Rôles des kinases IKK et IKK-related dans les maladies inflammatoires chroniques : implications dans l’athérosclérose et la réponse hypoxique

L’inflammation est un procédé complexe qui vise l’élimination de l’agent causal de dommages tissulaires en vue de faciliter la réparation du tissu affecté. La persistance de l’agent causal ou l’incapacité à résoudre l’inflammation mène à un dérèglement homéostatique chronique qui peut avoir une incidence sur la morbidité et la mortalité. L’athérosclérose est une condition inflammatoire chronique des vaisseaux sanguins dont l’origine est multifactorielle. L’hypertension et l’état infectieux représentent respectivement des facteurs de risque classiques et émergents du développement de cette maladie. Les fondements initiaux de l’inflammation font intervenir l’immunité innée, la première ligne de défense dont disposent les cellules pour répondre à un signal de danger. Le but de cette thèse est d’examiner le rôle pro-inflammatoire d’une famille de kinases essentielles à l’immunité innée, soit celle des kinases de IkappaB (IKK) et des kinases IKK-related. Les kinases IKKalpha et IKKbeta forment le complexe IKK avec la molécule adaptatrice NEMO/IKKgamma. Ce complexe est chargé d’effectuer la phosphorylation de l’inhibiteur de NF-kappaB, IkappaBalpha, ce qui mène à sa dégradation et à la libération du facteur de transcription NF-kappaB. Nous montrons que le peptide vasoactif angiotensine II (AngII) induit l’activité phosphotransférase d’IKKbeta dans les VSMC par immunoprécipitation de NEMO puis essai kinase in vitro. Grâce à une approche ARN interférence (ARNi) dirigée contre IKK, nous montrons que cette kinase est responsable de la phosphorylation de p65/RelA. Nous montrons que le mécanisme d’induction de NF-kappaB par l’AngII est atypique, puisqu’il ne module pas IkappaBalpha, et montrons à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques que l’activation de p65 est indépendante des voies MEK-ERK-RSK, PI3K et de la transactivation du récepteur de l’EGF. Les kinases IKK-related Tank-binding kinase 1 (TBK1) et IKK-i sont quant à elles principalement activées suite à une infection bactérienne ou virale. Ces kinases phosphorylent directement le facteur de transcription interferon regulatory factor (IRF)-3. Nous montrons que le cytomégalovirus humain, un pathogène associé à l’athérosclérose, a la capacité d’induire l’activation de TBK1 dans les VSMC. L’usage d’ARNi dirigé contre TBK1 et IKKi montre que les 2 kinases sont impliquées dans l’activation d’IRF-3. De plus, nous montrons à l’aide d’une lignée de VSMC exprimant une version dominante négative d’IRF-3 que ce dernier est essentiel à la synthèse des chimiokines RANTES et IP-10, tel qu’analysé par RT-PCR. Par ailleurs, il a récemment été montré que les kinases IKK-related étaient étroitement liées à la transformation oncogénique, et que TBK1 était pro-angiogénique. Or, l’angiogenèse est le plus souvent modulée par la réponse hypoxique qui est d’ailleurs commune à la majorité des processus inflammatoires. Le facteur de transcription hypoxia inducible factor (HIF)-1 module l’angiogenèse, l’inflammation et la survie cellulaire. Nous montrons à l’aide de cellules Tbk1 et Ikbke -/- et d’une approche lentivirale que TBK1 est spécifiquement impliquée dans l’induction traductionnelle de HIF-1alpha en condition de stress hypoxique. L’expression de TBK1 est induite sous ces conditions, et cette kinase module la phosphorylation de ERK, RSK, Akt et TSC1. Les résultats originaux présentés dans cette thèse montrent donc que les kinases IKK et IKK-related exercent leurs actions pro-inflammatoires par des mécanismes distincts.

Analyse des protéines cellulaires incorporées dans les particules matures du virus de l’Herpès simplex de type 1

Les virus exploitent la machinerie cellulaire de l’hôte de façon très variée et plusieurs types vont même jusqu’à incorporer certaines protéines cellulaires. Nous avons récemment effectué la première analyse protéomique du virion mature de l’Herpès simplex de type 1 (HSV-1), ce qui nous a permis de déterminer que jusqu’à 49 protéines cellulaires différentes se retrouvaient dans ce virus (Loret, S. et al. (2008). "Comprehensive characterization of extracellular herpes simplex virus type 1 virions." J Virol 82(17): 8605-18.). Afin de déterminer leur importance dans le cycle de réplication d’HSV-1, nous avons mis au point un système de criblage nous permettant de quantifier le virus produit et relâché dans le milieu extracellulaire en utilisant un virus marqué à la GFP ainsi que des petits ARN interférents (pARNi) ciblant spécifiquement ces protéines cellulaires. Cette approche nous a permis de démontrer que 17 des protéines identifiées précédemment jouaient un rôle critique dans la réplication d’HSV-1, suggérant ainsi que leur incorporation dans le virus n’est pas aléatoire. Nous avons ensuite examiné le rôle d’une de ces protéines, DDX3X (DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polypeptide 3, X-linked), une protéine multifonctionnelle connue pour son implication dans les cycles de réplication de plusieurs virus humains. À l’aide de pARNi ainsi que de différentes lignées cellulaires, dont une lignée DDX3X thermosensible, nous avons démontré que l’inhibition de DDX3X résultait en une diminution du nombre de capsides intracellulaires et induisait une importante diminution de l’expression des gènes viraux. Nous avons aussi démontré que la fraction de DDX3X incorporée dans le virion contribuait activement au cycle infectieux d’HSV-1. Ces résultats confirment l’intérêt de notre approche afin d’étudier les interactions hôte-pathogène en plus de démontrer la contribution des protéines cellulaires incorporées à HSV-1 dans l’infection virale.

