The AF-1 Domain of the Orphan Nuclear Receptor NOR-1 Mediates Trans-activation, Coactivator Recruitment, and Activation by the Purine Anti-metabolite 6-Mercaptopurine

NOR-1/NR4A3 is an orphan member of the nuclear hormone receptor superfamily. NOR-1 and its close relatives Nurr1 and Nur77 are members of the NR4A subgroup of nuclear receptors. Members of the NR4A subgroup are induced through multiple signal transduction pathways. They have been implicated in cell proliferation, differentiation, T-cell apoptosis, chondrosarcomas, neurological disorders, inflammation, and atherogenesis. However, the mechanism of transcriptional activation, coactivator recruitment, and agonist-mediated activation remain obscure. Hence, we examined the molecular basis of NOR-1-mediated activation. We observed that NOR-1 trans-activates gene expression in a cell- and target-specific manner; moreover, it operates in an activation function (AF)-1-dependent manner. The N-terminal AF-1 domain delimited to between amino acids 1 and 112, preferentially recruits the steroid receptor coactivator (SRC). Furthermore, SRC-2 modulates the activity of the AF-1 domain but not the C-terminal ligand binding domain (LBD). Homology modeling indicated that the NOR-1 LBD was substantially different from that of hRORbeta, a closely related AF-2-dependent receptor. In particular, the hydrophobic cleft characteristic of nuclear receptors was replaced with a very hydrophilic surface with a distinct topology. This observation may account for the inability of this nuclear receptor LBD to efficiently mediate cofactor recruitment and transcriptional activation. In contrast, the N-terminal AF-1 is necessary for cofactor recruitment and can independently conscript coactivators. Finally, we demonstrate that the purine anti-metabolite 6-mercaptopurine, a widely used antineoplastic and anti-inflammatory drug, activates NOR-1 in an AF-1-dependent manner. Additional 6-mercaptopurine analogs all efficiently activated NOR-1, suggesting that the signaling pathways that modulate proliferation via inhibition of de novo purine and/or nucleic acid biosynthesis are involved in the regulation NR4A activity. We hypothesize that the NR4A subgroup mediates the genotoxic stress response and suggest that this subgroup may function as sensors that respond to genotoxicity.

Rates of electronic energy transfer in conformationally flexible bichromophoric macrocyclic complexes: a combined experimental and molecular modeling study

Electronic energy transfer (EET) rate constants between a naphthalene donor and anthracene acceptor in [ZnL4a](ClO4)(2) and [ZnL4b](ClO4)(2) were determined by time-resolved fluorescence where L-4a and L-4b are the trans and cis isomers of 6-((anthracen-9-yl-methyl)amino)-6,13-dimethyl-13-((naphthalen-1-yl-methyl)amino)-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane, respectively. These isomers differ in the relative disposition of the appended chromophores with respect to the macrocyclic plane. The trans isomer has an energy transfer rate constant (k(EET)) of 8.7 x 10(8) s(-1), whereas that of the cis isomer is significantly faster (2.3 x 10(9) s(-1)). Molecular modeling was used to determine the likely distribution of conformations in CH3CN solution for these complexes in an attempt to identify any distance or orientation dependency that may account for the differing rate constants observed. The calculated conformational distributions together with analysis by H-1 NMR for the [ZnL4a](2+) trans complex in the common trans-III N-based isomer gave a calculated Forster rate constant close to that observed experimentally. For the [ZnL4b](2+) cis complex, the experimentally determined rate constant may be attributed to a combination of trans-Ill and trans-I N-based isomeric forms of the complex in solution.

The synthesis and X-ray crystal structure of 6-bromo-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-enone

Regiospecific bromination of 2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-enone was achieved and the X-ray crystal structure of 6-bromo-2,4,4-trimethyl-cyclohex-2-enone is presented.

A????es premiadas no 4?? Concurso de Inova????es na Gest??o P??blica Federal

Apresenta????o das 18 iniciativas que receberam o Pr??mio Helio Beltr??o em 1999, contendo os projetos, equipe respons??vel e dados cadastrais institucionais

Texto para discuss??o 4: Estado, aparelho do Estado e sociedade civil

Neste trabalho, o Estado ser?? claramente diferenciado dos conceitos de governo, de Estado-na????o ou de regime pol??tico. O Estado ?? uma parte da sociedade. ?? uma estrutura pol??tica e organizacional que se sobrep??e ?? sociedade ao mesmo tempo que dela faz parte

Texto para discuss??o 47: tr??s exemplos de mudan??a na gest??o de suprimentos na Administra????o P??blica Federal: UFSM, GHC e 4?? RCC

O presente estudo foi realizado visando proporcionar melhor conhecimento de algumas mudan??as que est??o ocorrendo na gest??o de suprimentos no ??mbito da administra????o p??blica. Trata-se da descri????o e an??lise de tr??s iniciativas, em institui????es espec??ficas, premiadas em edi????es do Concurso de Inova????es na Gest??o P??blica Federal ??? Pr??mio Helio Beltr??o. Essas iniciativas referem-se a: ???Sistema integrado de administra????o de materiais???, da Universidade Federal de Santa Maria (UFSM), ???Racionaliza????o do almoxarifado???, do 4o Regimento de Carros de Combate (4oRCC), do Comando Militar do Sul e ???Pol??tica de Materiais???, do Grupo Hospitalar Concei????o (GHC), do Rio Grande do Sul. As tr??s experi??ncias foram vencedoras do concurso entre 1996 e 1999

Termo de coopera????o para a constru????o do marco anal??tico de avalia????o do projeto Cotton 4

