Étude moléculaire des mécanismes d’action de potentiateurs du canal CFTR sur le canal KCa3.1

Les cellules épithéliales des voies aériennes respiratoires sécrètent du Cl- via le canal CFTR. La fibrose kystique est une maladie génétique fatale causée par des mutations de ce canal. La mutation la plus fréquente en Amérique du Nord, ∆F508, met en péril la maturation de la protéine et affecte les mécanismes d’activation du canal. Au cours des dernières années, plusieurs molécules ont été identifiées par criblage à haut débit qui peuvent rétablir l’activation de protéines CFTR mutées. Ces molécules sont nommées potentiateurs. Les canaux K+ basolatéraux, dont KCa3.1, jouent un rôle bien documenté dans l’établissement d’une force électromotrice favorable à la sécrétion de Cl- par CFTR dans les cellules épithéliales des voies aériennes respiratoires. Il a par exemple été démontré que l’application de 1-EBIO, un activateur de KCa3.1, sur des monocouches T84 résulte en une augmentation soutenue de la sécrétion de Cl- et que cette augmentation était réversible suite à l’application de CTX, un inhibiteur de KCa3.1(Devor et al., 1996). Dans le cadre d’une recherche de potentiateurs efficaces en conditions physiologiques et dans un contexte global de transport trans-cellulaire, il devient essentiel de considérer les effets des potentiateurs de CFTR sur KCa3.1. Une caractérisation électrophysiologique par la méthode du patch clamp et structurelle via l’utilisation de canaux modifiés par mutagenèse dirigée de différents potentiateurs de CFTR sur KCa3.1 fut donc entreprise afin de déterminer l’action de ces molécules sur l’activité de KCa3.1 et d’en établir les mécanismes. Nous présentons ici des résultats portant sur les effets sur KCa3.1 de quelques potentiateurs de CFTR possédant différentes structures. Un criblage des effets de ces molécules sur KCa3.1 a révélé que la genisteine, le SF-03, la curcumine et le VRT-532 ont des effets inhibiteurs sur KCa3.1. Nos résultats suggèrent que le SF-03 pourrait agir sur une protéine accessoire et avoir un effet indirect sur KCa3.1. La curcumine aurait aussi une action inhibitrice indirecte, probablement via la membrane cellulaire. Nos recherches sur les effets du VRT-532 ont montré que l’accessibilité au site d’action de cette v molécule est indépendante de l’état d’ouverture de KCa3.1. L’absence d’effets inhibiteurs de VRT-532 sur le mutant constitutivement actif V282G indique que cette molécule pourrait agir via l’interaction CaM-KCa3.1 et nécessiter la présence de Ca2+ pour agir. Par ailleurs, un autre potentiateur de CFTR, le CBIQ, a des effets potentiateurs sur KCa3.1. Nos résultats en canal unitaire indiquent qu’il déstabilise un état fermé du canal. Nos travaux montrent aussi que CBIQ augmente la probabilité d’ouverture de KCa3.1 en conditions sursaturantes de Ca2+, ainsi que son affinité apparente pour le Ca2+. Des expériences où CBIQ est appliqué en présence ou en absence de Ca2+ ont indiqué que l’accessibilité à son site d’action est indépendante de l’état d’ouverture de KCa3.1, mais que la présence de Ca2+ est nécessaire à son action. Ces résultats sont compatibles avec une action de CBIQ déstabilisant un état fermé du canal. Finalement, des expériences en Ba2+ nous ont permis d’investiguer la région du filtre de sélectivité de KCa3.1 lors de l’action de CBIQ et nos résultats pointent vers une action de CBIQ dans cette région. Sur la base de nos résultats nous concluons que CBIQ, un potentiateur de CFTR, aurait un effet activateur sur KCa3.1 via la déstabilisation d’un état fermé du canal à travers une action sur sa ‘gate’ au niveau du filtre de sélectivité. De plus, les potentiateurs de CFTR ayant montré des effets inhibiteurs sur KCa3.1 pourraient agir via la membrane ou via une protéine accessoire du canal ou sur l’interaction CaM-KCa3.1. Dans l’optique de traitements potentiels de la fibrose kystique, nos résultats indiquent que le CBIQ pourrait être un potentiateur efficace pusiqu’il est capable de trimuler à la fois KCa3.1 et CFTR. Par contre, dans les cas du VRT-532 et du SF-03, une inhibition de KCa3.1 pourraient en faire des potentiateurs moins efficaces.

