Duration of untreated psychosis : a proposition regarding treatment definition

La durée de psychose non traitée (Duration of Untreated Psychosis, DUP) est définie par le temps écoulé entre l'émergence d'un trouble psychotique et le début de son traitement. La réduction de la DUP est un des objectifs principaux des programmes spécialisés dans le traitement de la psychose émergente, de nombreux travaux de recherche suggérant qu'une DUP longue est associée à une évolution défavorable de la maladie. Ces résultats restent cependant controversés, certaines études ne démontrant pas une telle association. Cette contradiction dans les résultats pourrait être la conséquence d'un manque d'uniformité dans les définitions appliquées pour mesurer la DUP, plus particulièrement en ce qui concerne la définition de ce que l'on considère être « début » du traitement. En effet, si l'étude de la phase d'émergence de la pathologie psychotique a été le focus d'une attention considérable qui a conduit à un certain degré de consensus quant à sa définition, le concept de début du traitement n'est clairement pas défini de manière aussi homogène. Compte tenu de l'importance des enjeux relatifs à l'intervention précoce dans les troubles psychotiques, il nous a semblé utile d'explorer cette question de manière plus approfondie, considérant qu'un manque de consensus dans la définition de la DUP contribue certainement à troubler les résultats des études qui visent à évaluer son impact sur l'évolution de ces maladies. En conséquence, l'objectif premier de ce travail est d'explorer l'impact de l'application de diverses définitions de début de traitement sur l'estimation de la DUP. Dans un premier article, publié dans Acta Neuropsychiatrica en 2009 (Duration of untreated psychosis : What are we talking about ?), le focus a été placé sur une revue de littérature concernant les définitions utilisées pour caractériser la fin de la DUP ainsi que sur les conséquences possibles d'un manque de précision dans cette définition sur l'évaluation de l'impact d'un retard de traitement dans la psychose débutante. Ce travail nous a permis d'identifier trois groupes principaux de définition de fin de DUP (End of DUP ; E-DUP) parmi les multiples critères utilisés dans les études publiées. E-DUP-1 est définie par la mise en route d'un traitement antipsychotique, le plus souvent sans tenir compte ni du dosage prescrit, ni de l'adhérence au traitement. E-DUP-2 est définie par l'entrée dans un programme de traitement spécialisé, et E-DUP-3 enfin est définie par la conjonction de la prescription d'un traitement antipsychotique adapté, de l'adhérence à ce traitement, et de la mise en route d'une prise en charge dans un programme spécialisé. En conclusion, nous relevions que cette grande variété dans les définitions appliquées pour l'évaluation de la DUP avait probablement contribué à l'aspect contradictoire des résultats des études de son impact sur l'évolution des psychoses et qu'il était donc temps de proposer une définition de consensus. La deuxième étude a été conduite dans le cadre d'un suivi de cohorte mis en place dans le programme de Traitement et Intervention Précoce dans les troubles Psychotiques (TIPP) établi dans le Département de Psychiatrie du CHUV à Lausanne depuis 2004. Les objectifs de cette seconde étude étaient au nombre de trois: (1) Exploration des variations de la DUP en fonction de l'application de trois principales définitions de fin de DUP (E-DUP) identifiées dans la littérature ; (2) Evaluation de la proportion de patients remplissant au moins une fois au cours des 18 mois de traitement la définition de E-DUP la plus compatible avec les directives de traitement proposées par l'International Early Psychosis Association (patient est à la fois engagé dans le traitement et se montre compliant à la médication, E-DUP-3); (3) Enfin, identification desfacteurs qui caractérisent les patients qui ne remplissent jamais les critères de cette dernière définition. L'exploration de différentes durées de DUP en utilisant les trois définitions d'E-DUP a donné les résultats suivants : La DUP1 médiane (2.2 mois) était significativement plus courte que la DUP2 (7.4 mois), et la DUP3 (13.6 mois) était significativement la plus longue des trois. De plus, 19.7% des patients n'avaient jamais rempli les critères de E-DUP-3 ; on peut donc considérer que près de 20% des patients traités dans ce programme spécialisé ne recevaient pas un traitement adéquat selon les directives intrernationales actuellement reconnues. Sur la base de ces chiffres, il apparaît clairement que, dans les études de l'impact de la DUP sur l'évolution de la psychose débutante, bon nombre des patients pour lesquels on considère que la DUP est terminée ne sont en fait pas adéquatement traités. Il est en conséquence très probable que ceci ait faussé les résultats de ces études, et qu'une définition plus restrictive permettrait de répondre de manière plus précise à cette question. Les patients qui ne remplissaient pas les critères E-DUP3 au cours des 18 premiers mois de traitement étaient caractérisés par un moins bon niveau de fonctionnement au cours de leur vie (« lower lifetime SOFAS » ; p=0.017) et ils étaient plus susceptibles de consommer du cannabis à l'entrée du programme ???? (?2 (1, n=49)=4.241, p=0.039). Pour ceux qui avaient rempli les critères E-DUP-3 au cours des 18 mois, une longue DUP3 était associée avec un jeune âge au début des symptômes psychotiques (rs =-0.573, p<0.001), et avec un faible niveau de fonctionnement pré-morbide (score de PAS élevés (rs =0.373, p=0.001), niveau maximal au cours de la vie bas pour le GAF(rs =-0.367, p<0.001) et pour le SOFAS (rs =-0.314, p=0.003)). En conclusion, ce travail a permis de mettre en évidence une grande variabilité dans la définition de la fin de la DUP parmi les études publiées jusque à ce jour, et l'impact important que le choix d'une ou l'autre de ces définitions peut avoir sur l'estimation de la DUP. De plus, nous avons observé que malgré la mise en place d'un programme spécialisé, près de 20% des patients ne remplissent pas les critères d'exposition à un traitement adéquat au cours des 18 premiers mois de prise en charge. Il est donc probable que l'estimation de l'impact de la DUP ait été faussé par cette variabilité, et il semble important que la communauté scientifique s'accorde sur une définition plus rigoureuse de cette variable. Enfin, certaines caractéristiques permettent d'identifier les patients qui sont à risque de ne pas remplir les critères de traitement adéquat a cours des 18 premiers mois de prise en charge ; il est possible qu'une identification précoce de ceux-ci permette la mise en place de stratégies mieux adaptées pour les aider à s'engager dans les soins. Le futur développement de ce travail sera d'évaluer l'impact de la DUP sur l'évolution des patients au cours des 36 mois de traitement proposés dans le programme TIPP, en appliquant les divers critères E-DUP, afin de voir si notre hypothèse que la variation des définitions a effectivement faussé les résultats de telles études. Nous devons pour cela attendre qu'un nombre suffisant de patients ait complété les 36 mois de traitement, de manière à avoir une puissance statistique suffisante pour répondre clairement à cette question.

