Effects of reversible inactivation of the dorsomedial hypothalamus on panic- and anxiety-related responses in rats

The medial hypothalamus is part of a neurobiological substrate controlling defensive behavior. It has been shown that a hypothalamic nucleus, the dorsomedial hypothalamus (DMH), is involved in the regulation of escape, a defensive behavior related to panic attacks. The role played by the DMH in the organization of conditioned fear responses, however, is less clear. In the present study, we investigated the effects of reversible inactivation of the DMH with the GABA A agonist muscimol on inhibitory avoidance acquisition and escape expression by male Wistar rats (approximately 280 g in weight) tested in the elevated T-maze (ETM). In the ETM, inhibitory avoidance, a conditioned defensive response, has been associated with generalized anxiety disorder. Results showed that intra-DMH administration of the GABA A receptor agonist muscimol inhibited escape performance, suggesting an antipanic-like effect (P < 0.05), without changing inhibitory avoidance acquisition. Although a higher dose of muscimol (1.0 nmol/0.2 µL; N = 7) also altered locomotor activity in an open field when compared to control animals (0.2 µL saline; N = 13) (P < 0.05), the lower dose (0.5 nmol/0.2 µL; N = 12) of muscimol did not cause any motor impairment. These data corroborate previous evidence suggesting that the DMH is specifically involved in the modulation of escape. Dysfunction of this regulatory mechanism may be relevant in the genesis/maintenance of panic disorder.

Participation of endogenous opioids in the antinociception induced by resistance exercise in rats

Exercise is a low-cost intervention that promotes health and contributes to the maintenance of the quality of life. The present study was designed to investigate the influence of different resistance exercise protocols on the nociceptive threshold of rats. Female Wistar rats were used to perform exercises in a weight-lifting exercise model. The following groups were examined (N = 6 per group): untrained rats (control group); an acute protocol group consisting of rats submitted to 15 sets of 15 repetitions of resistance exercise (acute group); rats exercised with 3 sets of 10 repetitions, three times per week for 12 weeks (trained group), and a group consisting of trained rats that were further submitted to the acute protocol (trained-acute group). The nociceptive threshold was measured by the paw-withdrawal test, in which the withdrawal threshold (escape reaction) was measured by an apparatus applying force to the plantar surface of the animal paw. The opioid antagonist naloxone (2 mg/kg) was administered subcutaneously 10 min before the exercise protocols. The trained group demonstrated antinociception only up to day 45 of the 12-week training period. A significant increase (37%, P < 0.05) in the nociceptive threshold was produced immediately after exercise, decreasing to 15% after 15 min, when the acute exercise protocol was used. Naloxone reversed this effect. These data show that the acute resistance exercise protocol was effective in producing antinociception for 15 min. This antinociceptive effect is mediated by the activation of opioid receptors.

Effects of chronic corticosterone and imipramine administration on panic and anxiety-related responses

It is known that chronic high levels of corticosterone (CORT) enhance aversive responses such as avoidance and contextual freezing. In contrast, chronic CORT does not alter defensive behavior induced by the exposure to a predator odor. Since different defense-related responses have been associated with specific anxiety disorders found in clinical settings, the observation that chronic CORT alters some defensive behaviors but not others might be relevant to the understanding of the neurobiology of anxiety. In the present study, we investigated the effects of chronic CORT administration (through surgical implantation of a 21-day release 200 mg pellet) on avoidance acquisition and escape expression by male Wistar rats (200 g in weight at the beginning of the experiments, N = 6-10/group) tested in the elevated T-maze (ETM). These defensive behaviors have been associated with generalized anxiety and panic disorder, respectively. Since the tricyclic antidepressant imipramine is successfully used to treat both conditions, the effects of combined treatment with chronic imipramine (15 mg, ip) and CORT were also investigated. Results showed that chronic CORT facilitated avoidance performance, an anxiogenic-like effect (P < 0.05), without changing escape responses. Imipramine significantly reversed the anxiogenic effect of CORT (P < 0.05), although the drug did not exhibit anxiolytic effects by itself. Confirming previous observations, imipramine inhibited escape responses, a panicolytic-like effect. Unlike chronic CORT, imipramine also decreased locomotor activity in an open field. These data suggest that chronic CORT specifically altered ETM avoidance, a fact that should be relevant to a better understanding of the physiopathology of generalized anxiety and panic disorder.