Politics in extraordinary times : a study of the reaction of political parties and elites to terrorism

Cette thèse porte sur le comportement des élites politiques durant les périodes de crise nationale et plus particulièrement sur leurs réactions aux attentats terroristes. Elle démontre que les crises terroristes sont tout comme les conflits militaires ou diplomatiques propices aux unions nationales et notamment aux ralliements des partis d’opposition auprès du gouvernement. L’analyse statistique d’actes terroristes s’étant produits dans cinq états démocratiques (Allemagne, Espagne, États-Unis d’Amérique, France et Royaume-Uni) entre 1990 et 2006 révèle que l’ampleur d’un attentat en termes de pertes humaines ainsi que la répétition de ces attentats influencent dans une large mesure la réaction des élites politiques. Ainsi plus l’ampleur d’un attentat est élevée, plus la probabilité d’un ralliement est grande. En revanche, la multiplication des attentats augmente la possibilité de dissension entre l’opposition et le gouvernement. Par ailleurs, l’opposition est plus susceptible de se rallier au gouvernement lorsque l’attentat est perpétré par des terroristes provenant de l’étranger. L’analyse quantitative indique également que l’existence d’un accord formel de coopération dans la lutte antiterroriste entre le gouvernement et l’opposition favorise l’union des élites. Enfin, les données analysées suggèrent que la proportion des ralliements dans les cinq pays est plus importante depuis les attentats du 11 septembre 2001. Une analyse qualitative portant exclusivement sur la France et couvrant la période 1980-2006 confirme la validité des variables identifiées dans la partie quantitative, mais suggère que les élites réagissent au nombre total de victimes (morts mais aussi blessés) et que la répétition des actes terroristes a moins d’impact lors des vagues d’attentats. Par ailleurs, les analyses de cas confirment que les élites politiques françaises sont plus susceptibles de se rallier quand un attentat vise un haut-fonctionnaire de l’État. Il apparaît également que les rivalités et rancœurs politiques propre à la France (notamment suite à l’arrivée de la gauche au pouvoir en 1981) ont parfois empêché le ralliement des élites. Enfin, cette analyse qualitative révèle que si l’extrême gauche française soutient généralement le gouvernement, qu’il soit de gauche ou de droite, en période de crise terroriste, l’extrême droite en revanche saisit quasi systématiquement l’opportunité offerte par l’acte terroriste pour critiquer le gouvernement ainsi que les partis de l’establishment. La thèse est divisée en sept chapitres. Le premier chapitre suggère que le comportement des élites politiques en période de crises internationales graves (guerres et conflits diplomatiques) est souvent influencé par la raison d’État et non par l’intérêt électoral qui prédomine lors des périodes plus paisibles. Le second chapitre discute du phénomène terroriste et de la littérature afférente. Le troisième chapitre analyse les causes du phénomène d’union nationale, soumet un cadre pour l’analyse de la réaction des élites aux actes terroristes, et présente une série d’hypothèses. Le quatrième chapitre détaille la méthodologie utilisée au cours de cette recherche. Les chapitres cinq et six présentent respectivement les résultats des analyses quantitatives et qualitatives. Enfin, le chapitre sept conclut cette thèse en résumant la contribution de l’auteur et en suggérant des pistes de recherche.

Influences des structures familiales sur les connaissances et comportements de prévention du VIH/SIDA chez les adolescents et les jeunes au Cameroun

En dépit de nombreuses interventions en santé reproductive en Afrique subsaharienne, la trilogie « IST/VIH/SIDA - grossesses précoces - avortements » persiste à des niveaux très élevés par rapport aux autres parties du monde. Cela indique que les nombreuses interventions en santé reproductive auprès des adolescents et des jeunes ont enregistré peu de succès en ce qui concerne le changement des comportements sexuels. Ces interventions se focalisent souvent sur l’individu, et négligent les environnements sociaux et culturels dans lesquels se forge le vécu de la sexualité chez les jeunes. Un de ces agents de socialisation est la famille, où les individus naissent, grandissent, et sont socialisés selon les valeurs et normes en vigueur. Fort de ce constat, l’objectif principal de la présente thèse est de resituer l’environnement familial au cœur des débats en santé reproductive chez les adolescents et les jeunes en Afrique subsaharienne. Trois questions spécifiques sont examinées dans cette thèse. Premièrement, elle aborde les associations entre les structures familiales et l’entrée en sexualité. Deuxièmement, elle analyse leurs influences sur les connaissances des modes de transmission et des moyens de prévention du VIH/SIDA. Troisièmement, elle cherche à déterminer les forces potentielles dans les familles dites « à risque » (ayant au plus un parent biologique) à partir de la théorie de résilience selon laquelle des facteurs familiaux et contextuels peuvent atténuer les comportements sexuels à risque chez les adolescents et jeunes. Cette thèse démontre substantiellement que vivre avec ses deux parents biologiques, la nature des relations entre parents/tuteurs et le jeune et un niveau élevé du contrôle parental sont significativement associés à de faibles risques des rapports sexuels prémaritaux. Par contre, les unions polygamiques, un statut socioéconomique élevé du ménage, et le fait d’être orphelin augmentent significativement le risque de rapports sexuels prémaritaux. L’étude démontre aussi que l’environnement familial et la communication sur la sexualité, aussi bien avec les parents/tuteurs qu’avec les pairs, jouent un rôle fondamental dans l’acquisition des connaissances correctes des modes de transmission et de prévention du VIH/SIDA. Néanmoins, le rôle des parents/tuteurs sur l’acquisition des connaissances sur le VIH/SIDA s’avère indirect puisqu’elle repose sur une hypothèse implicite. Seule une mesure directe des connaissances des parents sur les modes de transmission et les moyens de prévention peut mieux rendre compte de cette association. Les résultats obtenus à partir de la théorie de résilience indiquent, dans chaque type de familles, que la qualité des relations entre les parents/tuteurs et le jeune est significativement associée à une faible probabilité de comportement sexuel à risque, défini comme étant la cooccurrence de plusieurs partenaires sexuels au cours de 12 derniers mois et de non-utilisation du condom. Par contre, le contrôle parental est associé à une faible probabilité de comportement sexuel à risque seulement dans les familles à deux parents biologiques. Ce résultat suggère que l’influence du contrôle parental baisse une fois que les jeunes ont eu une expérience sexuelle. Les interventions en santé reproductive devraient promouvoir chez les parents/tuteurs les facteurs familiaux susceptibles de réduire les comportements sexuels à risque.