Genomic copy number aberrations in glioblastoma, response to therapy and molecular machanisms

Résumé : Le glioblastome (GBM, WHO grade IV) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et la plus maligne, son pronostic reste très réservé et sa réponse aux différents traitements limitée. Récemment, une étude clinique randomisée (EORTC 26981/NCIC CE.3) a démontré que le traitement combiné de temozolomide et radiothérapie (RT/TMZ) est le meilleur dans les cas de GBM nouvellement diagnostiqués [1]. Cependant, seul un sous-groupe de patients bénéficie du traitement RT/TMZ et même parmi eux, leur survie reste très limitée. Pour tenter de mieux comprendre les réponses au traitement RT/TMZ, la biologie du GBM, identifier d'autres facteurs de résistance et découvrir de nouvelles cibles aux traitements, nous avons conduit une analyse moléculaire étendue à 73 patients inclus dans cette étude clinique. Nous avons complété les résultats moléculaires déjà obtenus par un profil génomique du nombre de copies par Array Comparative Genomic Hybridization. Afin d'atteindre nos objectifs, nous avons analysé en parallèle les données cliniques des patients et leurs profils moléculaires. Nos résultats confirment des analyses connues dans le domaine des aberrations du nombre de copies (CNA) et de profils du glioblastome. Nous avons observé une bonne corrélation entre le CNA génomique et l'expression de l'ARN messager dans le glioblastome et identifié un nouveau modèle de CNA du chromosome 7 pouvant présenter un intérêt clinique. Nous avons aussi observé par l'analyse du CNA que moins de 10% des glioblastomes conservent leurs mécanismes de suppression de tumeurs p53 et Rb1. Nous avons aussi observé que l'amplification du CDK4 peut constituer un facteur supplémentaire de résistance au traitement RT/TMZ, cette observation nécessite confirmation sur un plus grand nombre d'analyses. Nous avons montré que dans notre analyse des profils moléculaires et cliniques, il n'est pas possible de différencier le GBM à composante oligodendrogliale (GBM-O) du glioblastome. En superposant les profils moléculaires et les modèles expérimentaux in vitro, nous avons identifié WIF-1 comme un gène suppresseur de tumeur probable et une activation du signal WNT dans la pathologie du glioblastome. Ces observations pourraient servir à une meilleure compréhension de cette maladie dans le futur. Abstract : Glioblastoma, (GBM, WHO grade IV) is the most malignant and most frequent primary brain tumor with a very poor prognosis and response to therapy. A recent randomized clinical trial (EORTC26981/NCIC CE.3) established RT/TMZ as the 1St effective chemo-radiation therapy in newly diagnosed GBM [1]. However only a genetic subgroup of patients benefit from RT/TMZ and even in this subgroup overall survival remains very dismal. To explain the observed response to RT/TMZ, have a better understanding of GBM biology, identify other resistance factors and discover new drugable targets a comprehensive molecular analysis was performed in 73 of these GBM trial cohort. We complemented the available molecular data with a genomic copy number profiling by Array Comparative Genomic Hybridization. We proceeded to align the molecular profiles and the Clinical data, to meet our project objectives. Our data confirm known GBM Copy Number Aberrations and profiles. We observed a good correlation of genomic CN and mRNA expression in GBM, and identified new interesting CNA pattern for chromosome 7 with a potential clinical value. We also observed that by copy number aberration data alone, less than 10% of GBM have an intact p53 and Rb1 tumor .suppressor pathways. We equally observed that CDK4 amplification might constitute an additional RT/TMZ resistant factor, an observation that will need confirmation in a larger data set. We show that the molecular and clinical profiles in our data set, does not support the identification of GBM-O as a new entity in GBM. By combining the molecular profiles and in vitro model experiments we identify WIF1 as a potential GBM TSG and an activated WNT signaling as a pathologic event in GBM worth incorporation in attempts to better understand and impact outcome in this disease.