Anxiolytic effects of repeated treatment with an essential oil from Lippia alba and (R)-(-)-carvone in the elevated T-maze

Lippia alba (Mill.) N.E. Brown (Verbenaceae) is widely used in different regions of Central and South America as a tranquilizer. The plant’s anxiolytic properties, however, merit investigation. The present study evaluated the effects of repeated daily (14 days) intraperitoneal (ip) treatment with an essential oil (EO) from a chemotype of L. alba (LA, chemotype II, 12.5 and 25 mg/kg; N = 6-8) and (R)-(-)-carvone (25 mg/kg; N = 8-12), the main constituent of this chemotype, on male Wistar rats (weighing 250 g at the beginning of the experiments) submitted to the elevated T-maze (ETM). The ETM allows the measurement of two defensive responses: inhibitory avoidance and one-way escape. In terms of psychopathology, these responses have been related to generalized anxiety and panic disorder, respectively. Treatment with the EO impaired ETM avoidance latencies, without altering escape, in a way similar to the reference drug diazepam (P < 0.05) (avoidance 2: control = 84.6 ± 35.2; EO 12.5 mg/kg = 11.8 ± 3.8; EO 25 mg/kg = 14.6 ± 2.7; diazepam = 7 ± 2.1). (R)-(-)-carvone also significantly altered this same response (P < 0.05; avoidance 1: control = 91.9 ± 31.5; carvone = 11.6 ± 1.8; diazepam = 8.1 ± 3.3). These results were not due to motor changes since no significant effects were detected in an open field. These observations suggest that LA exerts anxiolytic-like effects on a specific subset of defensive behaviors that have been implicated in generalized anxiety disorder, and suggest that carvone is one of the constituents of LA responsible for its action as a tranquilizer.

Panic-like defensive behavior but not fear-induced antinociception is differently organized by dorsomedial and posterior hypothalamic nuclei of Rattus norvegicus (Rodentia, Muridae)

The hypothalamus is a forebrain structure critically involved in the organization of defensive responses to aversive stimuli. Gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic dysfunction in dorsomedial and posterior hypothalamic nuclei is implicated in the origin of panic-like defensive behavior, as well as in pain modulation. The present study was conducted to test the difference between these two hypothalamic nuclei regarding defensive and antinociceptive mechanisms. Thus, the GABA A antagonist bicuculline (40 ng/0.2 µL) or saline (0.9% NaCl) was microinjected into the dorsomedial or posterior hypothalamus in independent groups. Innate fear-induced responses characterized by defensive attention, defensive immobility and elaborate escape behavior were evoked by hypothalamic blockade of GABA A receptors. Fear-induced defensive behavior organized by the posterior hypothalamus was more intense than that organized by dorsomedial hypothalamic nuclei. Escape behavior elicited by GABA A receptor blockade in both the dorsomedial and posterior hypothalamus was followed by an increase in nociceptive threshold. Interestingly, there was no difference in the intensity or in the duration of fear-induced antinociception shown by each hypothalamic division presently investigated. The present study showed that GABAergic dysfunction in nuclei of both the dorsomedial and posterior hypothalamus elicit panic attack-like defensive responses followed by fear-induced antinociception, although the innate fear-induced behavior originates differently in the posterior hypothalamus in comparison to the activity of medial hypothalamic subdivisions.

