969 resultados para Ko wanko gaku.
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Contient : 1 Livre des causes ou principes et origines des deux Natures ; 2 Discours et resolution de la divination, ou Divine et souveraine verit touchant ce qui est advenir de la guerre des chrestiens et Ismalites ou Turchz. De la victoire, en quel lieu sera, et pourquoy. 1575 ; 3 La dixieme partie ou section des OEuvres de JAMBLICUS, des Misteres des Egyptiens. 1576 ; 4 Consideration du christianisme ; 5 La Rome babylonique, ou Petit traict de la confusion et ruine babylonique en la cit de Rome ; 6 Premiere partie de la Demonstration du vespre du monde. 1577 . Prcde d'une lettre Richard Crosnier, presbtre ; 7 La Dispute du pape Sylvestre avec les Juifz, celebre Rome l'an trois cens apres l'Incarnation, en la presence de l'empereur Constantin et Helene, sa mere, Augustes, touchant la verit de Jesus Christ, Dieu incarn, juxte les antiennes promesses et propheties dont est tres doctement par le meme texte de l'Escripture saincte refute l'erreur non seulement des Juifz et Mahometains touchant la Trinit, mais aussi de plusieurs heretiques antiens et modernes ; 8 De la Naissance, progres et fin de l'empire romain, oeuvre compos, depuis trois cens ans, par ENGELBERT, abb d'Aumont, faict franois. 1575 ; 9 Les quatre Livres de PHILIPPE THEOPH. PARACELSE. De la longue Vie, ou Conservation et prorogation de la vie, faict franoys du latin, l'an. commenant 1576 ; 10 Oratio in Assumptione B. Virginis, habita Rothomagi, anno 1576 ; 11 Ad senatum urbis novae et fortissimae Portus Gratiae, totius Galliae propugnaculi ; 12 In S. Elizabethae, virg. Sconaugiensis, sermonem sextum, sive cap. 4, lib. 2 Viarum Dei sive visionum, inscriptum de Via praelatorum, praefatio ad... Jo. Ruffum, ecclesiae quae est in sylvula Anneburgii antistitem ; 13 OINKENTIO KO. , lettre, en grec, de Cossard son pre, 15 dcembre 1570 ; 14 Lettres latines, de GUILLAUME POSTEL Cossard ; 3 janvier 1576 (fol. 192); de V. COSSARD G. Postel , 27 septembre 1576 (ibid.), de LOUIS MARTEL V. Cossard , 11 septembre 1576 (fol. 193) ; de V. COSSARD G. Postel , 1er juillet 1577 (ibid.) ; de G. POSTEL V. Cossard , 10 juillet 1577 (fol. 194) ; de G. POSTEL V. Cossard , 2 mai (ibid) ; 15 Epistre presente par COSSARD Mgr le reverendissime archevesque de Raims et abb de Fescamp, 1576 ; 16 Preface tres affectionn zelateur de la vraye piet et syncerit du christianisme, Me Robert Joly, prestre, sur la generale et terrible vision faicte noble et religieuse personne F. Robert, premierement prestre seculier, et depuis, de l'ordre Saint Dominique ; mise en franoys, pour la conversion du monde babylonique, apres avoir t cache l'espace de 288 ans ; 17 Nemo, sive Sermo de vita et rebus gestis viri ad hunc diem incogniti Neminis, videlicet contemporanei Deo Patri, Filio coessentialis, et origine conformis Spiritui Sancto ; 18 La Voix du desert ; 19 Specilegium exercitationum poeticarum , en vers franais ; 20 Chant royal sur la pure et tres saincte Conception de la Vierge ; 21 Ballade sur la mesme Immacule Conception ; 22 Consideration ou elegie sur la mort de Me Romain Cossard, premier aux esleus pour le roy Rouen ; 23 Dixain sur la mort du mesme ; 24 Ode sur la mort du dict sieur Esleu, mise l'entour du cierge bruslant sur le tombeau ; 25 Elegie sur la mort de damoyselle Marie Le Bouteiller ; 26 Lettre damoysele Marie Le Bouteiller, mere de la deffuncte, sur la mort de son filz, qui mourust un an apres ; 27 Au Roy de la febve , vers ; 28 Chant royal sur l'Immacule et saincte Conception ; 29 Priere la Vierge pour le roy ; 30 Ballade sur la mesme Conception ; 31 Autre ballade ; 32 Epigrammes traduites d' ARCHIAS , de MELEAGRE , de PALLADE , etc ; 33 Sonnet sur la tres saincte Conception ; 34 Sur le tombeau d'un paovre , traduit du latin de PONTAN ; 35 Quatrain de FRANOIS DUFRESNE ; 36 Ex Th. Moro , quatrain ; 37 Horatiana rapsodia pro tumulo , centon de vers d'Horace ; 38 Tombeau , vers
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The pyruvate dehydrogenase (PDH) complex regulates the oxidation of carbohydrates in mammals. Decreased activation of PDH following exhaustive exercise may aid the resynthesis of glycogen through increased activity of PDH kinase-4 (PDK4), one of four kinases that decrease the activity of the PDH complex. The purpose of this study was to examine the role of PDK4 in post-exercise glycogen resynthesis. Wild-type (WT) and PDK4-knockout (PDK4-KO mice) were exercised to exhaustion and were sampled at rest (Rest), at exercise exhaustion (Exh), and after two-hours post-exercise (Rec). Differences in feeding post-exercise led to the addition of a PDK4-KO group, pair-fed (PF) with WT mice. Glycogen fully recovered in all Rec groups in muscle however remained low in the PF group in liver. Flux through PDH was elevated in PDK4-KO muscle with feeding and low in the PF group in both tissues. This suggests PDK4 may fine-tune flux through PDH during exercise recovery.
