaire de lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCLs, n=93) et d’un modèle murin de xénogreffe de la LAL. Une variation génétique dans le polymorphisme TS (homozygosité de l’allèle de la répétition triple 3R) ainsi que l’haplotype *1b de DHFR (défini par une combinaison particulière d’allèle dérivé de six sites polymorphiques dans le promoteur majeur et mineur de DHFR) et de leurs effets sur la sensibilité au MTX ont été évalués par le biais d’essais de prolifération cellulaire. Des essais in vitro similaires sur la réponse à l’ASNase de E. Coli ont permis d’évaluer l’effet de la variation T1562C de la région 5’UTR de ATF5 ainsi que des haplotypes particuliers du gène ASNS (définis par deux variations génétiques et arbitrairement appelés haplotype *1). Le modèle murin de xénogreffe ont été utilisé pour évaluer l’effet du génotype 3R3R du gène TS. L’analyse de polymorphismes additionnels dans le gène ASNS a révélé une diversification de l’haplotype *1 en 5 sous-types définis par deux polymorphismes (rs10486009 et rs6971012,) et corrélé avec la sensibilité in vitro à l’ASNase et l’un d’eux (rs10486009) semble particulièrement important dans la réduction de la sensibilité in vitro à l’ASNase, pouvant expliquer une sensibilité réduite de l’haplotype *1 dans des paramètres cliniques. Aucune association entre ATF5 T1562C et des essais de prolifération cellulaire en réponse à ASNase de E.Coli n’a été détectée. Nous n’avons pas détecté une association liée au génotype lors d’analyse in vitro de sensibilité au MTX. Par contre, des résultats in vivo issus de modèle murin de xénogreffe ont montré une relation entre le génotype TS 3R/3R et la résistance de manière dose-dépendante au traitement par MTX. Les résultats obtenus ont permis de fournir une explication concernant un haut risque significatif de rechute rencontré chez les patients au génotype TS 3R/3R et suggèrent que ces patients pourraient recevoir une augmentation de leur dose de MTX. À travers ces expériences, nous avons aussi démontré que les modèles murins de xénogreffe peuvent servir comme outil préclinique afin d’explorer l’option d’un traitement individualisé. En conclusion, la connaissance acquise à travers mon projet de thèse a permis de confirmer et/ou d’identifier quelques variants dans la voix d’action du MTX et de l’ASNase qui pourraient faciliter la mise en place de stratégies d’individualisation de la dose, permettant la sélection d’un traitement optimum ou moduler la thérapie basé sur la génétique individuelle.

Altérations de la repolarisation ventriculaire induites par l’exercice dans la sténose congénitale modérée de la valve aortique

Introduction: La surcharge de pression ventriculaire augmente à l’exercice chez les patients avec une sténose de valve aortique (SVA). Lorsqu’il n’y a aucun symptôme apparent, il est cependant difficile d’indiquer l’intervention chirurgicale en utilisant seulement les indices de surcharge de pression ventriculaire. D’autres paramètres, tels que la dispersion de la repolarisation ventriculaire (d-QT), qui augmentent avec le gradient de pression transvalvulaire (GPT), n’ont pas été étudiés dans la SVA. L’objectif de l’étude était de déterminer le modèle de réponse du segment QT et de la d-QT à l’épreuve d’effort chez des enfants avec une SVA congénitale modérée afin d’évaluer l’impact de la surcharge de pression ventriculaire selon une perspective électrophysiologique. Matériel et méthodes: 15 patients SVA modérés ont été comparés à 15 sujets contrôles appariés pour l’âge (14.8±2.5 ans vs. 14.2±1.5 ans) et pour le sexe (66,7% de sujets mâles). Tous les sujets ont fait une épreuve d’effort avec enregistrement électrocardiographique à 12 dérivations. Le segment QT a été mesuré à partir du début du complexe QRS jusqu’à l’apex de l’onde T (QTa) au repos, à l’effort maximal ainsi qu’après 1 et 3 minutes de récupération. La longueur du segment QT a été corrigée selon l’équation de Fridericia et la d-QT a été calculée. Résultats: La longueur du segment QT corrigée (QTc) était similaire au repos entre les groupes d’étude, mais était significativement élevée chez les SVA en comparaison avec le groupe contrôle à l’effort maximal (p=0.004) ainsi qu’après 1 (p<0.001) et 3 (p<0.001) minutes de récupération. Une interaction significative a été identifiée entre les groupes pour la d-QT (p=0.034) et les tests post hoc ont révélé une différence significative seulement au repos (p=0.001). Conclusions: Les anomalies de repolarisation ventriculaire peuvent être révélées par l’évaluation de la repolarisation électrique lors de l’épreuve d’effort chez les SVA modérées asymptomatiques. L’utilisation de la réponse du QT à l’effort pourrait être bénéfique pour l’optimisation de la stratification du risque chez ces patients.