Atteinte des voies aériennes au cours des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO).

Messages à retenir: Les signes scanographiques d'atteinte des voies aériennes proximales chez les patients BPCO sont l'épaississement pariétal bronchique , les dilatationsbronchiques, les diverticules bronchiques, la trachée en fourreau de sabre et la trachéobronchomalacie.Les signes scanographiques d'atteinte des petites voies aériennes sont soit de type inflammatoire (micronodules centrolobulaires et/ou verre dépoli), soit dessignes indirects d'obstruction bronchiolaire (perfusion en mosaïque et piégeage expiratoire).L'analyse visuelle des examens scanographiques des patients BPCO permet de différencier ceux ayant un emphysème prédominant de ceux ayant une maladiedes voies aériennes prédominante.Des bronchectasies variqueuses et kystiques, associées à de l'emphysème panlobulaire, doivent faire rechercher un déficit en alpha-1-antitrypsine. Résumé: La BPCO est une maladie inflammatoire lentement progressive obstruant les voies aériennes, qui à terme entraîne une destruction du parenchyme pulmonaire(emphysème) et une réduction irréversible du calibre des petites voies aériennes . Les deux phénomènes, emphysème et bronchiolite obstructive, sontresponsables d'un syndrome obstructif fonctionnel. L'usage de la scanographie pour l'évaluation des patients BPCO a permis de mettre en évidence desdifférences morphologiques importantes pour un même degré d'insuffisance respiratoire obstructive (emphysème prédominant ou atteinte des voies aériennesprédominante). Chez les patients BPCO, l'épaississement pariétal bronchique est le reflet indirect d'un remodelage obstructif des petites voies aériennes . L'épaississement pariétal bronchique et l'étendue de l'emphysème sont tous deux corrélés au degré d'obstruction fonctionnelle. Ces différences morphologiquessous-tendent des différences dans les mécanismes physiopathologiques sous-jacents et dans les profils génomiques des patients. La mise en évidence parscanographie de ces différences morphologiques (phénotypes) permet une meilleure stratification des patients à inclure dans les essais cliniques , et à terme,permettra une prise en charge thérapeutique plus personnalisée.

Psychoéducation et parcours de rétablissement

Loin d'être une simple information, la psychoéducation comporte trois dimensions : pédagogique, psychologique et comportementale. Elle doit toujours s'adapter aux besoins particuliers d'un patient et à l'évolution de sa maladie. Pour cela, le modèle du rétablissement peut servir de guide pour les interventions psychoéducatives. Les auteurs décrivent les outils disponibles à chaque étape de ce processus : le moratoire, la conscience, la préparation, la reconstruction, la croissance.

Imagerie des bronchectasies : valeur diagnostique, fonctionnelle et pronostique.