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Based on the theoretical framework of Dressler and Dziubalska-Koaczyk (2006a,b), the Strong Morphonotactic Hypothesis will be tested. It assumes that phonotactics helps in decomposition of words into morphemes: if a certain sequence occurs only or only by default over a morpheme boundary and is thus a prototypical morphonotactic sequence, it should be processed faster and more accurately than a purely phonotactic sequence. Studies on typical and atypical first language acquisition in English, Lithuanian and Polish have shown significant differences between the acquisition of morphonotactic and phonotactic consonant clusters: Morphonotactic clusters are acquired earlier and faster by typically developing children, but are more problematic for children with Specific Language Impairment. However, results on acquisition are less clear for German. The focus of this contribution is whether and how German-speaking adults differentiate between morphonotactic and phonotactic consonant clusters and vowel-consonant sequences in visual word recognition. It investigates whether sub-lexical letter sequences are found faster when the target sequence is separated from the word stem by a morphological boundary than when it is a part of a morphological root. An additional factor that is addressed concerns the position of the target cluster in the word. Due to the bathtub effect, sequences in peripheral positions in a word are more salient and thus facilitate processing more than word-internal positions. Moreover, for adults the primacy effect most favors word-initial position (whereas for young children the recency effect most favors word- final position). Our study discusses effects of phonotactic vs. morphonotactic cluster status and of position within the word.
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Les mammifres femelles naissent avec un trs grand nombre de follicules ovariens primordiaux (104-106); par contre, la grande majorit (99%) de ces follicules natteignent jamais la maturit et subissent latrsie, principalement par lapoptose des cellules de la granulosa. Notre laboratoire a dmontr que les hyaluronidases des mammifres induisent lapoptose des cellules de la granulosa et sont impliques dans latrsie des follicules mais que cet effet apoptotique ne serait pas d leur activit enzymatique. Notre modle propose que les hyaluronidases aient un rle dans les follicules non destins ovuler. Le but de la prsente tude est dvaluer la folliculognse et la fertilit des souris dficientes de ces enzymes. Les rsultats montrent que la dltion de Hyal-3 ne semble pas affecter la fonction ovarienne des souris mais quil pourrait y avoir un effet compensatoire par Hyal-1 chez les souris dficientes de Hyal-3 tant donn que son expression est augmente chez ces souris. La dltion de Hyal-1 a pour effet daugmenter le nombre des follicules primordiaux, primaires et secondaires, particulirement chez les souris de bas ge, et de diminuer le niveau dapoptose des cellules de la granulosa. Afin dvaluer la fonction de Hyal-1, -2 et -3 sans effet compensatoire entre elles, nous avons voulu crer une souris dficiente des ces 3 hyaluronidases spcifiquement dans les gonades en utilisant le systme Cre/loxP. Un vecteur contenant la squence Cre sous le contrle du promoteur de Inhibin-, qui conduit lexpression des gnes en aval chez les cellules somatiques des gonades, a t construit avec succs. En conclusion, cette tude nous rvle que Hyal-3 ne semble pas affecter la fonction ovarienne mais que la dltion de Hyal-1 augmente la folliculognse et diminue lapoptose des cellules de la granulosa.