Étude empirique de distributions associées à la Fonction de Pénalité Escomptée

On présente une nouvelle approche de simulation pour la fonction de densité conjointe du surplus avant la ruine et du déficit au moment de la ruine, pour des modèles de risque déterminés par des subordinateurs de Lévy. Cette approche s'inspire de la décomposition "Ladder height" pour la probabilité de ruine dans le Modèle Classique. Ce modèle, déterminé par un processus de Poisson composé, est un cas particulier du modèle plus général déterminé par un subordinateur, pour lequel la décomposition "Ladder height" de la probabilité de ruine s'applique aussi. La Fonction de Pénalité Escomptée, encore appelée Fonction Gerber-Shiu (Fonction GS), a apporté une approche unificatrice dans l'étude des quantités liées à l'événement de la ruine été introduite. La probabilité de ruine et la fonction de densité conjointe du surplus avant la ruine et du déficit au moment de la ruine sont des cas particuliers de la Fonction GS. On retrouve, dans la littérature, des expressions pour exprimer ces deux quantités, mais elles sont difficilement exploitables de par leurs formes de séries infinies de convolutions sans formes analytiques fermées. Cependant, puisqu'elles sont dérivées de la Fonction GS, les expressions pour les deux quantités partagent une certaine ressemblance qui nous permet de nous inspirer de la décomposition "Ladder height" de la probabilité de ruine pour dériver une approche de simulation pour cette fonction de densité conjointe. On présente une introduction détaillée des modèles de risque que nous étudions dans ce mémoire et pour lesquels il est possible de réaliser la simulation. Afin de motiver ce travail, on introduit brièvement le vaste domaine des mesures de risque, afin d'en calculer quelques unes pour ces modèles de risque. Ce travail contribue à une meilleure compréhension du comportement des modèles de risques déterminés par des subordinateurs face à l'éventualité de la ruine, puisqu'il apporte un point de vue numérique absent de la littérature.

Pression policière et actes de défiance : une analyse de la résistance aux interventions policières à Montréal (1998-2008)

Bien que les règles de droits et des directives administratives dictent leur conduite, les policiers jouissent d’une latitude considérable dans la manière d’appliquer la loi et de dispenser des services. Puisque l’exercice efficient de toute forme d’autorité nécessite la reconnaissance de sa légitimité (Tyler, 2004), plus l’application de leurs pouvoirs discrétionnaires est jugée arbitraire ou excessive, plus les citoyens risquent d’utiliser des mécanismes normaux d’opposition ou de riposte. Dans cette optique, la présente étude cherche à départager les causes des 15 023 épisodes de voie de fait, menace, harcèlement, entrave et intimidation, qualifiés de défiance, dont les policiers du Service de police de la ville de Montréal (SPVM) ont été la cible entre 1998-2008 selon leur registre des événements (Module d’information policière – MIP). Elle présume qu’à interactions constantes entre la police et les citoyens, les comportements de défiance policière seront fonction du niveau de désordre du quartier et des caractéristiques des personnes impliquées. Plus les policiers interceptent de jeunes, de minorités ethniques et d’individus associés aux gangs de rue, plus ils risquent d’être défiés. Elle suppose également que la probabilité qu’une intervention soit défiée dépend de l’excessivité des activités policières menées dans le quartier. Plus un quartier est sur-contrôlé par rapport à son volume de crimes (overpoliced), plus le climat local est tendu, plus les policiers sont perçus comme étant illégitimes et plus ils risquent d’être défiés lorsqu’ils procèdent à une intervention. Enfin, les comportements de défiance sont peut-être simplement fonction du niveau d’interactions entre les policiers et les citoyens, à conditions sociales et criminogènes des quartiers tenues constantes. Une série d’analyses de corrélation tend à confirmer que les comportements de défiance varient en fonction de l’âge, de l’ethnicité et de l’appartenance à un gang de rue de l’auteur. Par contre, les conditions sociales et criminogènes des quartiers paraissent être des causes antécédentes à la défiance puisqu’elles encouragent un volume plus élevé d’interventions dans les quartiers désorganisés, lequel influe sur le nombre d’incidents de défiance. Contrairement à notre hypothèse, les résultats tendent à démontrer que les policiers risquent davantage d’être défiés dans les quartiers sous-contrôlés (underpoliced). Quant à elles, les analyses multiniveaux suggèrent que le nombre d’incidents de défiance augmente à chaque fois qu’une intervention policière est effectuée, mais que cette augmentation est influencée par les quartiers propices aux activités criminelles des gangs de rue. En ce sens, il est probable que l’approche policière dans les quartiers d’activités « gangs de rue » soit différente, par souci de protection ou par anticipation de problèmes, résultant plus fréquemment en des actes de défiance à l’égard des policiers.