Énergie des vortex dans un modèle abélien de Higgs en 2+1 dimensions avec un potentiel d’ordre six

Dans ce travail, j’étudierai principalement un modèle abélien de Higgs en 2+1 dimensions, dans lequel un champ scalaire interagit avec un champ de jauge. Des défauts topologiques, nommés vortex, sont créés lorsque le potentiel possède un minimum brisant spontanément la symétrie U(1). En 3+1 dimensions, ces vortex deviennent des défauts à une dimension. Ils ap- paraissent par exemple en matière condensée dans les supraconducteurs de type II comme des lignes de flux magnétique. J’analyserai comment l’énergie des solutions statiques dépend des paramètres du modèle et en particulier du nombre d’enroulement du vortex. Pour le choix habituel de potentiel (un poly- nôme quartique dit « BPS »), la relation entre les masses des deux champs mène à deux types de comportements : type I si la masse du champ de jauge est plus grande que celle du champ sca- laire et type II inversement. Selon le cas, la dépendance de l’énergie au nombre d’enroulement, n, indiquera si les vortex auront tendance à s’attirer ou à se repousser, respectivement. Lorsque le flux emprisonné est grand, les vortex présentent un profil où la paroi est mince, permettant certaines simplifications dans l’analyse. Le potentiel, un polynôme d’ordre six (« non-BPS »), est choisi tel que le centre du vortex se trouve dans le vrai vide (minimum absolu du potentiel) alors qu’à l’infini le champ scalaire se retrouve dans le faux vide (minimum relatif du potentiel). Le taux de désintégration a déjà été estimé par une approximation semi-classique pour montrer l’impact des défauts topologiques sur la stabilité du faux vide. Le projet consiste d’abord à établir l’existence de vortex classi- quement stables de façon numérique. Puis, ma contribution fut une analyse des paramètres du modèle révélant le comportement énergétique de ceux-ci en fonction du nombre d’enroulement. Ce comportement s’avèrera être différent du cas « BPS » : le ratio des masses ne réussit pas à décrire le comportement observé numériquement.

Modèle de confiance et ontologie probabiliste pilotés par réseaux bayésiens pour la gestion des accords de services dans l’environnement de services infonuagiques

L’infonuage est un nouveau paradigme de services informatiques disponibles à la demande qui a connu une croissance fulgurante au cours de ces dix dernières années. Le fournisseur du modèle de déploiement public des services infonuagiques décrit le service à fournir, le prix, les pénalités en cas de violation des spécifications à travers un document. Ce document s’appelle le contrat de niveau de service (SLA). La signature de ce contrat par le client et le fournisseur scelle la garantie de la qualité de service à recevoir. Ceci impose au fournisseur de gérer efficacement ses ressources afin de respecter ses engagements. Malheureusement, la violation des spécifications du SLA se révèle courante, généralement en raison de l’incertitude sur le comportement du client qui peut produire un nombre variable de requêtes vu que les ressources lui semblent illimitées. Ce comportement peut, dans un premier temps, avoir un impact direct sur la disponibilité du service. Dans un second temps, des violations à répétition risquent d'influer sur le niveau de confiance du fournisseur et sur sa réputation à respecter ses engagements. Pour faire face à ces problèmes, nous avons proposé un cadre d’applications piloté par réseau bayésien qui permet, premièrement, de classifier les fournisseurs dans un répertoire en fonction de leur niveau de confiance. Celui-ci peut être géré par une entité tierce. Un client va choisir un fournisseur dans ce répertoire avant de commencer à négocier le SLA. Deuxièmement, nous avons développé une ontologie probabiliste basée sur un réseau bayésien à entités multiples pouvant tenir compte de l’incertitude et anticiper les violations par inférence. Cette ontologie permet de faire des prédictions afin de prévenir des violations en se basant sur les données historiques comme base de connaissances. Les résultats obtenus montrent l’efficacité de l’ontologie probabiliste pour la prédiction de violation dans l’ensemble des paramètres SLA appliqués dans un environnement infonuagique.