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La scoliose idiopathique de ladolescent (SIA) est une maladie dont la cause est encore inconnue, et qui gnre des dformations complexes du rachis, du thorax et du bassin. La prvalence est de 4% dans la population adolescente au Qubec. Cette pathologie affecte surtout les filles durant leur pousse de croissance pubertaire. Parmi plusieurs hypothses mises, lhypothse neuroendocrinienne, impliquant une dficience en mlatonine comme agent tiologique de la SIA a suscit beaucoup dintrt. Cette hypothse dcoule du fait que lablation de la glande pinale chez le poulet produit une scoliose ressemblant sous plusieurs aspects la pathologie humaine. La pertinence biologique de la mlatonine dans la scoliose est controverse, tant donn que la majorit des tudes chez lhomme nont pu mettre en vidence une diminution significative des niveaux de mlatonine circulante chez les patients scoliotiques. Nous avons dmontr un dysfonctionnement dans la signalisation de la mlatonine au niveau des tissus musculo-squelettiques chez une srie de patients atteints de SIA (Moreau & coll. 2004). Nous avons confirm ce dfaut chez un plus grand nombre de patients ainsi quen utilisant une nouvelle technologie (spectroscopie cellulaire dilectrique) nayant pas recours un prtraitement des cellules donnant ainsi des rsultats plus prcis. Cette technique a montr la prsence des mmes groupes fonctionnels identifis auparavant par la technique dAMPc. Le dysfonctionnement de la signalisation de la mlatonine est d une phosphorylation accrue des protines G inhibitrices. Ce dfaut pourrait tre caus par un dsquilibre de lactivit des kinases et phosphatases capables de rguler la phosphorylation des protines Gi. Parmi ces kinases, PKCd a suscit initialement notre intrt vu quelle peut phosphoryler les protines Gi. Nous avons dmontr que cette kinase interagit avec le rcepteur de la mlatonine MT2 et que cette interaction varie selon le groupe fonctionnel auquel un patient SIA appartient. Par la suite nos travaux se sont dirigs vers la dcouverte deffecteurs cellulaires rguls par la mlatonine et plus spcifiquement lostopontine (OPN), compte tenu de son rle prsum comme mcanorcepteur et dans certaines structures jouant un rle dans la proprioception, le contrle postural et la fonction vestibulaire. LOPN a t identifie initialement par sa surexpression au niveau protique et de lARNm dans la musculature paraspinale uniquement chez les poulets scoliotiques. Nous avons galement utilis un autre modle animal, la souris C57Bl/6 naturellement dficiente en mlatonine. Nous avons gnr des souris bipdes en amputant les membres antrieurs de souris OPN KO, des souris CD44 KO ainsi que des souris contrles C57Bl/6. Nos rsultats ont montr quaucune souris OPN KO (n=50) ou CD44 KO (n=60) ne dveloppe la maladie, contrairement aux souris contrles C57Bl/6 (n=50) dont 45% deviennent scoliotiques. Ces rsultats nous ont pousss investiguer le rle de cette protine dans ltiopathogense de la maladie chez lhumain. Nos rsultats ont montr une augmentation des niveaux circulants dOPN chez les patients atteints de la SIA et que llevation en OPN corrlait avec la svrit de la maladie. Nos tudes chez les enfants asymptomatiques ns de parents scoliotiques et qui sont plus risque de dvelopper la maladie ont aussi dmontr des diffrences significatives au niveau des concentrations en OPN en comparaison avec les sujets sains. En effet, plusieurs enfants risque prsentaient des niveaux dOPN suprieurs 800ng/ml suggrant un plus grand risque de dvelopper une scoliose indiquant aussi que laugmentation des niveaux en OPN prcde le dbut de la maladie.
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Introduction: L'homostasie du cholestrol est indispensable la synthse de la testostrone dans le tissu interstitiel et la production de gamtes mles fertiles dans les tubules sminifres. Les facteurs enzymatiques contribuent au maintien de cet quilibre intracellulaire du cholestrol. L'absence d'un ou de plusieurs enzymes telles que la HMG-CoA rductase, la HSL et l'ACAT-1 a t associe l'infertilit masculine. Toutefois, les facteurs enzymatiques qui contribuent au maintien de l'quilibre intra-tissulaire du cholestrol n'ont pas t tudis. Cette tude a pour but de tester l'hypothse que le maintien des taux de cholestrol compatibles avec la spermatogense ncessite une coordination de la fonction intracellulaire des enzymes HMG-CoA rductase, ACAT1 et ACAT2 et la HSL. Mthodes: Nous avons analys l'expression de lARNm et de la protine de ces enzymes dans les fractions enrichies en tubules sminifres (STf) de vison durant le dveloppement postnatal et le cycle reproductif annuel et dans les fractions enrichies en tissu interstitiel (ITf) et de STf durant le dveloppement postnatal chez la souris. Nous avons dvelopp deux nouvelles techniques pour la mesure de l'activit enzymatique de la HMG-CoA rductase et de