Messages à retenir: La scanographie hélicoïdale à collimation fine sur l'ensemble du thorax est l'examen de référence pour le diagnostic et l'évaluation de la distributiontopographique et de l'étendue des bronchectasies.Les reformations multiplanaires et les techniques de projection d'intensité maximum et minimum améliorent les performances diagnostiques et permettent unemeilleure détection des lésions associées des petites voies aériennes (bronchiolite infectieuse, bronchiolite oblitérative).Chez les patients atteints de bronchectasies, le degré d'épaississement pariétal bronchique ainsi que l'étendue des zones hypodenses hypoperfusées traduisantdes lésions d'obstruction bronchiolaire sont parfaitement corrélés à la sévérité du retentissement fonctionnel de la maladie .La scanographie est peu fiable pour reconnaître le diagnostic étiologique des bronchectasies. Résumé: La scanographie hélicoïdale multidétecteur à collimation fine sur l'ensemble du thorax au cours d'une seule et même apnée inspiratoire est supérieure auxexamens en coupes fines incrémentales haute résolution avec un intervalle de coupes de 10 mm, pour le diagnostic et l'évaluation de l'étendue desbronchectasies. L'usage des reformations multiplanaires améliore la détection des bronchectasies, augmente la reproductibilité des radiologues pour lediagnostic des bronchectasies ainsi que leur niveau de confiance pour apprécier la distribution lésionnelle . L'examen scanographique évalue le nombre et ladistribution des impactions mucoïdes dans des bronches dilatées et le retentissement de l'atteinte bronchique sur les voies aériennes distales et le parenchymepulmonaire. La recherche d'atteinte associée des petites voies aériennes est systématique : détection des foyers de bronchiolite infectieuse et évaluation de l'étendue des zones hypodenses, hypoperfusées, avec piégeage, qui reflètent les lésions de bronchiolite oblitérative . Ces dernières sont corrélées au degré desévérité de l'obstruction fonctionnelle. La scanographie reste peu fiable pour le diagnostic étiologique des bronchectasies. Inversement, certains mécanismessont facilement identifiés, tels que les bronchectasies post-obstructives et les bronchectasies par traction des fibroses pulmonaires .

Metabolic syndrome according to different definitions in a rapidly developing country of the African region

Rapport de synthèseLe syndrome métabolique représente un ensemble de facteurs de risque métaboliques souvent présents simultanément et il est associé à un risque accru de développer des maladies cardiovasculaires. La prevalence du syndrome métabolique est à la hausse au niveau mondial comme cela a souvent été documenté, en particulier dans les pays développés. Pourtant, les données concernant le syndrome métabolique dans les pays de la région sub-saharienne restent rares.Au cours des dernières années, plusieurs définitions du syndrome métabolique ont été formulées, dont celle du 'National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III', celle de 1 Organisation Mondiale de la Santé et celle du 'International Diabetes Federation'. Parmi les controverses au sujet du syndrome métabolique persiste la question de l'utilité de rechercher la présence du syndrome métabolique chez les patients diabétiques, étant donné que la présence d'un diabète en soit suffit pour identifier un individu à haut risque de faire un événement cardiovasculaire.L'objectif de ce travail de thèse a été de déterminer la prévalence du syndrome métabolique selon les trois définitions majeures mentionnées ci-dessus, grâce à une étude de population transversale, réalisée aux Seychelles en 2004 dans un échantillon représentatif de la population âgée de 24-65 ans (n=1255, taux de participation de 80.3%). L'intérêt d'examiner cette question dans ce pays était d'obtenir des informations dans un pays en transition épidémiologique.Les résultats de ce travail montrent que la prévalence du syndrome métabolique aux Seychelles est élevée, quelque soit la définition utilisée. Selon la définition utilisée, cette prévalence était d'environ 25% chez les hommes et variant entre 25 et 35% chez les femmes.Cependant, malgré des prévalences semblables selon ces trois définitions, la concordance entre ces définitions n'était pas bonne, impliquant que ces différentes définitions classifient, à un certain degré, des individus différents comme étant porteurs du syndrome métabolique.En outre, la plupart (environ 80%) des individus diabétiques avaient un syndrome métabolique. Après exclusion des individus diabétiques, la prévalence du syndrome métabolique dans la population est réduite d'environ un tiers, à environ 20-25%.Ces résultats montrent que, d'une part, le fardeau de maladie dû au syndrome métabolique aux Seychelles, un pays en voie de développement, est considérable. Cette observation peut potentiellement s'appliquer à d'autres pays à un stade de développement semblable. Cela renforce le besoin de mettre en oeuvre des stratégies de santé publique afin de cibler les causes de ces désordres métaboliques, tels que le surpoids et la sédentarité. D'un point de vue du diagnostic, les trois définitions du syndrome métabolique semblent classifier un nombre semblable de personnes atteints du syndrome métabolique dans cette population. Par contre, la relativement mauvaise concordance entre ces définitions - certaines personnes identifiés comme porteurs du syndrome métabolique selon une définition ne le sont pas selon une autre - confirme la nécessité de clarifier la signification de ces différentes définitions et/ou éventuellement de développer une définition unifiée et fiable du syndrome métabolique.

