Régulation de protéine C-réactive vasculaire dans le diabète de type 2

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalité dans les pays occidentaux et représentent une complication majeure du syndrome métabolique. Il est maintenant largement admis que l’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique et que l’inflammation joue un rôle pathogénique majeur dans l’initiation et la progression de la maladie athéromateuse. Il a été démontré qu’une augmentation des niveaux sériques de la protéine c-réactive (CRP), une protéine de la phase aigüe et un important constituant de la réponse immunitaire de type inné, est associée à un risque cardiovasculaire accru. Ainsi, il a été documenté qu’une augmentation de CRP, tant chez les sujets sains que chez les sujets diabétiques, était associée à une augmentation du risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. De multiples évidences suggèrent que la CRP puisse non seulement constituer un marqueur de risque des maladies cardiovasculaires mais aussi représenter un facteur pro-athérogénique direct. La dysfonction endothéliale représente un des stades les plus précoces du processus athérosclérotique et un rôle de la CRP dans la pathogenèse de la dysfonction endothéliale est postulé. Outre son origine systémique, la CRP est produite dans la lésion athérosclérotique et par diverses cellules vasculaires, dont les cellules endothéliales. Afin d’élucider le rôle de la CRP vasculaire dans l’altération de la fonction endothéliale associée au syndrome métabolique, nous avons étudié la régulation de l’expression endothéliale de la CRP par les acides gras libres (AGL) et le rôle de la CRP endothéliale dans l’inhibition de la synthèse d’oxyde nitrique (NO) par les AGL. Nos résultats démontrent que :1) l’acide palmitique (PA) induit l’expression génique de CRP au niveau de cellules endothéliales aortiques humaines (HAECs) en culture et, augmente, de manière dose-dépendante, l’expression protéique de la CRP; 2) La pré-incubation des HAECs avec des antioxydants et des inhibiteurs de la i) protéine kinase C (PKC), ii) du facteur nucléaire-kappa B, iii) des Janus kinases et des protéines de transduction et de régulation de la transcription et iv) des protéines kinases activées par les mitogènes prévient l’effet stimulant du PA sur l’expression protéique et génique de la CRP; 3) Le traitement des HAECs par le PA induit une augmentation de la production des espèces réactives oxygénées, un effet prévenu par les inhibiteurs de la PKC et par l’AICAR(5-amino-4-imidazole carboxamide 1-β-D-ribofuranoside), un activateur de la protéine kinase activée par l’AMP; 4) L’incubation des HAECs en présence de PA résulte enfin en une diminution de la production basale endothéliale de NO, un effet abrogé par la préincubation de ces cellules avec un anticorps anti-CRP. Dans l’ensemble, ces données démontrent un effet stimulant du PA sur l’expression de la CRP endothéliale via l’activation de kinases et de facteurs de transcription sensibles au stress oxydatif. Ils suggèrent en outre un rôle de la CRP dans la dysfonction endothéliale induite par les AGL.

"Staying Alive" while "Living the Life" : conceptualizations of risk among homeless youth