Intérêts et attentes légitimes : le mandat de protection, un contrat de choix

Le législateur a introduit, à la fin des années 1980, une institution permettant à tout individu majeur et apte de confier, advenant son inaptitude, son bien-être, la gestion de ses biens et, de façon générale, sa protection à une personne en qui il a confiance. Cette institution s’appelle le mandat donné en prévision de l’inaptitude du mandant. Toutefois, les besoins du mandant ne peuvent être déterminés avec précision avant la survenance de son inaptitude. Cette situation a amené une certaine doctrine, en vue d’assurer la sauvegarde de l’autonomie résiduelle du mandant, à invoquer en matière de mandat de protection les principes gouvernant les régimes de protection. Malheureusement, en l’absence de disposition expresse à cet effet, il semble que cette voie ne puisse être adoptée. En conséquence, le présent mémoire tente de démontrer que les principes énoncés à la Charte des droits et libertés de la personne et les fondements du régime contractuel prévu au Code civil du Québec permettent d’assurer la protection du mandant dans le respect de ses intérêts et de ses attentes légitimes. Cette approche concilie également le respect de l’autonomie résiduelle du mandant, de ses volontés et de son besoin de protection et assure l’efficacité de l’institution.

La programmation régionale des services ambulatoires de Laval : une avenue dans la responsabilisation populationnelle des soins de santé

Face aux pressions continues que subissent les systèmes de santé, de nombreuses réformes sont perpétuellement en cours pour améliorer le processus de soins et par conséquent, offrir des soins de qualité et accroître le niveau de santé des populations. Les réformes que connaissent actuellement les systèmes de santé visent à optimiser l’impact des services sur la santé de la population en introduisant le concept de la responsabilité populationnelle. Par ailleurs, il existe de plus en plus un consensus sur la nécessité d’établir une relation directe et durable entre les prestataires et la population des territoires desservies pour être en mesure de tenir compte des contextes personnels et sociaux des patients et de leurs familles et pour assurer la continuité des soins dans le temps et d’un service à l’autre. Cette thèse porte sur la Programmation régionale de services ambulatoires (PRSA) de Laval. Elle analyse cette programmation comme une solution innovatrice dans la mise en œuvre de la responsabilisation populationnelle des soins. La stratégie de recherche combine à la fois une revue intégrative de la littérature qui vise à analyser le bien-fondé de la PRSA; une étude quasi-expérimentale pour examiner ses effets; et enfin, une recherche synthétique de cas pour comprendre l’évolution de la PRSA et analyser l’institutionnalisation du changement dans les organisations de la santé. Dans le premier article, nous nous sommes employés à analyser le bien fondé c’est-à-dire la plausibilité des mécanismes causaux présumés. La PRSA est un modèle d’intégration régionale basée sur une approche populationnelle. La stratégie de réseaux intégrés de soins et de case management combinée avec une approche populationnelle telle que mise de l’avant par le PRSA sont trois éléments essentiels en faveur d’une responsabilité populationnelle des soins. À l’aide d’une revue intégrative de la littérature, nous avons démontré qu’il s’agit d’une programmation capable de consolider une intégration régionale en mettant de l’avant une approche populationnelle permettant de bien cibler les besoins des populations du territoire à desservir. Le deuxième article examine les effets populationnels de la PRSA en termes de réduction de la durée moyenne de séjour et de l’augmentation de la rétention régionale. Une approche quasi expérimentale a été utilisée. En ce qui concerne la durée moyenne de séjour, on n’observe aucune diminution pour l’asthme ni pour la démence. Par contre, il est plausible que l’implantation de la PRSA ait permis une diminution de la durée moyenne de séjour pour les maladies coronariennes, les MPOC, l’embolie pulmonaire et le cancer du sein. Pour la rétention régionale, aucun effet n’a été observé pour les MPOC, l’embolie pulmonaire et la démence. Une augmentation de la rétention régionale a été observée pour les maladies coronariennes, l’asthme et le cancer du sein. Cette augmentation pourrait être attribuée à la PRSA. Dans le troisième article, nous avons examiné les facteurs susceptibles d’expliquer l’évolution de la PRSA. En partant du point de vue des responsables de la programmation de la PRSA et les gestionnaires actuels de la programmation de services de la région de Laval, nous avons tenté de mieux cerner les facteurs qui ont provoqué la suspension du déploiement de la PRSA. Les résultats indiquent que les changements fréquents dans les structures dirigeantes du réseau de la santé ainsi que l’interférence de plusieurs autres réformes ont été un obstacle dans le maintien de la PRSA. Dans le contexte actuel des réformes en santé où l’approche de réseaux intégrés de soins et de responsabilité populationnelle sont mises de l’avant, les résultats de cette thèse apportent un éclairage certain sur l’opérationnalisation de ces orientations.

On the health and wellbeing of single working women without children : an analysis of scientific and lay discourse