Low-dose radiotherapy (2x2 Gy) in indolent lymphoma

Dans la prise en charge des maladies oncologiques, la priorité est évidemment d'assurer le contrôle de la maladie (soit le taux de récidive local et la survie globale), surtout lorsque celle-ci est diagnostiquée tôt, à un stade précoce. Cependant, lorsque la maladie est plus avancée et que ce contrôle ne peut être assuré de façon raisonnable, l'accent de la prise en charge est surtout axé sur le confort du patient. Le principe est de fournir à celui-ci, dans la mesure du possible, une qualité de vie acceptable, avec notamment des douleurs bien contrôlées.Dans le cadre de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la prise en charge palliative des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de bas grade. La survie de ces patients peut être relativement longue (de 5 à 10 ans selon les séries), cependant, le traitement est rarement à visée curative, contrairement aux lymphomes de haut grade, dont la survie est bien moindre, mais avec une chance de guérison après un traitement intensif.Plusieurs études cliniques, à la fois prospectives et rétrospectives, ont démontré l'intérêt d'une irradiation à faible dose {2x2 Gy) lors d'atteintes tymphomateuses à l'origine de symptômes gênants (douleurs, compression par une masse, dyspnée, entre autres). Etant donné la facilité d'administration de ce traitement (seulement 2 séances de radiothérapie sont nécessaires), et sa quasi absence de survenue d'effets secondaires avec cette faible dose totale (4 Gy), nous avons voulu y apporter une contribution suisse.Notre étude rétrospective a permis d'inclure 43 patients entre le CHUV et les HUG. Les résultats que nous avons obtenus sont également dans la ligne des autres études parues, avec un excellent contrôle local, soit un soulagement rapide et durable des symptômes dans la majorité des cas.Nous espérons que ce travail de thèse, publié sous forme d'un article dans « International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics », permettra une prise en charge plus optimale des ces patients en leur apportant un traitement facile à administrer, efficace, sans effets secondaires dans la majorité des cas, et pouvant être répété un grand nombre de fois si nécessaire.

Evolution du contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients coronariens de 65 ans

Cette étude rétrospective a eu pour but de comparer la prise en charge des patients coronariens de 65 ans et plus, au sortir d'un séjour à la Clinique de réhabilitation cardiaque de Genolier, et ce conformément aux recommandations publiées successivement par les sociétés européennes et américaines de cardiologie entre 1994 et 1999. La comparaison entre les deux périodes d'observation (1994-1995 et 1999-2000) chez les 342 patients étudiés, a montré une amélioration de la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire. L'augmentation de la prescription de statines en est l'exemple le plus démonstratif. Cependant, les données recueillies indiquent qu'il existe une sous-utilisation des médicaments cardioprotecteurs chez ces patients à haut risque et qui bénéficieraient, par conséquent, le plus d'une prise en charge optimale des facteurs de risque cardiovasculaire. L'élaboration d'un protocole commun de prise en charge de la maladie coronarienne à disposition du réseau des centres spécialisés devrait permettre d'améliorer la qualité des soins par une comparaison de leur pratique respective.

Prevalence, awareness and treatment of type 2 diabetes mellitus in Switzerland : the COLAUS study

Le diabète de type 2 (DT2) a une prévalence élevée dans les pays industrialisés, et on s'attend à une augmentation dans les années à venir en raison du vieillissement de la population ainsi que des modifications du mode de vie. Il existe malheureusement peu de données épidémiologiques sur la prévalence et la prise en charge du diabète en Suisse. Les objectifs de cette étude étaient donc 1) évaluer la prévalence du DT2 dans une cohorte lausannoise ; 2) caractériser la prise en charge des patients atteints de DT2, et 3) identifier les facteurs associés à la prévalence, la connaissance par les patients de leur maladie et le traitement du DT2. Pour ce faire, 6181 sujets (3246 femmes), âgés de 35 à 75 ans et vivant à Lausanne ont été inclus dans l'étude. La prévalence totale du DT2 était de 6.3% (intervalle de confiance à 95%: 5.7-7.0%), une valeur comparable à celle des pays avoisinants. La prévalence était plus élevée chez les hommes que chez les femmes (9.1% contre 3.8%, p<0.001), et augmentait avec l'âge. Deux tiers des patients avec DT2 (65.3% ; 60.4-70.0%) avaient connaissance de leur situation, et plus de trois-quarts d'entre eux étaient traités. Les hommes étaient plus fréquemment traités que les femmes (91.3% contre 75.9%, p<0.001). La plupart des patients suivait une monothérapie (majoritairement par biguanides). Parmi les sujets avec une thérapie multiple, une prévalence plus élevée de glycémie à jeun >7 mmol/1 était présente. L'analyse multivariée a montré que le sexe masculin, l'âge croissant et un indice de masse corporelle élevé étaient associés à une plus grande prévalence du DT2, alors qu'aucune association n'a été trouvée pour l'activité physique et la consommation d'alcool. Parmi les sujets atteints de DT2, l'âge croissant était positivement associé à la connaissance du diabète, de même que l'âge croissant et le sexe masculin étaient associés à une plus grande prévalence du traitement. Le faible taux de connaissance de diabète pourrait être dû à un manque de dépistage par les médecins de premier recours. La présence d'autres facteurs de risque cardiovasculaire devrait inciter les médecins à un dépistage du diabète pour obtenir un meilleur profil de risque. Cette étude a des limitations. D'abord, aucune mesure de l'hémoglobine glyquée n'a été mesurée, et par conséquent la détermination de la prise en charge uniquement par la glycémie à jeun peut être difficile. Ensuite, le taux de participation était bas et pourrait limiter l'interprétation des résultats ; néanmoins, il est comparable à celui d'autres études effectuées dans les pays occidentaux. Il existe peu de données épidémiologiques du DT2 en Suisse, cette étude permet donc d'évaluer la situation actuelle et de déterminer la prévalence et la prise en charge du diabète à Lausanne à travers la cohorte CoLaus. Une telle étude a par conséquent son importance dans le contexte actuel, au vu du vieillissement de la population et de l'augmentation des facteurs de risque cardio-vasculaires.