Modélisation du carnet d'ordres limites et prévision de séries temporelles

Le contenu de cette thèse est divisé de la façon suivante. Après un premier chapitre d’introduction, le Chapitre 2 est consacré à introduire aussi simplement que possible certaines des théories qui seront utilisées dans les deux premiers articles. Dans un premier temps, nous discuterons des points importants pour la construction de l’intégrale stochastique par rapport aux semimartingales avec paramètre spatial. Ensuite, nous décrirons les principaux résultats de la théorie de l’évaluation en monde neutre au risque et, finalement, nous donnerons une brève description d’une méthode d’optimisation connue sous le nom de dualité. Les Chapitres 3 et 4 traitent de la modélisation de l’illiquidité et font l’objet de deux articles. Le premier propose un modèle en temps continu pour la structure et le comportement du carnet d’ordres limites. Le comportement du portefeuille d’un investisseur utilisant des ordres de marché est déduit et des conditions permettant d’éliminer les possibilités d’arbitrages sont données. Grâce à la formule d’Itô généralisée il est aussi possible d’écrire la valeur du portefeuille comme une équation différentielle stochastique. Un exemple complet de modèle de marché est présenté de même qu’une méthode de calibrage. Dans le deuxième article, écrit en collaboration avec Bruno Rémillard, nous proposons un modèle similaire mais cette fois-ci en temps discret. La question de tarification des produits dérivés est étudiée et des solutions pour le prix des options européennes de vente et d’achat sont données sous forme explicite. Des conditions spécifiques à ce modèle qui permettent d’éliminer l’arbitrage sont aussi données. Grâce à la méthode duale, nous montrons qu’il est aussi possible d’écrire le prix des options européennes comme un problème d’optimisation d’une espérance sur en ensemble de mesures de probabilité. Le Chapitre 5 contient le troisième article de la thèse et porte sur un sujet différent. Dans cet article, aussi écrit en collaboration avec Bruno Rémillard, nous proposons une méthode de prévision des séries temporelles basée sur les copules multivariées. Afin de mieux comprendre le gain en performance que donne cette méthode, nous étudions à l’aide d’expériences numériques l’effet de la force et la structure de dépendance sur les prévisions. Puisque les copules permettent d’isoler la structure de dépendance et les distributions marginales, nous étudions l’impact de différentes distributions marginales sur la performance des prévisions. Finalement, nous étudions aussi l’effet des erreurs d’estimation sur la performance des prévisions. Dans tous les cas, nous comparons la performance des prévisions en utilisant des prévisions provenant d’une série bivariée et d’une série univariée, ce qui permet d’illustrer l’avantage de cette méthode. Dans un intérêt plus pratique, nous présentons une application complète sur des données financières.

Différentes approches dans le traitement de la dépression post-infarctus du myocarde : effet de la desvenlafaxine et des probiotiques

Plusieurs études ont montré que les maladies cardiovasculaires constituent un risque majeur de développement du trouble dépressif chez l’homme. Plus précisément, à la suite d’un infarctus du myocarde, 15 à 30 % des patients développent une dépression majeure dans les 6 à 8 mois suivant l’évènement cardiaque. Dans un modèle d’infarctus du myocarde chez le rat, développé dans notre laboratoire, nous avons noté la présence de comportements compatibles avec une dépression, deux semaines après l’infarctus. Nous avons également détecté des cellules apoptotiques dans le système limbique dès les premières minutes de reperfusion, nombre qui atteint son apogée à 3 jours de reperfusion. Nous avions émis l’hypothèse que l’apoptose que l’on observe dans le système limbique serait reliée à la réponse inflammatoire induite par l’infarctus du myocarde. Les comportements reliés à de la dépression ont été prévenus par l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires, la pentoxifylline, le célécoxib, un inhibiteur de la cyclooxygenase-2, par des probiotiques ainsi que par différents antidépresseurs. Les résultats des deux premières études de cette thèse montrent que la desvenlafaxine, un Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et noradrénaline (IRSN) prévient les comportements dépressifs tout en diminuant l’apoptose à 3 jours post-infarctus dans le système limbique. Les comportements similaires à ceux d’une dépression que présentent les rats deux semaines après l’évènement cardiaque sont encore présents à 4 mois post-infarctus, si aucun traitement n’est entrepris. De plus, ces animaux développent des troubles d’apprentissage que la desvenlafaxine peut prévenir, et ceci même si le traitement n’est présent que pendant les 2 premières semaines post-infarctus. Dans la troisième étude de cette thèse, nous avons voulu savoir si le nerf vague était impliqué dans les effets bénéfiques de deux probiotiques sur l’apoptose dans le système limbique après un infarctus du myocarde. Nos résultats ont démontré que les probiotiques réduisent l’apoptose dans le système limbique après un infarctus du myocarde, mais que cet effet est perdu en présence d’une vagotomie. Les résultats obtenus démontrent que l’infarctus du myocarde induit une mort par apoptose dans le système limbique de même que des comportements dépressifs et des problèmes d’apprentissage à long terme. Ces problèmes peuvent être diminués par un traitement à la desvenlafaxine, et ceci même si le traitement n’est présent que pour les deux premières semaines post-infarctus. Finalement, nous avons observé que les probiotiques avaient des effets bénéfiques sur l’apoptose dans le système limbique par un mécanisme impliquant le nerf vague. En conclusion, plusieurs interventions différentes sont efficaces pour limiter les conséquences de l’infarctus du myocarde sur le système limbique et un traitement court est efficace pour prévenir les problèmes à plus long terme.