Résumé Le but de cette thèse est de comprendre les représentations du risque chez les jeunes de la rue. Plus précisément, elle s’intéresse à appréhender les constructions du risque que font les jeunes de la rue eux-mêmes, d’autant plus que ces jeunes sont définis comme un groupe à risque. Si le risque est plus souvent défini de manière stricte comme le mal éventuel, dans cette étude, il est défini plus largement intégrant l’idée des opportunités et prises de risque. Ancrée dans une perspective double du constructionnisme social et de l’interactionnisme symbolique, cette recherche a exploré les savoirs des jeunes sur les risques qu’ils vivaient dans les contextes observés et la manière dont ils les appréhendaient. Pour y parvenir, cette recherche s’inscrit dans une approche ethnographique pour mieux comprendre le monde des jeunes de la rue, utilisant des méthodes d'observation participante et dévoilée et des entrevues informelles variées. Cette approche globale permet de saisir comment les jeunes définissent leur capacité à estimer, gérer, éviter ou prendre des risques. L’utilisation d’une perspective longitudinale (de un à deux ans) et les relations de confiance bâties avec ces jeunes, ont permis de suivre comment la construction identitaire des jeunes observés a influencé leurs perception du risque et leurs pratiques de débrouillardise. En outre, les liens établis ont permis de révéler les points de vue singuliers des jeunes mais aussi leurs savoirs expérientiels relatifs aux risques. Il s’agit dans cette étude de montrer à partir des théories générales qui définissent nos sociétés comme des sociétés du risque, comment des individus, identifiés comme appartenant à un groupe à risque, définissent et gèrent leurs risques à partir de leur propre expérience et point de vue afin de révéler la diversité et la complexité des expériences et savoirs des jeunes de la rue à l’endroit du risque. En effet, cette thèse montre qu’un ancrage dans une sociologie du risque permet de sortir de l’image de victime ou de déviance associée généralement aux jeunes de la rue mais qu’elle demeure marquée par la promotion de la sécurité légitimant intervention et régulation de la situation des jeunes de la rue tout en ignorant l’expérience même des jeunes. Les discours sur les risques associés à la rue sont alors inscrits dans une logique d’expertise. Cette étude vise à sortir de ces préconceptions des risques pris par les jeunes de la rue pour au contraire s’attarder à comprendre comment se définit le risque à partir du sens que les jeunes accordent et les expériences qu’ils en ont. Mots clés: jeunes itinérants, jeunes de la rue, le risque, à risque, victimisation, déviance, identité.

The roles of the somatosensory cortices in the perception of noxious and innocuous stimuli

Résumé Les premières études électrophysiologiques et anatomiques ont établi le rôle crucial du cortex somatosensoriel primaire et secondaire (SI et SII) dans le traitement de l'information somatosensorielle. Toutefois, les récentes avancées en techniques d’imagerie cérébrale ont mis en question leur rôle dans la perception somatosensorielle. La réorganisation du cortex somatosensoriel est un phénomène qui a été proposé comme cause de la douleur du membre fantôme chez les individus amputés. Comme la plupart des études se sont concentrées sur le rôle du SI, une étude plus approfondie est nécessaire. La présente série d'expériences implique une exploration du rôle des régions somatosensorielles dans la perception des stimuli douleureux et non-douleureux chez des volontaires sains et patients avec des douleurs de membre fantôme. La première étude expérimentale présentée dans le chapitre 3 est une méta-analyse des études de neuro-imagerie employant des stimuli nociceptifs chez des volontaires sains. En comparaison aux précédentes, la présente étude permet la génération de cartes quantitatives probabilistes permettant la localisation des régions activées en réponse à des stimuli nociceptifs. Le rôle du cortex somatosensoriel dans la perception consciente de stimuli chauds a été étudié dans le chapitre 4 grâce à une étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, dans laquelle des stimuli thermiques douloureux et non-douloureux ont été administrés de manière contrebalancée. Grâce à cette procédure, la perception de la chaleur fut atténuée par les stimuli douloureux, ce qui permit la comparaison des stimuli consciemment perçus avec ceux qui ne le furent pas. Les résultats ont montrés que les stimulations chaudes perçues ont engendré l’activation de l’aire SI controlatérale, ainsi que de la région SII. Grâce à l’évaluation clinique de patients amputés présentant une altération de leurs perceptions somatosensorielles, il est également possible de dessiner un aperçu des régions corticales qui sous-tendent ces modifications perceptuelles. Dans le chapitre 5 nous avons émis l'hypothèse proposant que les sensations du membre fantôme représentent un corrélat perceptuel de la réorganisation somatotopique des représentations sensorielles corticales. En effet, la réorganisation des sensations peut donner des indices sur les régions impliquées dans la genèse des sensations référées. Ainsi, un protocole d’évaluation sensoriel a été administré à un groupe de patients affligés de douleur au niveau du membre fantôme. Les résultats ont montré que, contrairement aux études précédentes, les sensations diffèrent grandement selon le type et l'intensité des stimuli tactiles, sans évidence de la présence d’un modèle spatialement localisé. Toutefois, les résultats actuels suggèrent que les régions corticales à champs récepteurs bilatéraux présentent également des modifications en réponse à une déafférentation. Ces études présentent une nouvelle image des régions corticales impliquées dans la perception des stimuli somatosensoriels, lesquelles comprennent les aires SI et SII, ainsi que l'insula. Les résultats sont pertinents à notre compréhension des corrélats neurologiques de la perception somatosensorielle consciente.