Involvement of midbrain tectum neurokinin-mediated mechanisms in fear and anxiety

Electrical stimulation of midbrain tectum structures, particularly the dorsal periaqueductal gray (dPAG) and inferior colliculus (IC), produces defensive responses, such as freezing and escape behavior. Freezing also ensues after termination of dPAG stimulation (post-stimulation freezing). These defensive reaction responses are critically mediated by γ-aminobutyric acid and 5-hydroxytryptamine mechanisms in the midbrain tectum. Neurokinins (NKs) also play a role in the mediation of dPAG stimulation-evoked fear, but how NK receptors are involved in the global processing and expression of fear at the level of the midbrain tectum is yet unclear. The present study investigated the role of NK-1 receptors in unconditioned defensive behavior induced by electrical stimulation of the dPAG and IC of male Wistar rats. Spantide (100 pmol/0.2 μL), a selective NK-1 antagonist, injected into these midbrain structures had anti-aversive effects on defensive responses and distress ultrasonic vocalizations induced by stimulation of the dPAG but not of the IC. Moreover, intra-dPAG injections of spantide did not influence post-stimulation freezing or alter exploratory behavior in rats subjected to the elevated plus maze. These results suggest that NK-1 receptors are mainly involved in the mediation of defensive behavior organized in the dPAG. Dorsal periaqueductal gray-evoked post-stimulation freezing was not affected by intra-dPAG injections of spantide, suggesting that NK-1-mediated mechanisms are only involved in the output mechanisms of defensive behavior and not involved in the processing of ascending aversive information from the dPAG.

New perspective on the pathophysiology of panic: merging serotonin and opioids in the periaqueductal gray

Panic disorder patients are vulnerable to recurrent panic attacks. Two neurochemical hypotheses have been proposed to explain this susceptibility. The first assumes that panic patients have deficient serotonergic inhibition of neurons localized in the dorsal periaqueductal gray matter of the midbrain that organize defensive reactions to cope with proximal threats and of sympathomotor control areas of the rostral ventrolateral medulla that generate most of the neurovegetative symptoms of the panic attack. The second suggests that endogenous opioids buffer normal subjects from the behavioral and physiological manifestations of the panic attack, and their deficit brings about heightened suffocation sensitivity and separation anxiety in panic patients, making them more vulnerable to panic attacks. Experimental results obtained in rats performing one-way escape in the elevated T-maze, an animal model of panic, indicate that the inhibitory action of serotonin on defense is connected with activation of endogenous opioids in the periaqueductal gray. This allows reconciliation of the serotonergic and opioidergic hypotheses of panic pathophysiology, the periaqueductal gray being the fulcrum of serotonin-opioid interaction.

Dorsal periaqueductal gray stimulation facilitates anxiety-, but not panic-related, defensive responses in rats tested in the elevated T-maze

The escape response to electrical or chemical stimulation of the dorsal periaqueductal gray matter (DPAG) has been associated with panic attacks. In order to explore the validity of the DPAG stimulation model for the study of panic disorder, we determined if the aversive consequences of the electrical or chemical stimulation of this midbrain area can be detected subsequently in the elevated T-maze. This animal model, derived from the elevated plus-maze, permits the measurement in the same rat of a generalized anxiety- and a panic-related defensive response, i.e., inhibitory avoidance and escape, respectively. Facilitation of inhibitory avoidance, suggesting an anxiogenic effect, was detected in male Wistar rats (200-220 g) tested in the elevated T-maze 30 min after DPAG electrical stimulation (current generated by a sine-wave stimulator, frequency at 60 Hz) or after local microinjection of the GABA A receptor antagonist bicuculline (5 pmol). Previous electrical (5, 15, 30 min, or 24 h before testing) or chemical stimulation of this midbrain area did not affect escape performance in the elevated T-maze or locomotion in an open-field. No change in the two behavioral tasks measured by the elevated T-maze was observed after repetitive (3 trials) electrical stimulation of the DPAG. The results indicate that activation of the DPAG caused a short-lived, but selective, increase in defensive behaviors associated with generalized anxiety.