Secondary prevention of osteoporotic fractures : room for improvement

Résumé : Introduction : l'ostéoporose est une maladie fréquente, invalidante, sous-diagnostiquée et sous-traitée, alors qu'il existe des évidences cliniques, densitométriques et biologiques de l'efficacité de la prévention secondaire. Matériel et méthode : dans cette étude, nous décrivons les habitudes de prescription de traitements en prévention secondaire dans les 6 mois qui suivent une fracture de fragilité et définissons les catégories de femmes recevant ou non un traitement, selon le type de fractures, les antécédents fracturaires et les données socio-démographiques. Il s'agit d'une étude suisse de cohorte, prospective de 7609 femmes de 70 ans et plus, suivies de 1998 à 2000. Deux groupes de patientes ont été analysés : celles avec un événement fracturaire durant le suivi (3 sous-groupes de fractures ont été considérés fractures vertébrales, fractures du radius distal et fractures de l'humérus proximal) et celles sans fractures durant le suivi (groupe contrôle). La détermination des événements fracturaires et l'instauration d'un traitement s'est faite par l'envoi aux patientes et à leurs médecins traitants d'un questionnaire structuré. Dans cette étude, le but primaire est de décrire les attitudes médicales de prévention secondaire, le but secondaire d'analyser les motifs dé décision thérapeutique (type de fracture, antécédents de fractures), alors que le but tertiaire cherche à caractériser les femmes non traitées. Résultats, discussion : 7354 femmes ont été incluses dans cette étude, 183 dans le groupe fracture et 7171 dans le groupe contrôle. Le suivi moyen a été de 21 mois. L'introduction d'un traitement est restée rare dans chaque catégorie de fracture et a été plus importante pour le sous-groupe avec fracture vertébrale (p<0.001). La seule donnée associée à l'adjonction d'un traitement a été la présence d'un antécédent anamnestique de fracture vertébrale. La description des attitudes thérapeutiques après une fracture de fragilité, a montré que. 44 % des femmes ne reçoivent aucun traitement en prévention secondaire. Seule la fracture vertébrale et les antécédents de fracture vertébrale entraînent une modification de l'attitude thérapeutique des médecins traitants mais de façon encore insuffisante puisque plus de 50 % des femmes avec une fracture de vertèbre n'ont aucun changement dans leur prise en charge. Les femmes non traitées ne différaient pas des autres sur un plan socio-démographique. Le nombre de patientes dans chaque sous-groupe est relativement faible ce qui limite !a puissance statistique de l'analyse. Les données consistent essentiellement en du « selfreporting » ce qui peut limiter la signification de celles-ci. Les résultats sont cependant suffisamment inquiétants pour que de nouvelles campagnes d'information soient lancées auprès des médecins de .premiers recours quant à la nécessité d'instaurer un traitement efficace lors de la survenue d'une fracture clinique ou radiologique chez une femme en post-ménopause.