celle de l'ACAT1 et ACAT2. En outre, l'immunohistochimie a t utilise pour localiser les enzymes dans le testicule. Enfin, les souris gntiquement dficientes en HSL, en SR-BI et en CD36 ont t utilises pour lucider la contribution de la HMG-CoA rductase, l'ACAT1 et l'ACAT2 et la HSL l'homostasie du cholestrol. Rsultats: 1) HMG-CoA rductase: (Vison) La variation du taux dexpression de lARNm de la HMG-CoA rductase tait corrle celle de l'isoforme de 90 kDa de la protine HMG-CoA rductase durant le dveloppement postnatal et chez l'adulte durant le cycle reproductif saisonnier. L'activit enzymatique de la HMG-CoA rductase augmentait de faon concomitante avec le taux protinique pour atteindre son niveau le plus lev 240 jours (3.6411e-7 mol/min/g de protines) au cours du dveloppement et en Fvrier (1.2132e-6 mol/min/g de protines) durant le cycle reproductif chez ladulte. (Souris), Les niveaux d'expression de l'ARNm et l'activit enzymatique de la HMG-CoA rductase taient maximales 42 jours. A l'oppos, le taux protinique diminuait au cours du dveloppement. 2) HSL: (Vison), l'expression de la protine de 90 kDa de la HSL tait leve 180- et 240 jours aprs la naissance, ainsi qu'en Janvier durant le cycle saisonnier chez l'adulte. L'activit enzymatique de la HSL augmentait durant le dveloppement pour atteindre un pic 270 jours (36,45 nM/min/g). Chez l'adulte, l'activit enzymatique de la HSL tait maximale en Fvrier. (Souris) Le niveau dexpression de l'ARNm de la HSL augmentait significativement 21-, 28- et 35 jours aprs la naissance concomitamment avec le taux d'expression protinique. L'activit enzymatique de la HSL tait maximale 42 jours suivie d'une baisse significative chez l'adulte. 3) ACAT-1 et ACAT-2: Le prsent rapport est le premier identifier lexpression de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 dans les STf de visons et de souris. (Vison) L'activit enzymatique de l'ACAT-2 tait maximale la compltion du dveloppement 270 jour (1190.00 CPMB/200 g de protines) et en janvier (2643 CPMB/200 g de protines) chez l'adulte. En revanche, l'activit enzymatique de l'ACAT-1 piquait 90 jours et en aot respectivement durant le dveloppement et chez l'adulte. (Souris) Les niveaux d'expression de l'ARNm et la protine de l'ACAT-1 diminuait au cours du dveloppement. Le taux de l'ARNm de l'ACAT-2, loppos du taux protinique, augmentait au cours du dveloppement. L'activit enzymatique de l'ACAT-1 diminuait au cours du dveloppement tandis que celle de l'ACAT-2 augmentait pour atteindre son niveau maximal 42 jours. 4) Souris HSL-/ -: Le taux dexpression de l'ARNm et l'activit enzymatique de la HMG-CoA rductase diminuaient significativement dans les STf de souris HSL-/- compars aux souris HSL+/+. Par contre, les taux de l'ARNm et les niveaux des activits enzymatiques de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 taient significativement plus levs dans les STf de souris HSL-/- compars aux souris HSL+/+ 5) Souris SR-BI-/-: L'expression de l'ARNm et l'activit enzymatique de la HMG-CoA rductase et de l'ACAT-1 taient plus basses dans les STf de souris SR-BI-/- compares aux souris SR-BI+/+. A l'oppos, le taux d'expression de l'ARNm et l'activit enzymatique de la HSL taient augmentes chez les souris SR-BI-/- compares aux souris SR-BI+/+. 6) Souris CD36-/-: L'expression de l'ARNm et l'activit enzymatique de la HMG-CoA rductase et de l'ACAT-2 taient significativement plus faibles tandis que celles de la HSL et de l'ACAT-1 taient inchanges dans les STf de souris CD36-/- compares aux souris CD36+/+. Conclusion: Nos rsultats suggrent que: 1) L'activit enzymatique de la HMG-CoA rductase et de la HSL sont associes l'activit spermatogntique et que ces activits ne seraient pas rgules au niveau transcriptionnel. 2) L'ACAT-1 et de l'ACAT-2 sont exprimes dans des cellules diffrentes au sein des tubules sminifres, suggrant des fonctions distinctes pour ces deux isoformes: l'estrification du cholestrol libre dans les cellules germinales pour l'ACAT-1 et l'efflux du cholestrol en excs dans les cellules de Sertoli au cours de la spermatogense pour l'ACAT-2. 3) La suppression gntique de la HSL diminuait la HMG-CoA rductase et augmentait les deux isoformes de l'ACAT, suggrant que ces enzymes jouent un rle critique dans le mtabolisme du cholestrol intratubulaire. 4) La suppression gntique des transporteurs slectifs de cholestrol SR-BI et CD36 affecte l'expression (ARNm et protine) et l'activit des enzymes HMG-CoA rductase, HSL, ACAT-1 et ACAT-2, suggrant l'existence dun effet compensatoire entre facteurs enzymatiques et non-enzymatiques du mtabolisme du cholestrol dans les fractions tubulaires. Ensemble, les rsultats de notre tude suggrent que les enzymes impliques dans la rgulation du cholestrol intratubulaire agissent de concert avec les transporteurs slectifs de cholestrol dans le but de maintenir l'homostasie du cholestrol intra-tissulaire du testicule.