Parcours d'entrée en vie féconde des femmes au Burkina Faso : une analyse séquentielle

Alors que dans les sociétés de l’Afrique de l’Ouest, le mariage représente traditionnellement le point de départ de la séquence des événements démographiques associés à la formation de la famille, aujourd’hui cette séquence s’est complexifiée. Suite à l’effritement des modes traditionnels du passage à l’âge adulte, les jeunes citadins reportent leur mariage, le contexte de l’initiation sexuelle est plus fréquemment prénuptial et le nombre de naissances hors mariage semble augmenter. Peu d’études se sont penchées sur l’analyse de la séquence de ces événements sous l’angle du parcours individuel. L’objectif central de ce mémoire est d’explorer, de décrire et d’expliquer les changements survenus dans les parcours d’entrée en vie féconde des femmes durant leur jeunesse en utilisant comme unité d’analyse l’entièreté des parcours. Utilisant les données EDS du Burkina Faso, nous synthétisons en parcours, sous forme des séquences d’épisodes, les calendriers du premier rapport sexuel, de la première union et de la première naissance. Avec l’analyse séquentielle, nous identifions quatre catégories de parcours : nuptial, sexualité prénuptiale, maternité prénuptiale et célibataires. La méthode permet également une catégorisation plus fine des parcours et une visualisation de modèles de transitions. Nous analysons ensuite l’association entre les caractéristiques individuelles et les parcours suivis grâce à des modèles multinomiaux. Nos résultats confirment l’augmentation des parcours non nuptiaux auprès des jeunes. De plus, ils montrent qu’un niveau de scolarité plus élevé augmente la probabilité de suivre un parcours non-traditionnel, notamment chez les femmes urbaines, le milieu de socialisation à l’enfance ayant aussi un effet sur le choix du parcours.

Participation des immigrants à la formation liée à un emploi au Canada

L’essor continu de l’économie canadienne repose grandement sur l’immigration. Toutefois, le Canada a encore du chemin à faire pour assurer l’intégration des nouveaux arrivants sur le marché du travail. Notre recherche porte sur un moyen souvent considéré comme essentiel pour accomplir cette intégration : la formation liée à l’emploi. L’expression « formation liée à l’emploi » fait référence aux activités d’apprentissage en lien avec un emploi et parrainées par l’employeur. Nous avons deux objectifs. Le premier est de déterminer si les immigrants et les Canadiens de naissance ont les mêmes chances de participer à des activités de formation liée à l’emploi. Le deuxième est d’examiner l’effet du sexe et de la durée depuis l’immigration sur la probabilité qu’un immigrant participe à la formation liée à l’emploi. Notre analyse est de type quantitatif et utilise les données de l’Enquête sur l’éducation et la formation des adultes de l’année 2003, menée par Statistiques Canada. Concernant le premier objectif, il ressort de nos analyses que les travailleurs immigrants sont moins susceptibles que les Canadiens de naissance de participer à la formation liée à l’emploi. Même si d'autres études ont remarqué un écart semblable entre ces deux groupes, notre recherche a la particularité de contrôler l'impact de six variables qui, selon la littérature, affectent le niveau de participation à la formation liée à l’emploi. Cette particularité réduit la probabilité que la différence observée entre les immigrants et les Canadiens de naissance puisse être le résultat d'un facteur autre que le statut d'immigrant. Quant au deuxième objectif, notre étude montre que la durée depuis l'immigration augmente les chances qu'un immigrant participe à la formation liée à l’emploi. Néanmoins, la question concernant l'impact du sexe de l’immigrant demeure ouverte. En effet, à l’encontre de nos attentes, nous n’avons pas observé d’effet statistiquement significatif du sexe sur la relation entre le statut d’immigrant et la participation à la formation liée à l’emploi. Notre recherche permet d'attirer le regard sur un possible facteur modérateur qui mérite plus de réflexion de la part des chercheurs.