Cette thèse examine la façon dont on interprète la santé et le bien-être des travailleuses célibataires et sans enfant au sein de deux types de récits : ceux provenant d’études publiées dans des périodiques (récits scientifiques) et ceux provenant d’entrevues qualitatives avec des membres de ce groupe (récits profanes). Sur le plan démographique, leur nombre est significatif; elles représentent 28% des employées canadiennes. Par contre, leur santé/bien-être est peu visible dans les écrits de recherche. Dans les sciences sociales, plusieurs études portent sur l’expérience parfois éprouvante d’être un adulte célibataire vivant dans une culture orientée sur le couple et la famille. Elles mettent l’accent sur le stigma associé à ce statut. Certains suggèrent même que les pratiques de recherche peuvent contribuer à la perpétuation de représentations négatives à l’égard des célibataires. En ayant un profil qui pourrait être symbolique d’une déviation vis-à-vis des attentes normatives entourant la vie de couple ou de famille, les travailleuses célibataires et sans enfant semblent un point de repère utile pour évaluer cette dernière possibilité. S’attarder autant aux récits scientifiques que profanes permettrait d’explorer les tensions et convergences entre eux. Suivant cet objectif, un échantillon de 32 articles scientifiques et de 22 retranscriptions d’entrevues ont été analysés selon une approche d’analyse de discours guidée par les concepts de répertoire interprétatif (une façon cohérente d’aborder un sujet donné) et de position du sujet (une identité mise en évidence par une façon de parler ou d’écrire). Trois articles ont émergé de cette recherche. Suite à une analyse des thèmes communs utilisés dans l’interprétation de la santé/du bien-être du groupe en question, un répertoire interprétatif surnommé la famille comme référence a été identifié. Ce répertoire expliquerait notamment la tendance observée d’expliquer leur santé/bien-être en référant aux états et aux charactéristiques d’être parent ou partenaire. Cette pratique peut avoir l’effet de voiler leur vie privée ou de la construire comme étant relativement appauvrie. L’article 2 examine comment les membres de ce groupe construisent leur propre bien-être. Il identifie la notion d’équilibre entre plusieurs sphères de vie et une identité de femme dynamique comme éléments centraux aux récits sur leur bien-être. Ces derniers vont à l’encontre de la perception des célibataires ou des personnes sans enfant comme ayant des vies moins épanouies ou enrichies et qui ne sont pas touchées par des questions de conciliation travail-vie personnelle. Le troisième article rassemble les deux types de récits autour des sujets de l’emploi et du statut de célibataire en lien avec le bien-être. Il met en évidence de nombreuses similarités et divergences, et théorise la fonction de ces diverses constructions. En conclusion, j’avance qu’une perspective plus critique face au statut de couple ou familial et de ses aspects normatifs pourrait offrir à la recherche en santé publique un point de réflexivité à développer davantage.

Le rapport de l'Un et de l'intellect dans la centurie de Calliste Cataphygiotes

La présente étude est une analyse et une reconstruction interprétative de la centurie de Calliste Cataphygiotès, intitulée De l'union avec Dieu et de la vie contemplative, chapitres syllogistiques et hauts. Notre approche à ce texte pluridisciplinaire est prioritairement philosophique. Dans le but de mettre en valeur l'intérêt philosophique qu'il représente, nous avons concentré notre analyse sur les problèmes liés au rapport de l'intellect avec l'Un, sur l'étude du concept de l'infini, sur son rôle dans la contemplation et sur la méthode dialectique dont Calliste Cataphygiotès s'en sert. Nous avons reconstruit la doctrine de la contemplation, implicite au texte de Calliste et nous avons tenté une reconstruction globale de la centurie qui permettra au lecteur d'apprécier les qualités spéculatives et l'esprit synthétique de ce mystique byzantin presque inconnu.

Le vieillissement au travail chez les infirmières et le personnel soignant d’expérience auprès de personnes en perte d’autonomie : activités professionnelles et cadres bureaucratiques en transformation