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Linjection de cellules immunologiquement comptentes un hte histo-incompatible amne une raction qui peut se traduire par la maladie du greffon-contre-lhte (GVHD). La GVHD demeure une barrire importante une utilisation plus rpandue de la greffe allognique de cellules hmatopotiques (AHCT), pourtant un traitement efficace pour traiter de nombreuses maladies. Une meilleure comprhension des mcanismes qui sous-tendent cette pathologie pourrait en faciliter le traitement et la prvention. LInterfron-gamma (IFN-) et le Transforming Growth Factor-bta (TGF-) sont deux cytokines matresses de limmunit impliques dans la fonction et lhomostasie des cellules greffes. Nous dmontrons chez la souris que lIFN- limite la reconstitution lympho-hmatopotique de faon dose-dpendante en mobilisant des mcanismes dapoptose et en inhibant la prolifration cellulaire. Le TGF- est quant lui gnralement connu comme un immunosuppresseur qui contrle limmunit en utilisant plusieurs voies de signalisation. Le rle relatif de ces voies en AHCT est inconnu. Nous avons tudi une de ces voies en greffant des cellules provenant de donneurs dficients pour le gne SMAD3 (SMAD3-KO), un mdiateur central de la voie canonique du TGF-, des souris histo-incompatibles. Bien que labsence de SMAD3 ne cause aucune maladie chez nos souris donneuses, linjection de cellules SMAD3-KO amne une GVHD du colon svre chez le receveur. Cette atteinte est caractrise par une diffrenciation Th1 et une infiltration massive de granulocytes tmoignant dun rle central de SMAD3 dans la physiologie des lymphocytes T CD4 et des cellules mylodes. Nous avons focalis ensuite nos efforts sur le rle de SMAD3 chez les lymphocytes T CD4 en sachant que SMAD3 tait actif chez les lymphocytes T CD4 tolrants. Nous avons dcouvert que SMAD3 tait rapidement inactiv aprs une activation des cellules T, suggrant que linactivation de SMAD3 tait fonctionnellement importante pour briser ltat de tolrance. Des tudes de micro-puces dADNc nous ont montr que SMAD3 contrlait en effet lexpression de nombreux transcrits de gnes connus comme tant relis la tolrance et/ou des processus biologiques dont les rles dans le maintien de la tolrance sont plausibles.
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Codirecteur de recherche: Dr Sylvain Meloche
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Les maladies cardiovasculaires (MCV) demeurent au tournant de ce sicle la principale cause de mortalit dans le monde. Parmi les facteurs de risque, lhypercholestrolmie et lobsit abdominale sont directement lies au dveloppement prcoce de lathrosclrose. Lhypercholestrolmie familiale, communment associe une dficience des rcepteurs des lipoprotines de basse densit (LDLR), est connue comme cause de maladie prcoce dathrosclrose et de calcification aortique chez lhumain. La subtilisine convertase proprotine/kexine du type 9 (PCSK9), membre de la famille des proprotines convertases, est trouve indirectement associe aux MCV par son implication dans la dgradation du LDLR. Chez l'humain, des mutations du gne PCSK9 conduisent soit une hypercholestrolmie familiale, soit une hypocholestrolmie, selon que la mutation entrane un gain ou une perte de fonction, respectivement. Il demeure incertain si les individus porteurs de mutations causant un gain de fonction de la PCSK9 dvelopperont une calcification aortique ou si des mutations entranant une perte de fonction provoqueront une obsit abdominale. Dans cette tude, nous avons examin : 1) leffet dune surexpression de PCSK9 dans le foie de souris sur la calcification aortique ; 2) les consquences dune dficience en PCSK9 (Pcsk9 KO), mimant une inhibition pharmacologique, sur le tissu graisseux. Nous avons utilis un modle de souris transgnique (Tg) surexprimant le cDNA de PCSK9 de souris dans les hpatocytes de souris et dmontrons par tomographie calcule quune calcification survient de faon moins tendue chez les souris PCSK9 Tg que chez les souris dficientes en LDLR. Alors que le PCSK9 Tg et la dficience en LDLR causaient tous deux une hypercholestrolmie familiale, les niveaux seuls de cholestrol circulant ne parvenaient pas prdire le degr de calcification aortique. Dans une seconde tude, nous utilisions des souris gntiquement manipules dpourvues de PSCK9 et dmontrons que laccumulation de graisses viscrales (adipogense) apparat rgule par la PCSK9 circulante. Ainsi, en labsence de PCSK9, ladipogense viscrale augmente vraisemblablement par rgulation post-traductionnelle des rcepteurs lipoprotines de trs basse densit (VLDLR) dans le tissu adipeux. Ces deux modles mettent en vidence un quilibre dynamique de la PCSK9 dans des voies mtaboliques diffrentes, ralisant un lment cl dans la sant cardiovasculaire. Par consquent, les essais dinvestigations et daltrations biologiques de la PCSK9 devraient tre pris en compte dans un modle animal valide utilisant une mthode sensible et en portant une attention prudente aux effets secondaires de toute intervention.