Innover en politique : les acteurs internationaux, régionaux et nationaux en stratégies de développement économique en Afrique

Pourquoi, comment et quand y a-t-il changement institutionnel et politique en Afrique ? En examinant les stratégies de développement économique de l’Afrique postcoloniale et en s’intéressant à l’évolution du rôle de l’État – État comme acteur central du développement, tentative du retrait de l’État, interventionnisme limité au social, retour de l’État dans la sphère économique –, la présente thèse se propose d’expliquer le changement sous l’angle original des innovations politiques et institutionnelles. En effet, derrière l’apparente continuité que la plupart des auteurs tant analytiques que normatifs fustigent, il se produit des innovations dont nous proposons de rendre compte par le biais des variables idéationnelles, stratégiques, temporelles et institutionnelles. Cette thèse propose ainsi une analyse comparative inédite du rôle des acteurs nationaux (élites, États, administrations publiques du Bénin, Burkina Faso, Cameroun, Côte d’Ivoire, Congo, Sénégal, Mali, Niger, Togo), des institutions internationales (FMI, Banque mondiale, ONU) et des organisations d’intégration régionale (Union africaine, NEPAD) dans l’émergence et les trajectoires des stratégies de développement en Afrique. Les contextes temporels favorables, les crises des modèles précédents, les configurations et héritages institutionnels structurants, les stratégies instrumentales des acteurs intéressés, l’apprentissage politique, les dimensions cognitives et normatives des idées permettent d’expliquer la diffusion, la sédimentation et la conversion institutionnelles comme processus privilégiés d’innovation en Afrique. La critique de ces concepts permet de développer des outils mieux adaptés pour expliquer certaines innovations, soit l’inclusion et l’intrusion institutionnelles. L’inclusion institutionnelle est un processus mi-stratégique et mi-idéationnel à travers lequel les acteurs nationaux ou régionaux incluent intentionnellement des stratégies (ou solutions) internationales déjà existantes dans une nouvelle institution ou politique dans le but d’accroître la probabilité d’acceptation (reconnaissance, convenance sociale, partage réel ou supposé des mêmes valeurs) ou de succès (pour faire valoir les intérêts) de cette dernière dans un environnement politique structuré. Les idées sont constitutives des intérêts dans ce processus. L’intrusion institutionnelle renvoie à un processus mi-stratégique et mi-structurel par lequel les acteurs nationaux se font relativement imposer de nouvelles institutions ou politiques qu’ils n’acceptent qu’en raison de l’asymétrie de pouvoir, de la contrainte structurelle (structure), ou des gains escomptés (stratégies) des acteurs internationaux, alors que des solutions de rechange pertinentes et non contraignantes sont quasi inexistantes. Ceci n’exclut pas l’existence d’une marge de manœuvre des acteurs nationaux. Inspirés de spécialistes comme Nicolas van de Walle, Kathleen Thelen, Robert Bates, Barry Weingast, Alexander Wendt, Peter Hall, Theda Skocpol et Paul Pierson, ces concepts d’intrusion et d’inclusion institutionnelles que nous proposons réconcilient des approches parfois jugées contradictoires en intégrant les dimensions stratégiques, institutionnelles, historiques et idéationnelles à l’analyse d’un même objet scientifique. Au niveau empirique, la présente thèse permet d’avoir une meilleure compréhension des processus d’émergence des stratégies de développement économique en Afrique, ainsi qu’une meilleure connaissance des relations entre les acteurs internationaux, régionaux et nationaux en ce qui concerne l’émergence et le développement des institutions et des politiques publiques relatives au développement. Une attention particulière est accordée à la dynamique entre différents acteurs et variables (idées, intérêts, institution, temps) pour expliquer les principales stratégies des trois dernières décennies : les stratégies nationales de développement du Bénin, Burkina Faso, Cameroun, Côte d’Ivoire, Congo, Sénégal, Mali, Niger, Togo, le Plan d’action de Lagos, les programmes d’ajustement structurel, le Nouveau Partenariat pour le Développement de l’Afrique, les Documents de stratégie pour la réduction de la pauvreté et certaines interventions du Fonds monétaire international, de Banque mondiale et de l’ONU. En s’intéressant à la question de l’innovation délaissée à tort par la plupart des analyses sérieuses, la présente thèse renouvelle la discussion sur le changement et l’innovation politiques et institutionnels en Afrique et en science politique.

Fonction de l'AmtB dans la régulation de la nitrogénase chez Rhodobacter capsulatus