Transport d’iode par le transporteur de sodium/acide monocarboxylique SMCT1

Le transporteur de Na+/ acide monocarboxylique sensible à l’ibuprofène (SMCT1) est exprimé dans la membrane apicale de plusieurs épithélia. Son rôle physiologique dans la glande thyroïde reste cependant obscur mais on présume qu’il pourrait agir comme un transporteur apical d’iode nécessaire pour la synthèse des hormones thyroïdiennes. Récemment, on a montré que SMCT1 possède un courant de fuite anionique sensible à [Na+]e qui permettrait de transporter l’iode de façon électrogénique. Cependant, un efflux d’iode sensible à l’ibuprofène, mais indépendant de la [Na+]e a été aussi observé sur des cultures primaires des thyrocytes porcins, suggérant un autre mécanisme de transport d’iode par SMCT1. Ce travail vise à comprendre les caractéristiques de ce genre de transport en utilisant comme modèle d’expression les ovocytes de Xenopus laevis. Les résultats obtenus des essais de captation d’iode radioactif montrent que SMCT1 présente un transport d’iode sensible à l’ibuprofène de l’ordre de 30nmol/ovocyte/h. Si ce transport est non saturable en iode (0-100 mM), il nécessite du Na+ dans la solution externe. En effet, le remplacement du Na+ extracellulaire par le NMDG inhibe complètement le transport. En outre, on s’est intéressé à exclure la possibilité de différents artefacts. En ayant trouvé que la grande majorité de l’iode radioactif se trouve dans la partie soluble de l’ovocyte, on exclut une liaison non spécifique de l’iode à la membrane cellulaire. Cependant, une bonne proportion de l’iode transporté pourrait être liée à des protéines à l’intérieur de l`ovocyte. En effet, on observe une réduction du transport d’iode dans les ovocytes exprimant SMCT1 de 81,6 ± 2 % en présence de 2 % BSA dans la solution extracellulaire. Également, on écarte la possibilité que le transport d’iode soit le résultat de la surexpression de protéines de transport endogènes dont les canaux chlore. Le transport d’iode semble spécifique à l’expression de SMCT1 et de manière intéressante à l’expression d’un autre transporteur de monocarboxylates, MCT1. L’analyse de l’ensemble des essais, y compris le fait que l’amplitude du transport observé est 20 fois plus grande que celle du courant de fuite nous mène à proposer que SMCT1 puisse transporter l’iode de façon électroneutre. Cependant, le mécanisme par lequel ceci est accompli n’est pas évident à identifier. L’utilisation d’un autre modèle cellulaire serait surement utile pour répondre à cette question.