WNT Signaling in Drosophila Neuromuscular Junctions

The Wnt -Wingless (Wg) in Drosophila- signaling is an evolutionary conserved, fundamental signal transduction pathway in animals, having a crucial role in early developmental processes. In the adult animal the Wnt cascade is mainly shut off; aberrant activation leads to cancer. One physiological exception in the adult animal is the activation of Wnt signaling in the nervous system. In the present work, we investigated Wg signaling in the Drosophila neuromuscular junctions (NMJs). The fly NMJs closely resemble the glutamatergic synapses in the mammalian central nervous system and serves as a model system to investigate the mechanism of synapse formation and stability. We demonstrate that the trimeric G-protein Go has a fundamental role in the presynaptic cell in the NMJ. It is implicated in the presynaptic Wg pathway, acting downstream of the ligand Wg and its receptor Frizzled2 (Fz2). Furthermore, we prove that the presynaptic Wg-Fz2-Gαo pathway is essential for correct NMJ formation. The neuronal protein Ankyrin2 (Ank2) localizes to the NMJ and has so far been considered to be a static player in NMJ formation, linking the plasma membrane to the cytoskeleton. We identify Ank2 as a direct target of Gαo. The physical and genetic interaction of Gαo with Ank2 represents a novel branch of the presynaptic Wg pathway, regulating the microtubule cytoskeleton in NMJ formation, jointly with the previously established Futsch-dependent branch, which controls microtubule stability downstream of the kinase Sgg (the homolog of GSK3ß). We moreover demonstrate that the Gαo-Ankyrin interaction to regulate the cytoskeleton is conserved in mammalian neuronal cells. Our findings therefore provide a novel, universally valid regulation of the cytoskeleton in the nervous system. Aberrant inactivation of the neuronal Wnt pathway is believed to be involved in the pathogenesis of the Aß peptide in Alzheimer's disease (AD). We modeled AD in Drosophila by expressing Aß42 in the nervous system and in the eye. Neuronal expression drastically shortens the life span of the flies. We prove that this effect depends on the expression specifically in glutamatergic neurons. However, Aß42 does not induce any morphological changes in the NMJ; therefore this synapse is not suitable to study the mechanism of Aß42 induced neurotoxicity. We furthermore demonstrate that genetic activation of the Wnt pathway does not rescue the Aß42 induced phenotypes - in opposition to the dominating view in the field. These results advice caution when interpreting data on the potential interaction of Wnt signaling and AD in other models. -- La voie de signalisation Wnt (Wingless (Wg) chez la drosophile) est conservée dans l'évolution et fondamentale pour le développement des animaux. Cette signalisation est normalement inactive chez l'animal adulte; une activation anormale peut provoquer le cancer. Or, ceci n'est pas le cas dans le système nerveux des adultes. La présente thèse avait pour but d'analyser le rôle de la voie de signalisation Wingless dans la plaque motrice de Drosophila melanogaster. En effet, cette plaque ressemble fortement aux synapses glutaminergiques du système nerveux central des mammifères et procure ainsi un bon modèle pour l'étude des mécanismes impliqués dans la formation et la stabilisation des synapses. Nos résultats montrent que la protéine trimérique Go joue un rôle fondamental dans la fonction de la cellule présynaptique de la plaque motrice. Go est en effet impliqué dans la voie de signalisation Wg, opérant en aval du ligand Wg et de son récepteur Frizzled2. Nous avons pu démontrer que cette voie de signalisation Wg-Fz2-Gαo est essentielle pour le bon développement et le fonctionnement de la plaque motrice. Fait intéressant, nous avons montré que la protéine neuronale Ankyrin2 (Ank2), qui est connue pour jouer un rôle statique en liant la membrane plasmique au cytosquelette dans la plaque motrice, est une cible directe de Gαo. L'interaction physique et génétique entre Gαo et Ank2 constitue ainsi une bifurcation de la voie de signalisation présynaptique Wg. Cette voie régule le cytosquelette des microtubules en coopération avec la branche liée à la protéine Futsch. Cette protéine est l'homologue de la protéine liant les microtubules MAP1B des mammifères et contrôle la stabilité des microtubules opérant en aval de la kinase Sgg (l'homologue de GSK3ß). De plus, la régulation du cytosquelette par l'interaction entre Gαo et Ankyrin est conservée chez les mammifères. Dans leur ensemble, nos résultats ont permis d'identifier un nouveau mode de régulation du cytosquelette dans le système nerveux, probablement valable de manière universelle. La voie de signalisation Wnt est soupçonnée d'être impliquée dans la toxicité provoquée par le peptide Aß dans le cadre de la maladie d'Alzheimer. Nous avons tenté de modéliser la maladie chez la drosophile en exprimant Aß42 spécifiquement dans le cerveau. Cette expérience a montré que l'expression neuronale d'Aß42 réduit la durée de vie des mouches de manière significative par un mécanisme impliquant les cellules glutamatergiques. Par contre, aucune modification morphologique n'est provoquée par Aß42 dans les plaques motrices glutamatergiques. Ces résultats montrent que ce modèle de Drosophile n'est pas adéquat pour l'étude de la maladie d'Alzheimer. De plus, l'activation génétique de la voie de signalisation Wg n'a pas réussi à restaurer les phénotypes de survie ou ceux des yeux causés par Aß42. Ces résultats indiquent que l'implication de la voie de signalisation Wg dans la maladie d'Alzheimer doit être considérée avec prudence.

Rationnement des soins: qu'implique l'arrêt «Myozyme»?

Cet arrêt conclut qu’un médicament hors liste des spécialités n’apportant pas un bénéfice thérapeutique élevé, et présentant un coût jugé disproportionné ne doit pas être pris en charge par l’assurance-maladie. Il est discutable à bien des égards: sur le plan de l’évaluation médico-économique utilisée comme sur les incertitudes quant à sa portée et à ses implications pour l’ensemble des acteurs du système de santé.