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Le systme endocannabode (eCB) est constitu des ligands, des rcepteurs les plus tudis tant les rcepteurs CB1 et CB2 et les enzymes de synthse et de dgradation. Les ligands tant lipophiles, ils ne sont pas encapsuls dans des vsicules, ce qui place les enzymes de synthse et de dgradation dans une position de rgulateurs cls. Plusieurs tudes dmontrent une participation du systme eCB des processus de dveloppement dans le systme nerveux central (SNC). La rtine est un modle important pour ltude de ces processus car elle contient plusieurs types cellulaires bien connus, dont le patron de dveloppement est clairement tabli. Pour linstant trs peu est connu sur lexpression du systme eCB durant le dveloppement rtinien. Cest dans ce cadre que les patrons dexpression du rcepteur CB1 et de lenzyme de dgradation FAAH ont t tudis pendant le dveloppement rtinien postnatal chez le rat. Pour identifier les types cellulaires exprimant ces protines, des co-marquages ont t accomplis pour le rcepteur CB1 ou FAAH et des marqueurs des types cellulaires rtiniens. P1, les cellules ganglionnaires, amacrines, horizontales et mitotiques expriment le rcepteur CB1. Les cellules ganglionnaires et amacrines cholinergiques sont FAAH-positives. Au cours du dveloppement, certains types cellulaires dmontrent une expression transitoire de ces deux protines, suggrant une implication du systme eCB dans les processus de dveloppement. Nos donnes dmontrent galement une importante expression du systme eCB dans la rtine adulte, ce qui soutient lhypothse de son implication dans la rponse rtinienne. En bref, des tudes fonctionnelles in vitro sur des rtines de non-mammifres ont rvles que le rcepteur CB1 modulait la rponse des cnes et des cellules bipolaires. Malgr la rcente dmonstration de sa prsence dans la rtine, il nexiste pas de dtude sur le rle du rcepteur CB2 dans la rtine. Dans cette thse, les consquences fonctionnelles de llimination des rcepteurs CB1 ou CB2 ont t values chez des souris transgniques. Les rponses rtiniennes ont t enregistres par lectrortinographie chez des souris cnr1-/- (CB1R-KO) et cnr2-/- (CB2R-KO). Nos donnes suggrent une implication diffrente pour chaque rcepteur dans la formation de la rponse rtinienne
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De nombreuses tudes concluent que la charge mcanique supporte par le genou, quelle soit relie lobsit, aux sports intenses, une altration biomcanique des structures de larticulation ou une exposition des charges lourdes durant les activits occupationnelles, est considre comme un facteur de risque important au dveloppement de la gonarthrose. La gonarthrose relie au travail a t le sujet de nombreuses tudes et plusieurs dentre elles ont rapport une prvalence accrue de la gonarthrose chez les travailleurs de certains domaines en particulier, comme la construction, la pose de plancher, la peinture, lexploitation minire, lagriculture et le travail en atelier et en milieu de la sant. Les personnes qui travaillent dans ces mtiers sont exposes des positions ou des activits nuisibles, comme travailler genoux ou accroupi, monter des escaliers ou des chelles, transporter des changes lourdes et marcher de faon prolonge. Ces gestes surchargent larticulation du genou, ce qui cause des modifications aux structures de larticulation du genou ou aux adaptations neuromusculaires de patron de mouvement du genou. Ces modifications structurelles et adaptations neuromusculaires peuvent apporter des changements cinmatiques la marche qui peuvent initier la gonarthrose ou contribuer sa progression. Lobjectif principal de la prsente tude tait danalyser leffet dune surcharge mcanique sur larticulation fmoro-tibiale (AF-T) subie au travail lors dune tche de marche et comparer le patron cinmatique de larticulation fmoro-tibiale des travailleurs exposs une surcharge mcanique celui des travailleurs non exposs. Vingt-quatre travailleurs exposs une surcharge mcanique et neuf travailleurs non exposs ont particip ltude. Les donnes cinmatiques de la marche ont t enregistres au niveau du genou dans des conditions cliniques en utilisant un systme de suivi du mouvement lectromagntique. Les paramtres suivant ont t extraits et utiliss pour la comparaison des groupes : langle maximum lors du contact initial, langle ii maximum de flexion durant la rponse la charge, langle minimum au moment de lappui unipodal et ltendue max-min du cycle. La comparaison des groupes pour les variables cliniques et cinmatiques a t effectu par lutilisation de tests-t bilatraux ( Student-t tests ) et de tests ANCOVA utilisant le poids et la vitesse comme covariables. Les travailleurs exposs une surcharge mcanique prsentaient un plus grand angle de flexion de larticulation fmoro-tibiale au contact initial, durant la rponse au chargement et la phase unipodale et ils ont dmontr une tendue dangle moindre que les travailleurs non exposs. Nous croyons que les donnes cinmatiques de la marche peuvent donner des ides sur les facteurs biomcaniques qui pourraient prdisposer les travailleurs au dveloppement ou la progression de la gonarthrose. Une meilleure comprhension de ces facteurs pourrait tre un premier pas vers le dveloppement dune intervention plus efficace pour cette population.