La fixation de l’azote diatomique est un processus très important à la vie, vu sa nécessité dans la biosynthèse de plusieurs molécules de base; acides aminés, acides nucléiques, etc. La réduction de l’azote en ammoniaque est catalysée par la nitrogénase, une enzyme consommatrice de beaucoup d’énergie étant donné qu’elle nécessite 20 à 30 moles d’ATP pour la réduction d’une mole d’azote. De ce fait une régulation rigoureuse est exigée afin de minimiser le gaspillage d’énergie. Plusieurs systèmes de contrôle sont connus, aussi bien au niveau post-traductionnel que traductionnel. Chez la bactérie photosynthétique pourpre non-sulfureuse R. capsulatus, la régulation de l’activité de la nitrogénase nécessite une panoplie de protéines dont la protéine membranaire AmtB, qui est impliquée dans le transport et la perception d’ammonium, et les protéines PII qui jouent plusieurs rôles clés dans la régulation de l’assimilation d’azote. Suite à l’ajout de l’ammonium dans le milieu, une inhibition réversible de l’activité de la nitrogénase est déclenchée via un mécanisme d’ADP-ribosylation de la nitrogénase. La séquestration de GlnK (une protéine PII) par l’AmtB permet à DraT, une ADP-ribosyltransférase, d’ajouter un groupement ADP-ribose sur la protéine-Fe de la nitrogénase l’empêchant ainsi de former un complexe avec la protéine-MoFe. Donc, le transfert d’électrons est bloqué, engendrant ainsi l’inhibition de l’activité de la nitrogénase qui dure aussi long que la concentration d’azote fixé reste élevé, phénomène appelé le « Switch-off/Switch-on » de la nitrogénase. Dans ce mémoire, pour mieux comprendre ce phénomène de régulation, des mutations ponctuelles au niveau de certains résidus conservés de la protéine AmtB, dont D338, G367, H193 et W237, étaient générées par mutagénèse dirigée, afin d’examiner d’avantage leur rôle dans le transport d’ammonium, la formation du complexe AmtB-GlnK, ainsi que dans le « Switch-off » et l’ADP-ribosylation. Les résultats permettent de conclure l’importance et la nécessité de certains résidus telle que le G367 dans la régulation de la nitrogénase et le transport d’ammonium, contrairement au résidu D338 qui ne semble pas être impliqué directement dans la régulation de l’activité de la nitrogénase. Ces résultats suggèrent d’autres hypothèses sur les rôles des acides aminés spécifiques d’AmtB dans ses fonctions comme transporteur et senseur d’ammonium.

Algorithmes pour la réconciliation d’un arbre de gènes avec un arbre d’espèces

Une réconciliation entre un arbre de gènes et un arbre d’espèces décrit une histoire d’évolution des gènes homologues en termes de duplications et pertes de gènes. Pour inférer une réconciliation pour un arbre de gènes et un arbre d’espèces, la parcimonie est généralement utilisée selon le nombre de duplications et/ou de pertes. Les modèles de réconciliation sont basés sur des critères probabilistes ou combinatoires. Le premier article définit un modèle combinatoire simple et général où les duplications et les pertes sont clairement identifiées et la réconciliation parcimonieuse n’est pas la seule considérée. Une architecture de toutes les réconciliations est définie et des algorithmes efficaces (soit de dénombrement, de génération aléatoire et d’exploration) sont développés pour étudier les propriétés combinatoires de l’espace de toutes les réconciliations ou seulement les plus parcimonieuses. Basée sur le processus classique nommé naissance-et-mort, un algorithme qui calcule la vraisemblance d’une réconciliation a récemment été proposé. Le deuxième article utilise cet algorithme avec les outils combinatoires décrits ci-haut pour calculer efficacement (soit approximativement ou exactement) les probabilités postérieures des réconciliations localisées dans le sous-espace considéré. Basé sur des taux réalistes (selon un modèle probabiliste) de duplication et de perte et sur des données réelles/simulées de familles de champignons, nos résultats suggèrent que la masse probabiliste de toute l’espace des réconciliations est principalement localisée autour des réconciliations parcimonieuses. Dans un contexte d’approximation de la probabilité d’une réconciliation, notre approche est une alternative intéressante face aux méthodes MCMC et peut être meilleure qu’une approche sophistiquée, efficace et exacte pour calculer la probabilité d’une réconciliation donnée. Le problème nommé Gene Tree Parsimony (GTP) est d’inférer un arbre d’espèces qui minimise le nombre de duplications et/ou de pertes pour un ensemble d’arbres de gènes. Basé sur une approche qui explore tout l’espace des arbres d’espèces pour les génomes considérés et un calcul efficace des coûts de réconciliation, le troisième article décrit un algorithme de Branch-and-Bound pour résoudre de façon exacte le problème GTP. Lorsque le nombre de taxa est trop grand, notre algorithme peut facilement considérer des relations prédéfinies entre ensembles de taxa. Nous avons testé notre algorithme sur des familles de gènes de 29 eucaryotes.

L'excès de poids chez les enfants québécois

Objectifs : Analyser l’évolution de l’embonpoint chez les enfants québécois entre 4 et 8 ans et évaluer le rôle des différents facteurs de risque sur l’excès de poids persistant. Les données proviennent de l’étude longitudinale du développement des enfants du Québec (ÉLDEQ, 1998-2010). Cette enquête est réalisée par l’Institut de la statistique du Québec auprès d’une cohorte de 2120 nourrissons québécois nés en 1998, faisant l’objet d’un suivi annuel à partir de l’âge de 5 mois. Méthodes d’analyse : univariées, bivariées, modélisation semi-paramétrique, analyses de régressions logistique et log-linéaire (Poisson). Principaux résultats : i) L’excès de poids persistant chez les enfants âgés de 4 à 8 ans est un phénomène fluctuant, qui ne varie pas de façon significative selon le sexe ; ii) Le fait d’allaiter les enfants ne semble pas avoir un effet protecteur en ce qui concerne l’excès de poids ; iii) En ce qui concerne le poids à la naissance, les données dont on dispose ne nous permettent pas de tirer des conclusions ; iv) Le fait d’avoir une santé moins qu’excellente à la naissance semble augmenter le risque d’avoir un excès de poids persistant ; v)Ce qui influence surtout, c’est de toujours manger trop ou trop vite, ou le fait de vivre dans une famille avec un ou deux parents qui font de l’embonpoint ; vi) Les mères qui ont fume pendant leur grossesse présentent une probabilité plus élevée d’avoir des enfants avec un excès de poids persistant que celles qui n’ont pas fumé.