Etude des facteurs associés à la détresse psychologique lors de la transition des ainés vers la retraite

Les résultats ont été analysés à l'aide du logiciel SPSS

Étude de l'oligomérisation et de la fonction de canaux ioniques par spectroscopie de fluorescence et fluorométrie en voltage imposé

La fonction des canaux ioniques est finement régulée par des changements structuraux de sites clés contrôlant l’ouverture du pore. Ces modulations structurales découlent de l’interaction du canal avec l’environnement local, puisque certains domaines peuvent être suffisamment sensibles à des propriétés physico-chimiques spécifiques. Les mouvements engendrés dans la structure sont notamment perceptibles fonctionnellement lorsque le canal ouvre un passage à certains ions, générant ainsi un courant ionique mesurable selon le potentiel électrochimique. Une description détaillée de ces relations structure-fonction est cependant difficile à obtenir à partir de mesures sur des ensembles de canaux identiques, puisque les fluctuations et les distributions de différentes propriétés individuelles demeurent cachées dans une moyenne. Pour distinguer ces propriétés, des mesures à l’échelle de la molécule unique sont nécessaires. Le but principal de la présente thèse est d’étudier la structure et les mécanismes moléculaires de canaux ioniques par mesures de spectroscopie de fluorescence à l’échelle de la molécule unique. Les études sont particulièrement dirigées vers le développement de nouvelles méthodes ou leur amélioration. Une classe de toxine formeuse de pores a servi de premier modèle d’étude. La fluorescence à l’échelle de la molécule unique a aussi été utilisée pour l’étude d’un récepteur glutamate, d’un récepteur à la glycine et d’un canal potassique procaryote. Le premier volet porte sur l’étude de la stœchiométrie par mesures de photoblanchiment en temps résolu. Cette méthode permet de déterminer directement le nombre de monomères fluorescents dans un complexe isolé par le décompte des sauts discrets de fluorescence suivant les événements de photoblanchiment. Nous présentons ici la première description, à notre connaissance, de l’assemblage dynamique d’une protéine membranaire dans un environnement lipidique. La toxine monomérique purifiée Cry1Aa s’assemble à d’autres monomères selon la concentration et sature en conformation tétramérique. Un programme automatique est ensuite développé pour déterminer la stœchiométrie de protéines membranaires fusionnées à GFP et exprimées à la surface de cellules mammifères. Bien que ce système d’expression soit approprié pour l’étude de protéines d’origine mammifère, le bruit de fluorescence y est particulièrement important et augmente significativement le risque d’erreur dans le décompte manuel des monomères fluorescents. La méthode présentée permet une analyse rapide et automatique basée sur des critères fixes. L’algorithme chargé d’effectuer le décompte des monomères fluorescents a été optimisé à partir de simulations et ajuste ses paramètres de détection automatiquement selon la trace de fluorescence. La composition de deux canaux ioniques a été vérifiée avec succès par ce programme. Finalement, la fluorescence à l’échelle de la molécule unique est mesurée conjointement au courant ionique de canaux potassiques KcsA avec un système de fluorométrie en voltage imposé. Ces enregistrements combinés permettent de décrire la fonction de canaux ioniques simultanément à leur position et densité alors qu’ils diffusent dans une membrane lipidique dont la composition est choisie. Nous avons observé le regroupement de canaux KcsA pour différentes compositions lipidiques. Ce regroupement ne paraît pas être causé par des interactions protéine-protéine, mais plutôt par des microdomaines induits par la forme des canaux reconstitués dans la membrane. Il semble que des canaux regroupés puissent ensuite devenir couplés, se traduisant en ouvertures et fermetures simultanées où les niveaux de conductance sont un multiple de la conductance « normale » d’un canal isolé. De plus, contrairement à ce qui est actuellement suggéré, KcsA ne requiert pas de phospholipide chargé négativement pour sa fonction. Plusieurs mesures indiquent plutôt que des lipides de forme conique dans la phase cristalline liquide sont suffisants pour permettre l’ouverture de canaux KcsA isolés. Des canaux regroupés peuvent quant à eux surmonter la barrière d’énergie pour s’ouvrir de manière coopérative dans des lipides non chargés de forme cylindrique.