Cette thèse cherche à comprendre comment les transformations bureaucratiques influencent l’activité professionnelle des infirmières et du personnel soignant d’expérience dans le domaine des soins aux personnes âgées en perte d’autonomie depuis les années 90 au Québec. Elle s’inscrit dans une profonde remise en question de l’État-providence, de sa régulation hiérarchique, de son rapport avec le marché privé, et particulièrement des agences privées de placement du personnel. Prenant en compte le déploiement inégal des changements imposés de façon top down et promus par des considérations économiques visant une plus grande « performance » des services publics, plus près du milieu de vie de la personne, notre démarche tient aussi compte de la dimension relationnelle propre au travail infirmier, qui s’illustre par des formes différenciées tenant compte des modèles de pratique préconisés. Notre démarche s’attarde finalement aux rapports entre l’activité professionnelle et la prise de la retraite. À travers l’exploration du nouveau rôle attendu de l’infirmière, dont les habiletés de « chef » ou de « gestion d’équipe de travail » sont sollicitées à titre d’« intervenante pivot » ou de « gestionnaire de cas », et de la place importante qu’occupe la notion de compétences relationnelles dans la prescription de nouvelles modalités des services, plus près des besoins spécifiques de la personne, les données empiriques se présentent sous la forme d’un tableau hétérogène qui montre que ce ne sont pas toutes les infirmières qui souscrivent à ce type de pratique professionnelle. Leur âge, expérience et trajectoire professionnelle, le poste occupé ou encore le milieu de pratique influenceront le rapport entre leurs activités professionnelles et le cadre bureaucratique en transformation. La base empirique de la recherche est constituée d’une collecte de données réalisée entre janvier 2003 et juillet 2006 et qui comprend 9 entrevues exploratoires, 7 entrevues semi-dirigées auprès de retraité-e-s, infirmières, infirmières auxiliaires, 17 réunions incluant majoritairement des membres de la direction d’établissements, ainsi que des syndicats, 21 observations directes avec des infirmières, infirmières auxiliaires, préposées aux bénéficiaires et auxiliaires familiales et sociales, la passation de 112 questionnaires auprès de ces différentes catégories professionnelles, et 7 entrevues semi-dirigées complémentaires, réparties dans 4 établissements différents, sur deux territoires. Quatre grands constats ressortent de notre matériel empirique. Premièrement, la dimension relationnelle au sein des activités professionnelles du personnel soignant d’expérience ainsi que sa perception en ce qui concerne les compétences et l’âge présentent des formes contrastées, voire opposées. Si certains membres du personnel soignant estiment que les interactions professionnelles se sont considérablement réduites à la suite des transformations des dernières années et que la compétence n’est pas reliée à l’âge des professionnelles, les observations directes indiquent, au contraire, un rapport étroit entre ces deux derniers éléments qui s’illustre à travers de riches relations interpersonnelles. Les données quantitatives montrent, quant à elles, qu’une écrasante majorité de répondantes estiment que les compétences associées à leurs fonctions sont reconnues par l’organisation (89,3%), probablement sous l’angle de la conformité aux descriptions de travail, et qu’elles bénéficient d’une marge d’autonomie dans leur travail (83%). Deuxièmement, des résultats s’opposent également en ce qui concerne l’influence du cadre bureaucratique sur les « capacités » ou l’« intérêt » des infirmières d’expérience à maintenir un lien à l’emploi à la date d’éligibilité à la retraite. La majorité des répondantes s’estiment « incapables » de conserver un tel lien alors qu’une minorité d’entre elles exprime un intérêt face au nouveau rôle souhaité chez l’infirmière. Quantitativement, la prise de la retraite à bas âge est toutefois marquante, surtout pour celles qui occupent une fonction et possèdent une rémunération élevée (ex. cadres). Troisièmement, des contrastes apparaissent aussi en ce qui concerne les formes que prennent les rivalités entre les infirmières d’expérience et d’autres catégories professionnelles ainsi que dans les rapports intergénérationnels. Même si les trois quarts (76,2%) des répondantes d’expérience estiment que la répartition du travail devrait être le fruit d’une discussion entre elles et les plus jeunes, et non une imposition de la direction, près de la totalité (92,6%) veulent garder leurs acquis sociaux même si elles savent que la prochaine génération de travailleuses n’aura pas les mêmes avantages. Leur rapport face aux professionnelles d’agences privées de placement est également paradoxal. Huit répondantes sur dix (78,6%) perçoivent le fait que l’établissement recourt aux agences de placement contribue à alourdir leur travail, alors qu’une partie envisage de poursuivre leur activité professionnelle après leur date d’éligibilité à la retraite, par l’intermédiaire de ces mêmes agences. Finalement, il ressort de ce portrait hétérogène que la confrontation des changements du cadre bureaucratique sur l’activité professionnelle se manifestera différemment selon la vision paradigmatique qu’aura le personnel soignant de sa pratique. Les résultats quantitatifs et qualitatifs soulignent que ce paradigme sera influencé par trois dimensions : le territoire de pratique, le type d’établissement de services et l’unité spécifique de travail. Le style de gestion (traditionnel ou intégrateur) influencera également l’impact de ces changements. L’analyse et l’interprétation de l’influence différenciée des transformations bureaucratiques sur l’activité professionnelle s’illustrent par la manifestation de rapports plus conflictuels avec les autorités administrative et professionnelle, ainsi que dans les relations interprofessionnelles. Ces conflits ont émergé lors du passage d’un cadre bureaucratique historiquement construit sur un modèle médical (cure) qui considère la personne comme un « malade chronique » et associé à un style de gestion traditionnel, voire autoritaire, surtout dans certains CHSLD, à une approche « milieu de vie » privilégiant un modèle d’accompagnement (care) favorisant des services associés aux besoins spécifiques de la personne en perte d’autonomie, à titre de « partenaire actif ». Le style de gestion intégrateur de ce dernier modèle rapproche les domaines administratif et de soins de santé, approche que nous retrouvons davantage, mais non exclusivement, dans le cadre de soins à domicile. Une des conclusions majeures de cette thèse est la possibilité d’« enrichir les qualifications de base » (Le Boterf, 2005) des professionnelles lorsque le cadre bureaucratique et le style de gestion institués tendent vers un modèle care/intégrateur, ce qui constitue une forme de « compromis social » (Oiry, 2004). La « surutilisation » des effectifs (O’Brian-Pallas et al., 2005) qui en résulte peut expliquer, en partie, l’incontournable force d’attraction vers la retraite, dès la date d’admissibilité, du personnel soignant, quitte à ce qu’il poursuive ensuite ses activités professionnelles, selon des exigences personnelles, par le biais d’agences privées de placement. Les « fissures » (Laville, 2005) de la frontière entre les services publics et ceux du marché privé ne peuvent alors que s’accentuer, surtout lorsqu’on constate que le cinquième des effectifs, soit 14, 000 infirmières de 55 ans et plus, est potentiellement admissible à la retraite dès maintenant (OIIQ, 2008a).

Analyse spectroscopique d'étoiles naines blanches riches en hydrogène(DA) : vers des modèles d'atmosphère améliorés sans paramètres libres

Le but de cette thèse est de raffiner et de mieux comprendre l'utilisation de la méthode spectroscopique, qui compare des spectres visibles de naines blanches à atmosphère riche en hydrogène (DA) à des spectres synthétiques pour en déterminer les paramètres atmosphériques (température effective et gravité de surface). Notre approche repose principalement sur le développement de modèles de spectres améliorés, qui proviennent eux-mêmes de modèles d'atmosphère de naines blanches de type DA. Nous présentons une nouvelle grille de spectres synthétiques de DA avec la première implémentation cohérente de la théorie du gaz non-idéal de Hummer & Mihalas et de la théorie unifiée de l'élargissement Stark de Vidal, Cooper & Smith. Cela permet un traitement adéquat du chevauchement des raies de la série de Balmer, sans la nécessité d'un paramètre libre. Nous montrons que ces spectres améliorés prédisent des gravités de surface qui sont plus stables en fonction de la température effective. Nous étudions ensuite le problème de longue date des gravités élevées pour les DA froides. L'hypothèse de Bergeron et al., selon laquelle les atmosphères sont contaminées par de l'hélium, est confrontée aux observations. À l'aide de spectres haute résolution récoltés au télescope Keck à Hawaii, nous trouvons des limites supérieures sur la quantité d'hélium dans les atmosphères de près de 10 fois moindres que celles requises par le scénario de Bergeron et al. La grille de spectres conçue dans ces travaux est ensuite appliquée à une nouvelle analyse spectroscopique de l'échantillon de DA du SDSS. Notre approche minutieuse permet de définir un échantillon plus propre et d'identifier un nombre important de naines blanches binaires. Nous déterminons qu'une coupure à un rapport signal-sur-bruit S/N > 15 optimise la grandeur et la qualité de l'échantillon pour calculer la masse moyenne, pour laquelle nous trouvons une valeur de 0.613 masse solaire. Finalement, huit nouveaux modèles 3D de naines blanches utilisant un traitement d'hydrodynamique radiative de la convection sont présentés. Nous avons également calculé des modèles avec la même physique, mais avec une traitement standard 1D de la convection avec la théorie de la longueur de mélange. Un analyse différentielle entre ces deux séries de modèles montre que les modèles 3D prédisent des gravités considérablement plus basses. Nous concluons que le problème des gravités élevées dans les naines blanches DA froides est fort probablement causé par une faiblesse dans la théorie de la longueur de mélange.