Vaasan satamatien YVA : Ympäristövaikutusten arviointiohjelma

Tarkasteltava tiehanke sijaitsee eteläisen Kaupunginselän ja sen ympäristön alueella Vaasan kaupungissa ja Mustasaaren kunnassa. Vaasan satamatiehankkeen tavoitteena on löytää nykyistä toimivampi yhteys Vaasan satamaan ja näin kehittää Vaasan seudun logistista järjestelmää. Tarkoituksena on luoda tieyhteys, joka kytkee tehokkaasti Vaskiluodon sataman ja logistiikkakeskuksen toisiinsa, ja samalla valtakunnan päätieverkkoon, valtateihin 3 ja 8. Vaasan satamatiehankkeeseen sisältyy myös logistiikkakeskuksen kytkentä Vähäkyröntiehen (mt 717), osana valtatien 8 yhteyttä Helsingby – Vassor. Vaasan sataman tieyhteyden kehittäminen on ollut ajankohtainen ja tärkeä hanke jo pitkään. Tien kehittämisen taustalla ovat olleet ne häiriötekijät, jotka Vaasan keskustaan on aiheutunut läpikulkevasta kuorma-autoliikenteestä sekä niistä ongelmista, joita suurille satamaan suuntautuville kuljetuksille aiheutuu katuverkon ahtaudesta ja siltojen kantavuusrajoituksista. Vaasan satamatien linjausvaihtoehtoja on selvitetty laajasti pääsuuntaselvityksessä (2010) ja jatkosuunnitteluun on valittu kolme tiekäytävävaihtoehtoa. Lisäksi hankkeessa arvioidaan Vaasan keskustan alittava tunnelivaihtoehto ja nykyisen tien parantaminen (VE 0+), Tässä ympäristövaikutusten arvioinnissa tehtävänä on arvioida Vaasan satamatien rakentamisen aiheuttamat ympäristövaikutukset YVAlain ja -asetuksen edellyttämällä tavalla ja tarkkuudella. Arvioitaviksi tulevat seuraavat vaikutukset: • ihmisten terveyteen, elinoloihin ja viihtyvyyteen • maaperään, vesiin, ilmaan, ilmastoon, kasvillisuuteen, eliöihin ja luonnon monimuotoisuuteen • yhdyskuntarakenteeseen, rakennuksiin, maisemaan, kaupunkikuvaan ja kulttuuriperintöön • liikenteeseen ja liikenneturvallisuuteen • luonnonvarojen hyödyntämiseen Alueen asukkailla ja muilla intressiryhmillä on mahdollisuus osallistua suunnitteluun ja vaikutusten arviointiin. Näkemyksiä hankkeesta ja sen vaihtoehdoista kerätään koko suunnittelun ajan. Hankkeesta tiedotetaan asukkaille ja muille sidosryhmille tiedotteiden, postituslistan sekä internetin välityksellä.

Valtatien 5 parantaminen välillä Hietanen–Pitkäjärvi : Yleissuunnitelma

Valtatie 5 on osa Suomen tärkeintä päätieverkkoa Helsingin, Lahden, Mikkelin, Kuopion ja Kajaanin välillä. Tie kuuluu myös Euroopan komission päätökseen Suomen kattavaksi verkoksi, joka tarkoittaa tärkeää liikenneverkkoa jäsenmaissa, alueellisella ja kansallisella tasolla. Valtatie 5 ei täytä suunnittelualueella Suomen tärkeimmille pääteille asetettuja vaatimuksia. Puutteita on liikenneturvallisuudessa, liikenteen sujuvuudessa ja myös liikenteen aiheuttamien haittojen torjunnassa kuten meluntorjunnassa. Laadittu yleissuunnitelma perustuu vuonna 2013 valmistuneeseen ympäristövaikutusten arviointiin ja sen yhteydessä tutkittuihin päävaihtoehtoihin. Yleissuunnitelma koskee noin 19 kilometrin pituista osuutta valtatiestä 5. Suunnittelualue alkaa Hietasesta, Hirvensalmen kunnan alueelta, maantien 4021 liittymän eteläpuolelta ja päättyy Pitkäjärven eritasoliittymään Mikkelin kaupunkitaajaman eteläosassa. Yleissuunnitelman ratkaisuehdotuksessa valtatie 5 parannetaan korkealuokkaiseksi valtatieksi Hietasesta Pitkäjärvelle noin 19 kilometrin pituudelta tarvittavine tie- ja liittymäjärjestelyineen. Hietanen–Otava-välillä valtatie 5 rakennetaan keskikaiteelliseksi eritasoliittymin varustetuksi ohituskaistatieksi uudessa maastokäytävässä ja välillä Otava–Pitkäjärvi nelikaistaiseksi keskikaidetieksi nykyisellä paikallaan. Valtatien mitoitusnopeus on koko välillä Hietanen–Pitkäjärvi 100 km/h. Hidas- sekä jalankulku- ja pyöräilyliikenne kielletään päätiellä ja se ohjataan rinnakkaistielle. Hankkeen rakentamiskustannuksiksi on arvioitu 82,5 miljoonaa euroa, josta lunastus- ja korvauskustannusten osuus on 1,5 miljoonaa euroa (MAKU 112,2; 2010=100,0). Hanke voidaan tarvittaessa toteuttaa vaiheittain.