La démographie des centenaires québécois : validation des âges au décès, mesure de la mortalité et composante familiale de la longévité

L’explosion récente du nombre de centenaires dans les pays à faible mortalité n’est pas étrangère à la multiplication des études portant sur la longévité, et plus spécifiquement sur ses déterminants et ses répercussions. Alors que certains tentent de découvrir les gènes pouvant être responsables de la longévité extrême, d’autres s’interrogent sur l’impact social, économique et politique du vieillissement de la population et de l’augmentation de l’espérance de vie ou encore, sur l’existence d’une limite biologique à la vie humaine. Dans le cadre de cette thèse, nous analysons la situation démographique des centenaires québécois depuis le début du 20e siècle à partir de données agrégées (données de recensement, statistiques de l’état civil, estimations de population). Dans un deuxième temps, nous évaluons la qualité des données québécoises aux grands âges à partir d’une liste nominative des décès de centenaires des générations 1870-1894. Nous nous intéressons entre autres aux trajectoires de mortalité au-delà de cent ans. Finalement, nous analysons la survie des frères, sœurs et parents d’un échantillon de semi-supercentenaires (105 ans et plus) nés entre 1890 et 1900 afin de se prononcer sur la composante familiale de la longévité. Cette thèse se compose de trois articles. Dans le cadre du premier, nous traitons de l’évolution du nombre de centenaires au Québec depuis les années 1920. Sur la base d’indicateurs démographiques tels le ratio de centenaires, les probabilités de survie et l’âge maximal moyen au décès, nous mettons en lumière les progrès remarquables qui ont été réalisés en matière de survie aux grands âges. Nous procédons également à la décomposition des facteurs responsables de l’augmentation du nombre de centenaires au Québec. Ainsi, au sein des facteurs identifiés, l’augmentation de la probabilité de survie de 80 à 100 ans s’inscrit comme principal déterminant de l’accroissement du nombre de centenaires québécois. Le deuxième article traite de la validation des âges au décès des centenaires des générations 1870-1894 d’origine canadienne-française et de confession catholique nés et décédés au Québec. Au terme de ce processus de validation, nous pouvons affirmer que les données québécoises aux grands âges sont d’excellente qualité. Les trajectoires de mortalité des centenaires basées sur les données brutes s’avèrent donc représentatives de la réalité. L’évolution des quotients de mortalité à partir de 100 ans témoigne de la décélération de la mortalité. Autant chez les hommes que chez les femmes, les quotients de mortalité plafonnent aux alentours de 45%. Finalement, dans le cadre du troisième article, nous nous intéressons à la composante familiale de la longévité. Nous comparons la survie des frères, sœurs et parents des semi-supercentenaires décédés entre 1995 et 2004 à celle de leurs cohortes de naissance respectives. Les différences de survie entre les frères, sœurs et parents des semi-supercentenaires sous observation et leur génération « contrôle » s’avèrent statistiquement significatives à un seuil de 0,01%. De plus, les frères, sœurs, pères et mères des semi-supercentenaires ont entre 1,7 (sœurs) et 3 fois (mères) plus de chance d’atteindre 90 ans que les membres de leur cohorte de naissance correspondante. Ainsi, au terme de ces analyses, il ne fait nul doute que la longévité se concentre au sein de certaines familles.

Optimizing urothelial cell preparation for the human urinary micronucleus assay.

Biological monitoring of early genotoxic effects in urothelial cells using the urinary micronucleus (MNu) assay is promising for early detection of cancer, such as bladder carcinoma. But many problems are encountered, the major being the poorly differential staining of cells, particularly in women having an important amount of squamous cells. We have optimized the protocol and obtained a differential staining of the cell types present in urine on 10 subjects. Following Carnoy I fixation and Papanicolaou staining, urothelial cells were blue while most squamous cells were pink. This differential staining allowed for optimization of the MNu assay on a single urine void, for both females and males. Even if our MNu means were comparable to the literature, the great variation in reported MNu results could reside in the ability of scorers to distinguish correctly between urothelial and squamous cells. When monitoring exposed populations, this erroneous distinction could largely influence the results, even more in women’s urine samples. Given a situation where exposure would not increase micronuclei frequency in vaginal squamous cells, their erroneous analysis in the MNu assay could mask an early genotoxic effect. Therefore, as transitional cell carcinoma of the bladder originates from transformed urothelial cells, restricting micronuclei analysis to urothelial cells could yield a more precise estimate of cancer risk in exposed populations. Moreover, it is hoped that the improvements proposed in this paper will allow for an easier implementation of the MNu assay in various set-ups and enhance its specificity, since MNu are considered a suitable biomarker.