Vieillissement: éléments pour une politique de santé publique

[Table des matières] 1. Résumé. 2. Introduction. 3. Evolution démographique. 4. Evolution épidémiologique : infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral, diabète, bronchopneumopathie chronique obstructive, cancer en général, cancer pulmonaire, cancer colorectal, cancer du sein, cancer de la prostate, dépression, démence sénile de type Alzheimer et autres démences, syndrome parkinsonien et maladie de Parkinson, maladie rhumatismale, arthrose, lombalgie, ostéoporose et fractures, déficit et dépendance fonctionnels. 5. Réponses sanitaires. 6. Recommandations. 7. Lexique. 8. Index des tableaux. 9. Index des figures. 10-11. Annexes.

L'ostéolyse expansive familiale : manifestations otologiques et dentaires d'origine génétique

RESUME Nous rapportons l'étude d'une famille de 49 membres sur 5 générations. Parmi 35 membres étudiés, 18 sont atteints d'Osteolyse Expansive Familiale (OEF). L'OEF est une dysplasie osseuse génétique rare, autosomique dominante, dont les altérations locales et générales du squelette ont une distribution périphérique prédominante qui devient manifeste à partir de la deuxième décennie de vie. Une résorption ostéoclastique progressive, accompagnée d'une faible activité ostéoblastique, est à l'origine d'une expansion médullaire osseuse. Cette dernière est caractérisée par une raréfaction de la moelle osseuse qui est remplacée par du tissu fibreux et de la graisse. L'amincissement de la moelle osseuse aboutit à des déformations invalidantes, sévères et douloureuses du squelette, avec tendance aux fractures spontanées. La première manifestation clinique de la maladie est une surdité de transmission très précoce résultant d'une lyse de la chaîne ossiculaire. Radiologiquement, il existe toujours une pneumatisation marquée de la mastoïde et du rocher. Les dents montrent des signes importants de résorption osseuse au niveau de la région apicale et/ou du collet, dont l'aspect est caractéristique et unique. La phosphatase alcaline sérique, l'hydroxyproline et la deoxypiridoline urinaire sont élevées à des taux variables. Le taux de calcium et d'hormone parathyroïdienne est normal. Le traitement par les diphosphonates, la calcitonine et la vitamine D est inefficace. Histologiquement, l'OEF présente des similitudes avec la maladie de Paget, mais l'âge de début, la distribution des lésions osseuses, les altérations dentaires et de l'oreille moyenne, ainsi que la progression clinique sont différents. Il en va de même pour la dysplasie fibreuse, l'ostéite fibro-kystique et l'ostéogénèse imparfaite. Le gêne responsable de la maladie se localise dans la région du chromosome 18q21-22. Récemment, des mutations du TNFRSF 11A, gêne qui codifie le RANK, ont été identifiées comme étant la cause de l'OEF. La duplication de la 18ème paire de base au niveau de l'exon 1 suggère qu'il correspond au site de l'anomalie. La technique chirurgicale et les résultats audiométriques à court et long terme de 13 interventions chez 8 patients sont présentés. ABSTRACT Objectives: Familial Expansive Osteolysis (EEO) is a rare autosomal dominant bone dys¬plasia. The disease can show general and focal skeletal alterations, the latter having a pre¬dominantly peripheral distribution. Onset occurs after the second decade of life. Patients and methods: We present the study, of 30 years, of a family consisting of 49 members covering five generations. Results: Among the 35 members studied, 18 have familial expansive osteolysis (FEO). The first clinical sign of the condition is transmission deafness at an early age. The features of the teeth has a unique and characteristic appearance. Thinning of the corti¬cal bone leads to severe, painful, disabling deformities. Serum alkaline phosphatase, and urinary hydroxyproline and deoxipyridinoline are elevated. Calcium and parathyroid hor¬mone are normal. Treatment with diphosphonates, calcitonin and vitamin D has been unsuccessful. We present the surgical technology and the results to short and long term of 13 interventions on 8 patients. Conclusion: Progressive osteoclastic reabsorption accompanied by weak osteoblastic activ¬ity results in medullary expansion characterized by rarefaction of the bone marrow, which is replaced by fibrous tissue and fat. FE0 is histologically similar to Paget disease, but the age of onset, the distribution of the bone lesions, the dental and middle ear alterations, and the clin¬ical progression are different. These features also differentiate FE0 from fibrous dysplasia, fibrocystic osteitis and imperfect osteogenesis. The gene responsible for EEO is located in the 18q21-22 chromosome region. Mutations in TNFRSF11A, the gene encoding receptor activa¬tor of nuclear factor-kappa-B (RANK), has been recently identified as the cause of FEO. A duplication of 18 base pairs in exon 1 of the TNFRSF11A gene suggests that this corresponds to the site of the anomaly and can be considered a "hot spot" for mutations.