Valtatie 3 Tampere-Vaasa : Palvelutasolähtöinen kehityskäytäväselvitys

Valtatie 3 Tampere-Vaasa kehityskäytäväselvitys on Liikenneviraston liikennepoliittiseen selontekoon liittyvä yhteysvälin liikenneselvitys. Valtatie 3 on yksi Suomen tärkeimmistä ja vilkkaimmista päätieyhteyksistä sekä osa kansainvälistä Euroopan laajuista kattavaa verkkoa (TEN-T ja E12) Tampereelta Vaasaan. Tarkasteluosuuden pituus on 230 km. Tampereen, Seinäjoen ja Vaasan välisissä kuljetuksissa tavaraliikenne keskittyy valtatielle 3. Yhteysvälin päissä, Tampereen ja Vaasan kaupunkiseuduilla liikennemäärät ovat suuria 9 000 - 16 900 ajon./vrk. Tarkastelujakson keskiosissa liikenne on hieman vähäisempää, mutta esimerkiksi Parkanon pohjoispuolella korostuu raskaan liikenteen suuret määrät. Yhteysvälin haasteina ovat ennen kaikkea turvallisten ohitusmahdollisuuksien puute, kuljetusten hallittavuus, puutteet matka-ajassa ja sen ennakoitavuudessa sekä joukkoliikenteenyhteys puutteet, joita 1.vaiheen kehittämistoimenpiteillä on pyritty parantamaan. Toimenpiteet on muodostettu palvelutasoanalyysin ja kehittämisvaihtoehtojen kustannustehokkuus- ja vaikuttavuusarvioiden perusteella. Työssä tutkittiin ja vertailtiin neljää vaihtoehtoista koria, joista suositusehdotus muodostettiin yhteistyössä Pirkanmaan ja Etelä-Pohjanmaan ELY-keskusten, Liikenneviraston ja alueen maakuntaliittojen kesken. Valtatietä 3 parannetaan pääosin nykyisellä paikallaan kaksikaistaisena, mutta tie on tavoitetilassa 4-kaistainen Tampereelta Hämeenkyröön ja Vaasasta Laihialle. Merkittävin parannushanke on Hämeenkyrön ohitustie, jossa valtatie on 4-kaistainen ja ohittaa nykyisen ongelmallisen Hämeenkyrön taajamaosuuden. 1.vaiheen hankepaketti sisältää myös useita ohituskaistahankkeita, sekä pienempiä liittymä ja liikenneturvallisuushankkeita, jotka on katsottu kustannustehokkaiksi. Valtatien 3 ensimmäisen vaiheen hankkeiden kustannusarvio on 158 miljoonaa euroa. Hanke on taloudellisesti kannattava ja sen hyöty-kustannussuhde on 1,3. Hankkeen suunnitelmavalmius on hyvä. Useita tiesuunnitelmia on hyväksytty tai valmiina hyväksymiskäsittelyyn.