Les Signaux Post Mortem (SPM) de l’apoptose endothéliale : des acteurs du remodelage vasculaire

L’immunosuppression a permis d’améliorer l’incidence du rejet aigu sans toutefois améliorer significativement le rejet chronique. Celui-ci est caractérisé par une vasculopathie du greffon (VG) similaire à une forme accélérée d’athérosclérose native accompagnée de fibrose. La pathophysiologie de la VG découle de l’hypothèse de réponse à l’insulte proposée par Russell Ross en 1977. Selon son postulat, l’endothélium stressé par des facteurs immunologiques et non immunologiques initie l’apoptose endothéliale suivi d’une réponse de réparation vasculaire via un épaississement myo-intimal aux sites d’insultes. Toutefois, lorsque les stress endothéliaux initiaux demeurent soutenus, l’apoptose endothéliale et la réponse de réparation perpétuent. Compte tenu que l’inhibition de l’apoptose endothéliale bloque le développement de la VG in vivo, notre hypothèse de travail reposait sur les répercussions paracrines de l’apoptose endothéliale sur les types cellulaires participant au remodelage vasculaire. Nous avons généré un système expérimental in vitro afin d’induire l’apoptose endothéliale en absence significative de nécrose cellulaire. À l’aide d’une approche protéomique multidimensionnelle et comparative, nous avons démontré que les cellules endothéliales apoptotiques exportent spécifiquement 27 signaux post mortem (SPM). Nous avons démontré que certains de ces SPM ont des propriétés anti-apoptotiques (TCTP et EGF), d’autre fibrogénique (CTGF), récapitulant ainsi certains phénotypes cellulaires associés au développement de la VG. Parmi les médiateurs identifiés, 16 n’avaient pas de signal de sécrétion, incluant TCTP, suggérant que des mécanismes de sécrétion non conventionnels soient favorisés durant l’apoptose. Nous avons démontré que la caspase-3 effectrice régule la voie de sécrétion non classique exosomiale associée à l’export extracellulaire de nanovésicules TCTP+VE, anti-apoptotiques et biochimiquement distinctes des corps apoptotiques. Finalement, l’ensemble des données protéomiques ont permis d’émettre l’hypothèse qu’en réponse à un stress apoptotique, la cellule exporte différents médiateurs (solubles et vésiculaires) de manière non conventionnelle nécessitant la fusion d’organelles de la voie endocytaire et autophagique avec la membrane plasmique. Ce mécanisme serait régulé durant la phase effectrice de l’apoptose permettant ainsi d’initier une réponse de réparation extracellulaire seulement lorsque le destin cellulaire a atteint un point de non retour. Ainsi, le testament protéique et nanovésiculaire légué durant l’apoptose endothéliale pourrait servir simultanément de biomarqueur de la VG et de cible thérapeutique afin de diminuer le remodelage vasculaire pathologique.

Contrôle de l'organisation moléculaire en 2D et 3D par l’utilisation de liaisons hydrogène, de coordination métallique et d'autres interactions