Le syndrome métabolique chez les congéniques du rat Dahl : influence de la diète et rôle du récepteur de l'ANP

L’hypertension artérielle et l’obésité sont deux composantes conjointement reliées du syndrome métabolique. Les récepteurs de l’ANP (GCA) et de l’oxyde nitrique (GCs) ont des propriétés diurétiques, natriurétiques, vasodilatatrices et sont liés au contrôle de la pression. Des études récentes ont démontré leur implication dans l’obésité. Hypothèse : Une différence génétique au niveau du gène GCA pourrait contribuer à des différences physiologiques. La composante lipidique et/ou sodique de la diète pourrait influencer la fonction rénale, cardiaque et les valeurs anthropométriques différemment chez les souches congéniques. Objectifs : (1) Déterminer l’effet de la composante lipidique et sodique des diètes; (2) Évaluer l’influence de GCA sur la réponse physiologique des souches congéniques; (3) Expliquer les mécanismes physiologiques procurant une réduction de la pression artérielle chez la souche SM9. Méthodologie : Des modèles congéniques du rat Dahl (DSS) hypertendu, nourri avec une diète riche en gras (HF) ou normale (NF), ont été utilisés pour démontrer l’impact d’un segment chromosomique d’origine normotendue. Résultats : La souche SM9 a une prise de poids plus importante que SM12 et DSS sur diète HF malgré un apport alimentaire équivalent. La souche SM9 présente également un ratio masse adipeuse/masse maigre plus élevé que SM12 et DSS. Nous n’avons observé aucune augmentation de la pression artérielle en réponse à la diète HF pour les 3 souches malgré une augmentation du dommage rénal pour les 3 souches. Le dommage rénal est plus important chez DSS que pour les 2 congéniques. La réponse diurétique à l’ANP est plus élevée chez SM9 et est influencée par le contenu en sel dand la diète. La perte glomérulaire plus importante chez le rat DSS semble compensée par une augmentation de la réponse à l’ANP par les glomérules résiduels. Il y a une corrélation entre l’activité de GCA en réponse à l’ANP, les niveaux d’ARNm et le nombre de répétition du dinucléotide TA dans son promoteur. Le rat DSS présente une hypertrophie cardiaque plus importante que les deux souches congénique et ceci n’est pas modifié par la diète HF. Conclusion : Nos études ont permis de mettre en évidence un effet génétique impliquant le segment chromosomique normotendu contenant GCA dans la réponse à une diète HF chez le rat DSS.

Approches transcriptomiques dans l’étude de la fibrose kystique

Les avancées en biotechnologie ont permis l’identification d’un grand nombre de mécanismes moléculaires, soulignant également la complexité de la régulation génique. Néanmoins, avoir une vision globale de l’homéostasie cellulaire, nous est pour l’instant inaccessible et nous ne sommes en mesure que d’en avoir qu’une vue fractionnée. Étant donné l’avancement des connaissances des dysfonctionnements moléculaires observés dans les maladies génétiques telles que la fibrose kystique, il est encore difficile de produire des thérapies efficaces. La fibrose kystique est causée par la mutation de gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), qui code pour un canal chlorique transmembranaire. La mutation la plus fréquente (ΔF508) induit un repliement incorrect de la protéine et sa rétention dans le réticulum endoplasmique. L’absence de CFTR fonctionnel à la membrane a un impact sur l’homéostasie ionique et sur l’hydratation de la muqueuse respiratoire. Ceci a pour conséquence un défaut dans la clairance mucocilliaire, induisant infection chronique et inflammation excessive, deux facteurs fondamentaux de la physiopathologie. L’inflammation joue un rôle très important dans l’évolution de la maladie et malgré le nombre important d’études sur le sujet, la régulation du processus inflammatoire est encore très mal comprise et la place qu’y occupe le CFTR n’est pas établie. Toutefois, plusieurs autres facteurs, tels que le stress oxydatif participent à la physiopathologie de la maladie, et considérer leurs impacts est important pour permettre une vision globale des acteurs impliqués. Dans notre étude, nous exploitons la technologie des puces à ADN, pour évaluer l’état transcriptionnel d’une cellule épithéliale pulmonaire humaine fibro-kystique. Dans un premier temps, l’analyse de notre expérience identifie 128 gènes inflammatoires sur-exprimés dans les cellules FK par rapport aux cellules non FK où apparaissent plusieurs familles de gènes inflammatoires comme les cytokines ou les calgranulines. L’analyse de la littérature et des annotations suggèrent que la modulation de ces transcripts dépend de la cascade de NF-κB et/ou des voies de signalisation associées aux interférons (IFN). En outre, leurs modulations pourraient être associées à des modifications épigénétiques de leurs loci chromosomiques. Dans un second temps, nous étudions l’activité transcriptionnelle d’une cellule épithéliale pulmonaire humaine FK en présence de DMNQ, une molécule cytotoxique. Notre but est d’identifier les processus biologiques perturbés par la mutation du gène CFTR en présence du stress oxydatif. Fondé sur une analyse canonique de redondance, nous identifions 60 gènes associés à la mort cellulaire et leur variance, observée dans notre expérience, s’explique par un effet conjoint de la mutation et du stress oxydatif. La mesure de l’activité des caspases 3/7, des effecteurs de l’apoptose (la mort cellulaire programmée), montre que les cellules porteuses de la mutation ΔF508, dans des conditions de stress oxydatif, seraient moins apoptotiques que les cellules saines. Nos données transcriptomiques suggèrent que la sous-activité de la cascade des MAPK et la sur-expression des gènes anti-apoptotiques pourraient être impliquées dans le déséquilibre de la balance apoptotique.