Digitaalinen pelaaminen työhyvinvoinnin edistämisessä

Digitaalinen pelaaminen työhyvinvoinnin edistämisessä -hankkeessa tuotettiin kokonaiskuva digitaalisten pelien ja pelillisten sovellusten tunnetuista käyttötavoista työhyvinvoinnin edistämisessä sekä laadittiin arvio toiminnan tulevaisuusnäkymistä Suomessa. Hanke rakentui i) tutkimuskirjallisuuskatsauksesta, ii) kansainvälisten onnistuneiden tapausten benchmark-selvityksestä, iii) Suomen työikäisille suunnatusta kyselytutkimuksesta sekä iv) laadullisten asiantuntijahaastatteluiden sarjasta. Pelien hyötykäytöistä on julkaistu viime vuosina runsaasti tutkimusta, mutta erityinen työpaikkahyvinvointiin liittyvä tutkimus on vielä harvinaista. Kirjallisuuskatsauksen perusteella selvityksen näkökulmaksi muotoiltiin pelaamisen hyötyvaikutusten kolmijako. Pelaamisen primaareja hyötyjä painottavissa ratkaisuissa korostetaan pelaamisen viihdyttävyyden itsearvoisuutta. Sekundaaristen hyötyjen tapauksissa pelejä ja pelaamista hyödynnetään insentiivinä toivottuun käyttäytymiseen kuten oppimiseen tai omaehtoiseen terveyden edistämiseen. Tertiaaristen hyötyjen näkökulmassa pelit toimivat sosiaalisen vuorovaikutuksen yhteisöllisyyttä lisäävinä toimintaympäristöinä. Kartoitettujen kansainvälisen tapausten (N=62) aineisto osoitti, että digitaaliset pelipalvelut ovat erityisessä työhyvinvointikäytössä vielä epätavallisia, vaikka yleisempiä pelillistämispalveluita tarjoavia yrityksiä on huomattava määrä. Kartoitettujen palveluiden arvolupaus ja odotettu vaikuttavuus liittyi tyypillisesti pelaamisen tertiaarisiin hyötyihin eli työyhteisön kokonaisvaltaisen toimivuuden sekä sisäisen viestinnän parantamiseen. Sekundaarisia, työntekijän työtehokkuutta sekä peruskuntoa parantavia hyötyjä tavoittelevia tapauksia oli lähes yhtä paljon, mutta pelaamisen viihdyttävyyttä ja palkitsevaa pelikokemusta korostettiin vain harvoin. Suomen työikäisille toteutetun edustavan kyselytutkimuksen (N=1000) analyysi osoitti, että työpaikoilla pelaaminen on yleinen ja tavanomainen ilmiö. Noin 20 % Suomen työvoimasta pelaa digitaalisia pelejä työpaikalla vähintään toisinaan. Työntekijät tavoittelevat pelaamisella primaareja, rentoutumiseen ja työstä irtautumisen sisäisen motivaation vaikutuksia, minkä voidaan tulkita olevan ristiriidassa hyötypelien sekundaarisiin ja tertiaarisiin vaikutuksiin painottuvien välineellisten arvolupausten kanssa. Pelaamisen koetut myönteiset vaikutukset riippuivat vahvasti pelaamisen roolista vastaajan elämässä yleisesti. Siten pelit eivät ole yleispätevä, kaikille sopiva työkalu työtehoa potentiaalisesti lisäävänä palautumiskeinona. Asiantuntijahaastatteluiden analyysi osoitti, että pelien tarjontaa, hyötyjä tai mahdollisuuksia ei tunneta, mutta kiinnostusta palveluiden hankkimiselle on olemassa. Avaintekijöitä pelien hyödyntämiselle ovat ansaintamallien ja arvoketjujen kehittäminen, markkinoiden luominen sekä tuotekehitys ja laadunvarmistus. Työhyvinvointiin kehitettyjen digitaalisten pelien ja pelillisten sovellusten kenttä ei ole vielä muodostunut, mutta toiminnalla on merkittäviä kasvun edellytyksiä lähitulevaisuudessa. Hyvinvointia edistävissä peliratkaisuissa tulisi hyödyntää kaupallisissa viihdepeleissä kehitettyjä pelimekaniikkoja viihdyttävän ja motivoivan kokemuksen aikaansaamiseksi. Työn organisointiin voidaan soveltaa viihdepelisuunnittelun näkökulmia, mutta kasvava pelilähtöinen hyvinvointiliiketoiminnan kehittyminen edellyttää tieteidenvälistä yhteistoimintaa sekä panostusta useiden alojen toimijoilta.

Tutkimusaineiston kuvailu ja avoimen tieteen palvelut

Esitys ATT-osaajakoulutuksessa 22.10.2015