La stratégie de la tectonique moléculaire a montré durant ces dernières années son utilité dans la construction de nouveaux matériaux. Elle repose sur l’auto-assemblage spontané de molécule dite intelligente appelée tecton. Ces molécules possèdent l’habilité de se reconnaitre entre elles en utilisant diverses interactions intermoléculaires. L'assemblage résultant peut donner lieu à des matériaux moléculaires avec une organisation prévisible. Cette stratégie exige la création de nouveaux tectons, qui sont parfois difficiles à synthétiser et nécessitent dans la plupart des cas de nombreuses étapes de synthèse, ce qui empêche ou limite leur mise en application pratique. De plus, une fois formées, les liaisons unissant le corps central du tecton avec ces groupements de reconnaissance moléculaire ne peuvent plus être rompues, ce qui ne permet pas de remodeler le tecton par une procédure synthétique simple. Afin de contourner ces obstacles, nous proposons d’utiliser une stratégie hybride qui se sert de la coordination métallique pour construire le corps central du tecton, combinée avec l'utilisation des interactions plus faibles pour contrôler l'association. Nous appelons une telle entité métallotecton du fait de la présence du métal. Pour explorer cette stratégie, nous avons construit une série de ligands ditopiques comportant soit une pyridine, une bipyridine ou une phénantroline pour favoriser la coordination métallique, substitués avec des groupements diaminotriazinyles (DAT) pour permettre aux complexes de s'associer par la formation de ponts hydrogène. En plus de la possibilité de créer des métallotectons par coordination, ces ligands ditopiques ont un intérêt intrinsèque en chimie supramoléculaire en tant qu'entités pouvant s'associer en 3D et en 2D. En parallèle à notre étude de la chimie de coordination, nous avons ii examiné l'association des ligands, ainsi que celle des analogues, par la diffraction des rayons-X (XRD) et par la microscopie de balayage à effet tunnel (STM). L'adsorption de ces molécules sur la surface de graphite à l’interface liquide-solide donne lieu à la formation de différents réseaux 2D par un phénomène de nanopatterning. Pour comprendre les détails de l'adsorption moléculaire, nous avons systématiquement comparé l’organisation observée en 2D par STM avec celle favorisée dans les structures 3D déterminées par XRD. Nous avons également simulé l'adsorption par des calculs théoriques. Cette approche intégrée est indispensable pour bien caractériser l’organisation moléculaire en 2D et pour bien comprendre l'origine des préférences observées. Ces études des ligands eux-mêmes pourront donc servir de référence lorsque nous étudierons l'association des métallotectons dérivés des ligands par coordination. Notre travail a démontré que la stratégie combinant la chimie de coordination et la reconnaissance moléculaire est une méthode de construction rapide et efficace pour créer des réseaux supramoléculaires. Nous avons vérifié que la stratégie de la tectonique moléculaire est également efficace pour diriger l'organisation en 3D et en 2D, qui montre souvent une homologie importante. Nous avons trouvé que nos ligands hétérocycliques ont une aptitude inattendue à s’adsorber fortement sur la surface de graphite, créant ainsi des réseaux organisés à l'échelle du nanomètre. L’ensemble de ces résultats promet d’offrir des applications dans plusieurs domaines, dont la catalyse hétérogène et la nanotechnologie. Mots clés : tectonique moléculaire, interactions intermoléculaires, stratégie hybride, coordination métallique, diffraction des rayons-X, microscopie de balayage à effet tunnel, graphite, phénomène de nanopatterning, calculs théoriques, ponts hydrogène, chimie supramoléculaire, ligands hétérocycliques, groupements DAT, catalyse hétérogène, nanotechnologie.

La discrimination en milieu de travail et le devoir juridique de représentation syndicale : une analyse socio-juridique

Ce mémoire est une analyse socio-juridique de la discrimination en milieu de travail et de son impact sur le devoir juridique de représentation syndicale, ou plus précisément, sur la responsabilité syndicale en contexte de diversité. Partant d’une première approche sociométrique du phénomène, suivie d’une deuxième davantage socio-juridique, le constat est à l’effet que la discrimination en milieu de travail a des répercussions jusque dans les milieux syndiqués,où les flux d’immigration semblent, à plusieurs égards, bousculer l’ordre établi. La revue de littérature permet de dégager deux grands axes de recherche : un premier concernant les forums : dans l’état actuel du droit, ce sont les Tribunaux des droits de la personne qui élaborent les normes applicables au devoir juridique de représentation syndicale dans les cas allégués de discrimination au travail, les Commissions des relations de travail s’adaptant mais lentement, sinon avec réticence, à la nouvelle donne ; le deuxième concernant spécifiquement la partie syndicale : cette dernière pondère l’effet des normes applicables en matière de discrimination au travail tant en fonction de ses propres intérêts stratégiques, que de l’attente des membres, que des préjugés et stéréotypes présents dans le milieu de travail. L’analyse globale porte sur 689 décisions en provenance de quatre Commissions des relations de travail — Québec, Fédéral, Ontario et Colombie-Britannique — et ainsi que des quatre Tribunaux des droits de la personne correspondants, sur une période de dix ans, allant du 1er janvier 2000 au 31 décembre 2009. Quant aux forums, la conclusion est à l’effet qu’au cours de la période étudiée, aucune institution n’a de préséance sur l’autre en ce qui a trait aux motifs illicites de discrimination. Les deux se complétent sans presque se chevaucher, et chacune à leur manière, contribuent fortement à faire progresser les droits de la personne. Par contre, les Commissions des relations de travail ont préséance quant au harcèlement, tandis que les Tribunaux des droits de la personne sont prépondérants face aux mesures d’accommodement. Quant à la partie syndicale, si elle a toujours agi, pour des raisons historiques, en fonction de ses intérêts stratégiques, de l’attente des membres, et des préjugés et stéréotypes présents sur les lieux de travail. Mais, ce qui change au fil du temps, c’est tout ce qui entoure le devoir juridique de représentation syndicale, c’est-à-dire tout le climat général d’application, ainsi que tout le contexte d’analyse et d’évaluation des situations. Quel est donc l’impact de la discrimination en milieu de travail sur le devoir juridique de représentation syndicale ? Dans la mesure où le contexte d’analyse et d’évaluation des situations est la lecture que font les agents, du climat général d’application, et des changements qu’ils y apportent en fonction de leurs propres intérêts stratégiques, du point de vue syndical, cet impact est triple : d’abord, devant chaque cas d’espèce, (1) l’acteur syndical doit désormais jongler avec beaucoup plus de facteurs qu’auparavant ; deuxièmement, (2) envers les salariés de l’unité de négociation, la marge de manoeuvre est beaucoup plus restreinte en contexte de lutte contre la discrimination ; enfin, et c’est le point le plus important, (3) l’économie générale des droits de la personne a pour effet d’introduire une hiérarchie dans les normes applicables, ce qui oblige l’acteur syndical à s’adapter, de façon constante, à un climat général d’application sans cesse changeant, auquel tous les agents contribuent, y compris lui-même.

Le commerce équitable : vers une régulation sociale ou une gouvernance libérale?

Le rapprochement du commerce équitable vis à vis de la grande distribution et des entreprises transnationales, l’inscrit dans une approche éthique de l’économie. Or cette orientation fait courir le risque de la dénégation du politique et d'échouer dans son ambition sociale. De plus, en privatisant la régulation du travail et du commerce, les ONG tendent aussi à renforcer un courant qu’elle dénonce: une gouvernance par la société civile de nature néolibérale.