Polyconsommation d’alcool et de cannabis et comportements à risque chez les étudiants universitaires canadiens : une analyse situationnelle

La polyconsommation d’alcool et de cannabis est rapportée par un grand nombre de jeunes adultes canadiens (Flight, 2007). Les recherches épidémiologiques suggèrent que le statut de polyconsommateur est associé à certains comportements à risque, dont la consommation excessive d’alcool et la conduite d’un véhicule automobile sous l’influence de l’alcool (Jones et al. 2001; Mohler-Kuo, et al. 2003; Shillington & Clapp, 2006). Les études qui soutiennent le risque accru de comportements à risque pour les polyconsommateurs se focalisent sur l’effet des substances. En rupture avec cette approche, ce mémoire présente une étude situationnelle de la polyconsommation en examinant l’effet du statut de polyconsommateur et, pour ceux-ci l’effet de la consommation simultanée d’alcool et de cannabis, en situant l’action dans son contexte de survenu et en examinant la contribution du contexte. La probabilité d’avoir conduit une voiture sous l’influence de l’alcool et d’avoir consommé excessivement de l’alcool sera examinée auprès d’étudiants universitaires. La contribution respective des substances, des situations et de l’expérience de la vie universitaire sera examinée. La méthodologie employée repose sur la construction de modèles de régression logistique multiniveaux, à la fois chez l’ensemble des buveurs (10 747 occasions, nichées dans 4396 buveurs) et dans le sous-échantillon des polyconsommateurs (2311 occasions de consommation d’alcool, nichées dans 880 polyconsommateurs). Les données sont issues de l’Enquête sur les campus canadiens (2004), menée auprès d’un échantillon représentatif de 6282 étudiants issus de 40 universités. Le statut de polyconsommateur est associé à la consommation excessive d’alcool, mais pas à la conduite d’une voiture suite à la consommation. Cependant, la consommation simultanée d’alcool et de cannabis n’est pas associée à un risque plus élevé de consommer excessivement de l’alcool, et est négativement associée à la conduite d’une voiture après la consommation. Plusieurs caractéristiques situationnelles sont associées aux deux comportements à l’étude et diminuent la force d’association entre ces comportements et le statut de polyconsommateur.

Les déterminants de la présence du programme d'aide aux employés dans les entreprises du secteur privé au Canada

L’objectif de la présente étude vise à déterminer les caractéristiques des entreprises et de leur main-d’œuvre qui adoptent un PAE. Cette pratique serait en effet distribuée inégalement entre les différentes entreprises du secteur privé au Canada. Les facteurs identifiés dans la littérature en lien avec la présence du PAE sont regroupés sous les caractéristiques de la main-d’œuvre, les caractéristiques organisationnelles ou les caractéristiques du marché du travail, de manière à faire ressortir leur valeur respective pour voir celle qui a le plus d’influence sur la présence du PAE. Pour chacun des facteurs, une hypothèse ou une proposition de recherche est formulée. Pour vérifier les hypothèses et les propositions de recherche, nous avons utilisé des données secondaires issues de l’Enquête sur le milieu de travail et les employés (EMTE), réalisée en 2005 par Statistique Canada. Nous avons principalement eu recours à la base de données des employeurs, mais à défaut d’y avoir toutes les variables importantes, celle des employés a aussi été utilisée en agrégeant les données à la moyenne échantillonnale par entreprise, et en les imputant à la composante des employeurs. Notre échantillon final se compose de 5630 établissements du secteur privé au Canada. Les résultats nous ont appris que les caractéristiques organisationnelles sont de meilleurs déterminants de la présence du PAE que les caractéristiques de la main-d’œuvre. Les PAE sont répartis de façon inégale entre les différentes entreprises au Canada. En effet, les entreprises qui adoptent un PAE ont souvent moins d’immigrants. Elles ont aussi plus de probabilité d’avoir une grande proportion d’employés ayant complété des études secondaires, et qui travaillent à temps plein. Les PAE sont de plus beaucoup plus présents dans les grandes entreprises qui sont syndiquées, et dont l’organisation du travail est plus flexible. Enfin, ce sont les entreprises du secteur primaire qui adoptent le plus de PAE. Les PAE ne couvrent alors qu’un secteur limité et privilégié de la main-d’œuvre puisque certains groupes, tels que les immigrants, y ont moins accès. Ainsi, les PAE bénéficient aux employés les plus avantagés financièrement, indiquant que ce sont surtout les plus « riches » qui accèdent aux meilleurs services de santé mentale et sociale. Mots clés : Programmes d’aide aux employés Caractéristiques de la main-d’œuvre Caractéristiques organisationnelles