O termo de coopera????o assinado entre a Escola Nacional de Administra????o P??blica (ENAP) e a Ag??ncia Brasileira de Coopera????o (ABC) tem como objetivo elaborar termo de refer??ncia, o qual especificar?? o perfil de um avaliador externo a ser posteriormente contratado para avaliar o projeto ???Apoio ao Desenvolvimento do Setor Algodoeiro dos Pa??ses do Cotton-4???. Esse projeto busca aumentar a produtividade, gerar diversidade gen??tica e aprimorar a qualidade do algod??o cultivado em Benin, Burkina Faso, Chade e Mali, de forma a contribuir para o desenvolvimento e o fortalecimento econ??mico

Nota informativa ACI/2014/001: constru????o de um marco anal??tico de avalia????o do projeto de coopera????o t??cnica internacional ???apoio ao desenvolvimento do setor algodoeiro do Cotton-4??? - ENAP/ABC

O texto possui quatro partes. A parte 1, Antecedentes, traz um hist??rico dos trabalhos conjuntos entre ENAP e ABC que justicam a solicita????o de apoio da ENAP para os desenvolvimentos sobre o projeto Cotton-4; a parte 2, A demanda da ABC a ENAP, contextualiza o projeto Cotton 4 e detalha a solicita????o original da ABC; a parte 3, Oportunidades para a ENAP, exp??e como a proposta foi complementada para potencializar outros trabalhos em curso da Escola. Finalmente, a parte 4, Implementa????o de a????es e seus principais resultados, resume os prop??sitos e a estrat??gia de execu????o do termo de coopera????o firmado entre ENAP e ABC

M??dulo 4 - modalidades de licita????o: curso legisla????o aplicada ?? log??stica de suprimentos lei 8.666/93, preg??o e registro de pre??os

Este documento trata de: aspectos conceituais da lei: finalidade, import??ncia e hierarquia da lei.; no????es gerais da lei de licita????es - Lei n?? 8.666/93; tipos de licita????o:menor pre??o, melhor t??cnica, t??cnica e pre??o e maior lance ou oferta; modalidades de licita????o: concorr??ncia, tomada de pre??os, convite, concurso e leil??o; exce????es ?? obrigatoriedade de licita????o: dispensa e inexigibilidade; regime de execu????o indireta; comiss??o de licita????o; etapas do processo licitat??rio: edital, procedimentos/documentos do certame, registro cadastral, habilita????o dos interessados, julgamento e encerramento; preg??o; registro de pre??os

M??dulo 4 - classifica????es or??ament??rias: curso or??amento p??blico: vis??o geral

Este documento trata de: or??amento p??blico: conceito, fun????es, t??cnicas, princ??pios e marcos legais; enfoques do or??amento: enfoque fiscal dos or??amentos e enfoque program??tico da despesa; roteiro da elabora????o e execu????o or??ament??ria anual; classifica????es or??ament??rias da despesa e da receita; execu????o dos or??amentos; execu????o or??ament??ria e financeira

Disciplina 2.4: economia da regula????o e defesa da concorr??ncia

A disciplina teve como principais conte??dos: motiva????o para a regula????o. Regula????o e pol??tica antitruste: conceitos e hist??rico. Teorias da regula????o: an??lise normativa, teoria da captura e teoria econ??mica da regula????o. Monop??lio natural, leil??o de franquia e regula????o. Regula????o de mercados potencialmente competitivos. Defesa da concorr??ncia e legisla????o antitruste. An??lises setoriais da regula????o: setores de energia, telecomunica????es, transportes, petr??leo e sa??de. Sistema brasileiro de defesa da concorr??ncia: SEAE, CADE e SDE

Disciplina 3.4: planejamento e gest??o or??ament??ria e financeira

A disciplina teve como principais conte??dos: conceitos tradicional e moderno do or??amento governamental. O plano plurianual e a integra????o do planejamento, do or??amento e da gest??o. Lei de diretrizes or??ament??rias e lei or??ament??ria anual. Organiza????o da lei or??ament??ria anual. Limita????es da pol??tica or??ament??ria: rigidez or??ament??ria. Incrementalismo or??ament??rio. Fase legislativa. Programa????o financeira e cronograma mensal dos desembolsos. Contingenciamentos. Est??gios da despesa. Cr??ditos adicionais

Disciplina 4.1: introdu????o ??s pol??ticas p??blicas: conceitos e an??lises

A disciplina teve como principais conte??dos: o campo da pol??tica p??blica e seus desafios. Tipos de pol??ticas p??blicas. O incrementalismo como modelo de an??lise de pol??ticas p??blicas: alcance e limites. Pol??ticas p??blicas e ???path dependence???. Forma????o da agenda, especifica????o de alternativas e tomadas de decis??o em ???policy windows???: o modelo de an??lise das ???m??ltiplas correntes???

Disciplina 4.2: planejamento estrat??gico governamental

A disciplina teve como principais conte??dos: conceitos e tipos de planejamento. Planejamento governamental no Brasil. Cen??rios, diagn??sticos e estudos de processos decis??rios. O pensamento estrat??gico aplicado ?? gest??o governamental contempor??nea. Objetivos e condicionantes das pol??ticas p??blicas

Disciplina 4.3: an??lise e interpreta????o de indicadores

A disciplina teve como principais conte??dos: a demanda de informa????o no Ciclo de Pol??ticas e Programas P??blicos. Sistema Estat??stico Nacional e as principais fontes de dados e indicadores no Brasil (IBGE, Minist??rios etc.). Principais publica????es, Relat??rios Sociais, Boletins de Conjuntura Econ??mica, An??lises da Quest??o Ambiental. Indicadores Sint??ticos e Painel de Indicadores para acompanhamento da conjuntura e monitoramento de programas