Le traitement juridique de la mère au foyer : le droit privé et le droit social de la famille québécois à l ’aune de l ’individualisme

Bien que les chercheurs fassent état de l ’importance croissante de l ’individualisme en droit québécois de la famille, il n ’est pas clair que ces conclusions soient fondées sur une définition constante du phénomène. Il est primordial de comprendre la dynamique mouvante de cette tendance, ses caractéristiques ainsi que son lien avec le droit. Au moyen d ’une approche socio-juridique, le présent mémoire décrit ce phénomène et définit trois indicateurs pour explorer si et comment le droit social et privé québécois de la famille s ’individualise autour de la mère au foyer. Au final, le mémoire démontre que le droit de la famille vise, reconnaît et supporte concrètement très peu la mère au foyer. L ’observation de ce cas a plutôt mis en lumière une tendance à la diminution de mesures ou services qui la supportent, tendance qui est notamment liée à la fiscalisation, la contractualisation et l ’octroi d ’une large discrétion judiciaire.

Développement, mise à l’essai et évaluation qualitative d’une intervention infirmière dyadique auprès de couples âgés vivant avec la maladie de Parkinson au stade modéré

Au Québec, près de 25 000 personnes, principalement des aînés, sont touchées par la maladie de Parkinson (MP), la majorité étant soignée par leur conjoint. Au stade modéré, la MP altère la santé et la qualité de vie de ces couples. Ce stade est propice à la mise en place d’interventions dyadiques, car les couples expérimentent des pertes croissantes, nécessitant plusieurs ajustements. Néanmoins, aucune étude n’avait encore examiné leurs besoins d’intervention lors de cette transition et peu d’interventions pour les soutenir ont fait l’objet d’études évaluatives. Avec comme cadre de référence la théorie de l’expérience de transition de Meleis et al. (2000) et l’approche systémique de Wright et Leahey (2009), cette étude visait à développer, mettre à l’essai et évaluer une intervention auprès de couples âgés vivant avec la MP au stade modéré. À cette fin, un devis qualitatif et une approche participative ont été privilégiés. L’élaboration et l’évaluation de l’intervention s’appuient sur le cadre méthodologique d’Intervention Mapping de Bartholomew et al. (2006) et sur les écrits de Miles et Huberman (2003). L’étude s’est déroulée dans une clinique ambulatoire spécialisée dans la MP. Dix couples et quatre intervenants ont collaboré à la conceptualisation de l’intervention. Trois nouveaux couples en ont fait l’expérimentation et l’évaluation. L’intervention dyadique compte sept rencontres de 90 minutes, aux deux semaines. Les principaux thèmes, les méthodes et les stratégies d’intervention sont basés sur les besoins et les objectifs des dyades ainsi que sur des théories et des écrits empiriques. L’intervention est orientée vers les préoccupations des dyades, la promotion de la santé, la résolution de problèmes, l’accès aux ressources, la communication et l’ajustement des rôles. Les résultats de l’étude ont montré la faisabilité, l’acceptabilité et l’utilité de l’intervention. Les principales améliorations notées par les dyades sont l’adoption de comportements de santé, la recherche de solutions ajustées aux situations rencontrées et profitables aux deux partenaires, la capacité de faire appel à des services et l’accroissement des sentiments de maîtrise, de soutien mutuel, de plaisir et d’espoir. Cette étude fournit des pistes aux infirmières, engagées dans différents champs de pratique, pour développer et évaluer des interventions dyadiques écologiquement et théoriquement fondées.

Factor models, VARMA processes and parameter instability with applications in macroeconomics