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Le cartilage est un tissu conjonctif compos dune seule sorte de cellule nomme chondrocytes. Ce tissu offre une fondation pour la formation des os. Les os longs se dveloppent par l'ossification endochondral. Ce processus implique la coordination entre la prolifration, la diffrenciation et l'apoptose des chondrocytes, et rsulte au remplacement du cartilage par l'os. Des anomalies au niveau du squelette et des dfauts lis lge tels que larthrose (OA) apparaissent lorsquil y a une perturbation dans lquilibre du processus de dveloppement. ce jour, les mcanismes exacts contrlant la fonction et le comportement des chondrocytes pendant la croissance et le dveloppement du cartilage sont inconnus. Le rcepteur activateur de la prolifration des peroxysomes (PPAR) gamma est un facteur de transcription impliqu dans l'homostasie des lipides. Plus rcemment, son implication a aussi t suggre dans l'homostasie osseuse. Cependant, le rle de PPAR in vivo dans la croissance et le dveloppement du cartilage est inconnu. Donc, pour la premire fois, cette tude examine le rle spcifique de PPAR in vivo dans la croissance et le dveloppement du cartilage. Les souris utilises pour ltude avaient une dltion conditionnelle au cartilage du gne PPAR. Ces dernires ont t gnres en employant le systme LoxP/Cre. Les analyses des souris ayant une dltion au PPAR aux stades embryonnaire et adulte dmontrent une rduction de la croissance des os longs, une diminution des dpts de calcium dans los, de la densit osseuse et de la vascularisation, un dlai dans lossification primaire et secondaire, une diminution cellulaire, une perte dorganisation colonnaire et une diminution des zones hypertrophiques, une dsorganisation des plaques de croissance et des chondrocytes dforms. De plus, la prolifration et la diffrenciation des chondrocytes sont anormales. Les chondrocytes et les explants isols du cartilage mutant dmontrent une expression rduite du facteur de croissance endothlial vasculaire (VEGF)-A et des lments de production de la matrice extracellulaire. Une augmentation de lexpression de la mtalloprotinase matricielle (MMP)-13 est aussi observe. Dans les souris ges ayant une dltion au PPAR, y est aussi not des phnotypes qui ressemblent ceux de lOA tel que la dgradation du cartilage et l'inflammation de la membrane synoviale, ainsi quune augmentation de lexpression de MMP-13 et des nopitopes gnrs par les MMPs. Nos rsultats dmontrent que le PPAR est ncessaire pour le dveloppement et lhomostasie du squelette. PPAR est un rgulateur essentiel pour la physiologie du cartilage durant les stades de croissance, de dveloppement et de vieillissement.
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Dans mon projet de doctorat, jai tudi des fonctions primordiales de lpithlium respiratoire telles que la rgulation du transport ionique, la clairance liquidienne et la rparation pithliale. Jai particulirement mis lemphase sur le rle des canaux potassiques qui interviennent dans ces trois fonctions de lpithlium respiratoire. Jai tout dabord prouv que la modulation des canaux potassiques rgulait lactivit du promoteur de ENaC, en partie via la voie de signalisation ERK1/2, dans des cellules alvolaires. Cette rgulation entrane une variation de lexpression gnique et protique du canal ENaC. Physiologiquement, il en rsulte une augmentation du phnomne de clairance liquidienne suite lactivation des canaux K+, tandis que linhibition de ces canaux la diminue svrement. Jai aussi pu dmontrer que labsence de canal KvLQT1 entranait une diminution du courant (ENaC) sensible lamiloride, dans les cellules de trache en culture primaire, isoles de souris KO pour kcnq1. Dans la seconde partie de mon tude, jai valu limpact de lhyperglycmie sur la capacit de transport ionique et de rparation de cellules pithliales bronchiques saines ou Fibrose Kystique. Mes rsultats montrent que lhyperglycmie diminue le transport transpithlial de chlore et le transport basolatral de potassium. Des tudes pralables du laboratoire ayant montr que les canaux K+ et Cl- contrlent les processus de rparation, jai donc valu si ceux-ci taient modifis par lhyperglycmie. Et en effet, lhyperglycmie ralentit la vitesse de rparation des cellules issues des voies ariennes (CFBE-wt et CFBE-F508). Jai donc dmontr que le transport de potassium intervenait dans des fonctions cls de lpithlium respiratoire, comme dans la rgulation gnique de canaux ioniques, le contrle de la clairance liquidienne alvolaire, et que lhyperglycmie diminuait le transport ionique (K+ et Cl-) et la rparation pithliale.
