Profils d'utilisation d'antipsychotiques en conditions réelles dans la population de personnes âgées démentes vivant à domicile : impact des interventions de communication de risque

Les antipsychotiques (APs) sont fréquemment prescrits pour les troubles comportementaux associés à la démence. Or, ces produits ont fait l'objet de trois mises en garde (2002, 2004, 2005) en raison d'une augmentation du risque d'événement cérébrovasculaire et de décès. L’objectif de ce mémoire est d’évaluer l'utilisation d’APs dans la population de personnes âgées démentes vivant à domicile, et de déterminer l’effet des mises en garde sur les profils observés. Une cohorte rétrospective de 10,969 personnes âgées démentes ayant débuté un traitement par AP entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2009 fut identifiée à partir des banques de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ). Des séries chronologiques segmentées ont permis de quantifier l’effet des mises en garde sur l'utilisation d’APs. L'effet de la mise en garde de 2005 sur les caractéristiques des patients traités ainsi que sur les profils d'utilisation (dose et durée) a été évalué, respectivement par des modèles de régression logistique et de régression linéaire multivariés. Le taux délivrance d'APs atypiques a augmenté au cours du temps jusqu'à la mise en garde de 2005 pour ensuite diminuer de 8.96% (IC 95% : -11.91% – -6.02%). L'analyse par produit a révélé la même tendance pour la rispéridone, le seul AP approuvé au Canada pour les personnes âgées démentes. En revanche, le taux de délivrance de quétiapine, qui est hors-indication, a continué d'augmenter. Le taux d'initiation de traitement par APs a cependant diminué au cours du temps pour tous les produits. Les mises en garde ne semblent pas être associées avec un changement dans les caractéristiques des patients traités, ni avec les doses et durées d’utilisation. Le manque d'efficacité des mises en garde est probablement en partie lié à l'absence d'alternatives thérapeutiques pour le traitement des troubles psychologiques et comportementaux chez les patients atteints de démence.

Études des enjeux de la représentation de l'artiste moderne au cinéma à l'occasion d'une analyse du film de Peter Watkins sur le peintre Edvard Munch

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le cinéma militant à l'ère des sociétés masmédiatiques : le cas de l'Argentine

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La promenade médiatique contemporaine : étude des usages tactiques de quelques espaces asymétriques problématisant le tour guidé

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Le boulevard des allongés : la représentation de la morgue au cinéma et dans les autres arts

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Le mythe des origines, le mythe de Frankenstein et le mythe de la conquête de l'Ouest dans Planet of the Apes et 2001, A space Odyssey

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La spectature sociale : la rupture des schémas par le cinéma

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L'illustration des Métamorphoses d'Ovide au six-huitième siècle : l'édition de Dubois-Fontanelle (1767) et ses artistes

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Étude des caractéristiques et du processus de scénarisation d'une installation interactive

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Le portrait en post mortem immédiat des religieuses au Québec : influences, analyse stylistique et fortune graphique

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La mouvance des rôles dans le monde de l'art relationnel

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Établissement d'une lignée de souris transgéniques exprimant l'isoforme p35 de la chaîne invariante et développement d'un anticorps polyclonal spécifique

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Évaluation du prix et de la variance de produits dérivés de taux d'intérêt dans un modèle de Vasiček

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Glycation non enzymatique des protéines endothéliales au cours du diabète

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Caractérisation des complexes ribonucléoprotéiques de Staufen1 et Staufen2