Avec les avancements de la technologie de l'information, les données temporelles économiques et financières sont de plus en plus disponibles. Par contre, si les techniques standard de l'analyse des séries temporelles sont utilisées, une grande quantité d'information est accompagnée du problème de dimensionnalité. Puisque la majorité des séries d'intérêt sont hautement corrélées, leur dimension peut être réduite en utilisant l'analyse factorielle. Cette technique est de plus en plus populaire en sciences économiques depuis les années 90. Étant donnée la disponibilité des données et des avancements computationnels, plusieurs nouvelles questions se posent. Quels sont les effets et la transmission des chocs structurels dans un environnement riche en données? Est-ce que l'information contenue dans un grand ensemble d'indicateurs économiques peut aider à mieux identifier les chocs de politique monétaire, à l'égard des problèmes rencontrés dans les applications utilisant des modèles standards? Peut-on identifier les chocs financiers et mesurer leurs effets sur l'économie réelle? Peut-on améliorer la méthode factorielle existante et y incorporer une autre technique de réduction de dimension comme l'analyse VARMA? Est-ce que cela produit de meilleures prévisions des grands agrégats macroéconomiques et aide au niveau de l'analyse par fonctions de réponse impulsionnelles? Finalement, est-ce qu'on peut appliquer l'analyse factorielle au niveau des paramètres aléatoires? Par exemple, est-ce qu'il existe seulement un petit nombre de sources de l'instabilité temporelle des coefficients dans les modèles macroéconomiques empiriques? Ma thèse, en utilisant l'analyse factorielle structurelle et la modélisation VARMA, répond à ces questions à travers cinq articles. Les deux premiers chapitres étudient les effets des chocs monétaire et financier dans un environnement riche en données. Le troisième article propose une nouvelle méthode en combinant les modèles à facteurs et VARMA. Cette approche est appliquée dans le quatrième article pour mesurer les effets des chocs de crédit au Canada. La contribution du dernier chapitre est d'imposer la structure à facteurs sur les paramètres variant dans le temps et de montrer qu'il existe un petit nombre de sources de cette instabilité. Le premier article analyse la transmission de la politique monétaire au Canada en utilisant le modèle vectoriel autorégressif augmenté par facteurs (FAVAR). Les études antérieures basées sur les modèles VAR ont trouvé plusieurs anomalies empiriques suite à un choc de la politique monétaire. Nous estimons le modèle FAVAR en utilisant un grand nombre de séries macroéconomiques mensuelles et trimestrielles. Nous trouvons que l'information contenue dans les facteurs est importante pour bien identifier la transmission de la politique monétaire et elle aide à corriger les anomalies empiriques standards. Finalement, le cadre d'analyse FAVAR permet d'obtenir les fonctions de réponse impulsionnelles pour tous les indicateurs dans l'ensemble de données, produisant ainsi l'analyse la plus complète à ce jour des effets de la politique monétaire au Canada. Motivée par la dernière crise économique, la recherche sur le rôle du secteur financier a repris de l'importance. Dans le deuxième article nous examinons les effets et la propagation des chocs de crédit sur l'économie réelle en utilisant un grand ensemble d'indicateurs économiques et financiers dans le cadre d'un modèle à facteurs structurel. Nous trouvons qu'un choc de crédit augmente immédiatement les diffusions de crédit (credit spreads), diminue la valeur des bons de Trésor et cause une récession. Ces chocs ont un effet important sur des mesures d'activité réelle, indices de prix, indicateurs avancés et financiers. Contrairement aux autres études, notre procédure d'identification du choc structurel ne requiert pas de restrictions temporelles entre facteurs financiers et macroéconomiques. De plus, elle donne une interprétation des facteurs sans restreindre l'estimation de ceux-ci. Dans le troisième article nous étudions la relation entre les représentations VARMA et factorielle des processus vectoriels stochastiques, et proposons une nouvelle classe de modèles VARMA augmentés par facteurs (FAVARMA). Notre point de départ est de constater qu'en général les séries multivariées et facteurs associés ne peuvent simultanément suivre un processus VAR d'ordre fini. Nous montrons que le processus dynamique des facteurs, extraits comme combinaison linéaire des variables observées, est en général un VARMA et non pas un VAR comme c'est supposé ailleurs dans la littérature. Deuxièmement, nous montrons que même si les facteurs suivent un VAR d'ordre fini, cela implique une représentation VARMA pour les séries observées. Alors, nous proposons le cadre d'analyse FAVARMA combinant ces deux méthodes de réduction du nombre de paramètres. Le modèle est appliqué dans deux exercices de prévision en utilisant des données américaines et canadiennes de Boivin, Giannoni et Stevanovic (2010, 2009) respectivement. Les résultats montrent que la partie VARMA aide à mieux prévoir les importants agrégats macroéconomiques relativement aux modèles standards. Finalement, nous estimons les effets de choc monétaire en utilisant les données et le schéma d'identification de Bernanke, Boivin et Eliasz (2005). Notre modèle FAVARMA(2,1) avec six facteurs donne les résultats cohérents et précis des effets et de la transmission monétaire aux États-Unis. Contrairement au modèle FAVAR employé dans l'étude ultérieure où 510 coefficients VAR devaient être estimés, nous produisons les résultats semblables avec seulement 84 paramètres du processus dynamique des facteurs. L'objectif du quatrième article est d'identifier et mesurer les effets des chocs de crédit au Canada dans un environnement riche en données et en utilisant le modèle FAVARMA structurel. Dans le cadre théorique de l'accélérateur financier développé par Bernanke, Gertler et Gilchrist (1999), nous approximons la prime de financement extérieur par les credit spreads. D'un côté, nous trouvons qu'une augmentation non-anticipée de la prime de financement extérieur aux États-Unis génère une récession significative et persistante au Canada, accompagnée d'une hausse immédiate des credit spreads et taux d'intérêt canadiens. La composante commune semble capturer les dimensions importantes des fluctuations cycliques de l'économie canadienne. L'analyse par décomposition de la variance révèle que ce choc de crédit a un effet important sur différents secteurs d'activité réelle, indices de prix, indicateurs avancés et credit spreads. De l'autre côté, une hausse inattendue de la prime canadienne de financement extérieur ne cause pas d'effet significatif au Canada. Nous montrons que les effets des chocs de crédit au Canada sont essentiellement causés par les conditions globales, approximées ici par le marché américain. Finalement, étant donnée la procédure d'identification des chocs structurels, nous trouvons des facteurs interprétables économiquement. Le comportement des agents et de l'environnement économiques peut varier à travers le temps (ex. changements de stratégies de la politique monétaire, volatilité de chocs) induisant de l'instabilité des paramètres dans les modèles en forme réduite. Les modèles à paramètres variant dans le temps (TVP) standards supposent traditionnellement les processus stochastiques indépendants pour tous les TVPs. Dans cet article nous montrons que le nombre de sources de variabilité temporelle des coefficients est probablement très petit, et nous produisons la première évidence empirique connue dans les modèles macroéconomiques empiriques. L'approche Factor-TVP, proposée dans Stevanovic (2010), est appliquée dans le cadre d'un modèle VAR standard avec coefficients aléatoires (TVP-VAR). Nous trouvons qu'un seul facteur explique la majorité de la variabilité des coefficients VAR, tandis que les paramètres de la volatilité des chocs varient d'une façon indépendante. Le facteur commun est positivement corrélé avec le taux de chômage. La même analyse est faite avec les données incluant la récente crise financière. La procédure suggère maintenant deux facteurs et le comportement des coefficients présente un changement important depuis 2007. Finalement, la méthode est appliquée à un modèle TVP-FAVAR. Nous trouvons que seulement 5 facteurs dynamiques gouvernent l'instabilité temporelle dans presque 700 coefficients.