Resumo:
Les antipsychotiques sont utiliss en clinique depuis plus de 50 ans pour pallier aux symptmes de la schizophrnie. Malgr une recherche intensive, les mcanismes cellulaires et molculaires responsables de leffet clinique de cette mdication demeurent encore nbuleux. Ces drogues sont reconnues comme des antagonistes des rcepteurs D2 de la dopamine et peuvent moduler la transcription gnique dans le striatum. Au cours des recherches qui ont men l'criture de cette thse, nous avons explor lexpression de Nur77, un facteur de transcription de la famille des rcepteurs nuclaires, afin de caractriser le rle de la dopamine, la srotonine, ladnosine et le glutamate dans la rgulation gnique contrle par les antagonistes D2. En premier lieu, nous avons examin limpact de la co-administration dagents srotonergiques et adrnergiques sur lexpression de lARNm de Nur77 induite par lhalopridol, un antipsychotique de premire gnration. Nous avons observ que le 8-OH-DPAT et le MDL11939 prviennent partiellement linduction de Nur77 dans le striatum. Au contraire, lidazoxan potentialise leffet de lhalopridol sur lexpression de Nur77 alors que le prazosin reste sans effet. Ces rsultats dmontrent que lexpression striatale de Nur77 induite par lhalopridol peut tre module la baisse avec un agoniste 5-HT1A ou un antagoniste 5-HT2A. Par la suite, nous avons valu dans divers paradigmes exprimentaux leffet de lticlopride, un antagoniste spcifique D2, afin dexplorer davantage le mcanisme de leffet transcriptionnel des antagonistes D2. tonnamment, la suppression de lisoforme D2L chez la souris D2L KO ne rduit pas la rponse de lticlopride dans le striatum. Par contre, une lsion corticale avec lacide ibotnique bloque leffet de lticlopride sur la transcription de Nur77, suggrant un rle du glutamate. La combinaison dun antagoniste des rcepteurs mtabotropes du glutamate de types 5 (mGluR5) et dun antagoniste des rcepteurs de ladnosine A2A abolit compltement laugmentation de la transcription de Nur77 induit par lticlopride dans le striatum. La modulation directe de lexpression striatale de Nur77 par les rcepteurs mGluR5 et A2A a t confirme dans un modle de cultures organotypiques de tranches crbrales. Ces rsultats dmontrent clairement que la modulation de lexpression gnique dans le striatum, la suite dun traitement avec un antagoniste D2 pourrait tre indpendante dune interaction directe avec les rcepteurs D2 post-synaptiques, et reposerait plutt sur son interaction avec les rcepteurs D2 htrosynaptiques des affrences corticostries et lactivation subsquente des rcepteurs post-synaptiques du glutamate et de ladnosine. En rsum, nos rsultats suggrent que linteraction des antipsychotiques atypiques avec les rcepteurs 5-HT2A et 5-HT1A pourrait expliquer la diffrence dans le patron dexpression gnique induit par ces drogues en comparaison avec les antipsychotiques typiques. De plus, nos rsultats rvlent un nouveau mcanisme daction des antagonistes D2 et supportent un rle primordial du glutamate et de ladnosine dans les effets des antipsychotiques de premire gnration.
Resumo:
Les WNTs sont des glycoprotines scrtes impliques dans plusieurs processus tels que la spcification cellulaire, la prolifration, la diffrenciation, et beaucoup dautres. Pour transmettre leur signal, les WNTs se lient aux rcepteurs Frizzled (FZD) et au co-rcepteur Low-density-lipoprotein receptor Related Protein (LRP) 6 ou 5, activant ainsi lune des trois principales voies de signalisation: la voie de signalisation WNT/-catnine (voie canonique), la voie Planar Cell Polarity (PCP) et la voie WNT/Ca2+ (voies non-canoniques). Des antagonistes de cette voie, les Secreted Frizzled Related Protein (SFRPs), peuvent aussi se lier aux WNTs pour empcher leur liaison aux rcepteurs FZDs. Bien que des rles importants aient t associs plusieurs composants de la voie des WNTs lors de la rgulation de lovaire adulte, le fonctionnement exact de cette signalisation reste nbuleux. Lobjectif global de cette thse visait donc mieux comprendre la voie de signalisation des WNTs au niveau de lovaire adulte de souris, par la caractrisation de deux autres composants de cette voie, FZD1 et SFRP4. La cration et lanalyse de souris Fzd1 et Sfrp4 KO ont dmontr que FZD1 est ncessaire pour la rgulation des gnes associs lexpansion du cumulus, dans le complexe ovocyte-cumulus (COC). Nous avons aussi constat que SFRP4 avait un rle jouer lors de la rgulation des gnes associs lexpansion du cumulus mais cette fois, au niveau des cellules de la granulosa. Finalement, les rsultats in vivo et in vitro de cette tude ont suggr que la voie PCP, contrairement la voie canonique, pourrait tre module dans les cellules de la granulosa des souris Sfrp4 KO, possiblement grce au signal induit par WNT4 et WNT5a. Ces donnes ont permis de crer un modle hypothtique reprsentant la rgulation de la signalisation ovarienne par les WNTs. Ce modle servira de base pour llaboration de futurs projets de recherche visant comprendre davantage la signalisation ovarienne et les possibles effets de sa drgulation lors de processus pathologiques. Ces connaissances pourront ensuite tre appliques chez lhumain afin de traiter plusieurs maladies ou drglements ovariens.