Dans la cellule, chaque ARNm se doit d’être régulé finement au niveau transcriptionnel, bien entendu, mais également au niveau de sa traduction, de sa dégradation ainsi que de sa localisation intracellulaire, et ce, afin de permettre l’expression de chaque produit protéique au moment et à l’endroit précis où son action est requise. Lorsqu’un mécanisme physiologique est mis de l’avant dans la cellule, il arrive souvent que plusieurs ARNm se doivent d’être régulés simultanément. L’un des moyens permettant d’orchestrer un tel processus est de réguler l’action d’une protéine commune associée à chacun de ces ARNm, via un mécanisme post-traductionnel par exemple. Ainsi l’expression d’un groupe précis d’ARNm peut être régulée finement dans le temps et dans l’espace selon les facteurs protéiques auxquels il est associé. Dans l’optique d’étudier certains de ces complexes ribonucléoprotéiques (mRNP), nous nous sommes intéressés aux isoformes et paralogues de Staufen, une protéine à domaine de liaison à l’ARN double-brin (dsRBD) impliquée dans de nombreux aspects de la régulation post-transcriptionnelle, tels la dégradation, la traduction ou encore la localisation d’ARNm. Chez la drosophile, un seul gène Staufen est exprimé alors que chez les mammifères, il existe deux paralogues de la protéine, soit Stau1 et Stau2, tous deux possédant divers isoformes produits suite à l’épissage alternatif de leur gène. Stau1 et Stau2 sont identiques à 50%. Les deux isoformes de Stau2, Stau259 et Stau262 ne diffèrent qu’en leur extrémité N-terminale. En effet, alors que Stau259 arbore un dsRBD1 tronqué, celui de Stau262 est complet. Ces observations introduisent une problématique très intéressante à laquelle nous nous sommes attaqué : ces différentes protéines, quoique très semblables, font-elles partie de complexes ribonucléoprotéiques distincts ayant des fonctions propres à chacun ou, au contraire, vu cette similarité de séquence, travaillent-elles de concert au sein des mêmes complexes ribonucléoprotéiques? Afin d’adresser cette question, nous avons entrepris d’isoler, à partir de cellules HEK293T, les différents complexes de Stau1 et Stau2 par la technique d’immunoprécipitation. Nous avons isolé les ARNm associés à chaque protéine, les avons identifiés grâce aux micropuces d’ADN et avons confirmé nos résultats par RT-PCR. Malgré la présence d’une population commune d’ARNm associée à Stau1 et Stau2, la majorité des transcrits identifiés furent spécifiques à chaque orthologue. Cependant, nous avons remarqué que les diverses populations d’ARNm participaient aux mêmes mécanismes de régulation, ce qui suggère que ces deux protéines possèdent des rôles complémentaires dans la mise en œuvre de divers phénomènes cellulaires. Au contraire, les transcrits associés à Stau259 et Stau262 sont davantage similaires, indiquant que celles-ci auraient des fonctions plutôt semblables. Ces résultats sont très intéressants, car pour la première fois, nous avons identifié des populations d’ARNm associées aux isoformes Stau155, Stau259 et Stau262. De plus, nous les avons analysées en parallèle afin d’en faire ressortir les populations spécifiques à chacune de ces protéines. Ensuite, connaissant l’importance de Stau2 dans le transport dendritique d’ARNm, nous avons cherché à caractériser les complexes ribonucléoprotéiques neuronaux associés à celle-ci. Dans un premier temps et à l’aide de la technique d’immunoprécipitation, nous avons identifié une population d’ARNm neuronaux associés à Stau2. Plus de 1700 ARNm montraient une présence d’au moins huit fois supérieure dans le précipité obtenu avec l’anticorps anti-Stau2 par rapport à celui obtenu avec le sérum pré-immun. Ces ARNm codent pour des protéines impliquées dans des processus de modifications post-traductionnelles, de traduction, de transport intracellulaire et de métabolisme de l’ARN. De façon intéressante, cette population d’ARNm isolée du cerveau de rat est relativement différente de celle caractérisée des cellules humaines HEK293T. Ceci suggère que la spécificité d’association Stau2-ARNm peut diffèrer d’un tissu à un autre. Dans un deuxième temps, nous avons isolé les protéines présentes dans les complexes ribonucléoprotéiques obtenus de cerveaux de rat et les avons identifiées par analyse en spectrométrie de masse. De cette façon, nous avons identifié au sein des particules de Stau2 des protéines liant l’ARN (PABPC1, hnRNPH1, YB1, hsc70), des protéines du cytosquelette (α- et β-tubuline), de même que la protéine peu caractérisée RUFY3. En poussant davantage la caractérisation, nous avons établi que YB1 et PABPC1 étaient associées à Stau2 grâce à la présence de l’ARN, alors que la protéine hsc70, au contraire, interagissait directement avec celle-ci. Enfin, cette dernière association semble être modulable par l’action de l’ATP. Ce résultat offre de nombreuses possibilités quant à la régulation de la fonction de Stau2 et/ou de son mRNP. Entre autres, cette étude suggère un mécanisme de régulation de la traduction au sein de ces particules. Pour faire suite à la caractérisation des mRNP de Stau, nous avons voulu déterminer au niveau neurophysiologique l’importance de ceux-ci. Comme l’étude de Stau2 avait déjà été entreprise préalablement par un autre laboratoire, nous avons décidé de concentrer notre étude sur le rôle de Stau1. Ainsi, nous avons démontré que celle-ci était nécessaire à la mise en place d’une forme de plasticité synaptique à long terme, la forme tardive de potentialisation à long terme ou L-LTP, dépendante de la transcription et de l’activité des récepteurs NMDA. La transmission de base, de même que la faculté de ces épines à faire de la E-LTP, la forme précoce de potentialisation à long terme, et la dépression à long terme ou LTD sont conservées. Ceci indique que les épines conservent la capacité d’être modulées. Ainsi, l’inhibition de la L-LTP, suite à la sous-expression de Stau1, n’est pas simplement due à la perte d’éléments fonctionnels, mais réside plutôt dans l’incapacité de ceux-ci à induire les changements synaptiques spécifiquement nécessaires à la mise en place de la L-LTP. De plus, au niveau synaptique, la sous-expression de Stau1 réduit à la fois l’amplitude et la fréquence des mEPSC. Ces résultats concordent avec l’observation que la sous-expression de Stau1 augmente significativement la proportion d’épines allongées et filopodales, des épines formant des synapses dites silencieuses. Par le fait même, elle diminue le nombre d’épines fonctionnelles, de forme dite normale. Ainsi, nous avons été en mesure de démontrer que l’absence, au niveau neuronal, de la protéine Stau1 induisait un déficit probable dans la localisation et/ou la traduction d’ARNm responsable de la restructuration de l’épine et de facteurs nécessaires à la mise en place de la L-LTP. En conclusion, nous avons participé à lever le voile sur la composition et l’importance des complexes ribonucléoprotéiques de Stau1 et Stau2. Nous avons identifié des populations distinctes et communes d’ARNm associées aux différents isoformes de Stau, à partir des mRNP présents au sein des cellules HEK293. De plus, nous avons réussi à mettre à l’avant plan certaines composantes des mRNP neuronaux de Stau2, dont un partenaire protéique direct, hsc70, partenaire dont l’association est modulable par l’action de l’ATP, ainsi qu’une population neuronale de transcrits d’ARNm. Enfin, nous avons mis en lumière l’importance de Stau1 dans la morphologie des épines dendritiques ainsi que dans le phénomène de la plasticité synaptique.