Imaginaires de la filiation : la mélancolisation du lien dans la littérature contemporaine des femmes

Cette thèse s’intéresse à un changement de paradigme dans l’imaginaire de la filiation tel qu’il est donné dans la littérature des femmes et les écrits du féminisme. L’hypothèse de travail est la suivante : à l’imaginaire d’une filiation déployée uniquement dans la latéralité des liens sororaux, se substitue au tournant des années 1990 un imaginaire mélancolique de la filiation, corollaire de la posture d’héritière désormais occupées par les auteures et penseures contemporaines. Parallèlement au développement d’une troisième vague du féminisme contemporain, la France et le Québec des années 1990 ont en effet vu naître ce qui est qualifié depuis peu de « nouvelle génération d’écrivaines ». « Premières », à l’échelle de l’histoire de la littérature des femmes, « à bénéficier d’un riche héritage littéraire féminin » (Rye et Worton, 2002 : 5), les auteures appartenant à ces « nouvelles voix » s’avèrent en effet doublement héritières, à la fois d’une tradition littéraire au féminin et de la pensée féministe contemporaine. Alors que la génération des années 1970 et du début des années 1980, se réclamant en un sens des discours d’émancipation des Lumières (liberté, égalité, fraternité), refusait l’héritage des générations antérieures, imaginant une communauté construite dans la sororité et fondée sur le meurtre des figures parentales, la génération actuelle n’est plus, quant à elle, dans la rupture. Située dans l’appropriation du passé et de l’histoire, elle réinvestit l’axe vertical de la généalogie. Or, c’est dans un récit familial mortifère ou encore lacunaire, morcelé, troué par le secret, ruiné par le passage du temps, toujours en partie perdu, qu’avancent les auteures, tout en questionnant le généalogique. Celui-ci ne s’entend pas ici en tant que vecteur d’ordre ou principe d’ordonnancement hiérarchique, mais se pose plutôt comme un mouvement de dislocation critique, « dérouteur des légitimités lorsqu’il retrace l’histoire des refoulements, des exclusions et des taxinomies » (Noudelmann, 2004 : 14) sur lesquels s’est construite l’histoire familiale. En d’autres termes, l’interrogation filiale à l’œuvre chez cette génération héritière participe d’une recherche de l’altérité, voire de l’étrangement, également présente dans les écrits théoriques et critiques du féminisme de la troisième vague. Cette thèse, en s’étayant sur l’analyse des récits de femmes et des écrits féministes publiés depuis les années 1970 – moment qui coïncide avec l’émergence de ce qu’il est désormais convenu d’appeler le féminisme de la deuxième vague –, a ainsi pour objectif de cerner les modifications que connaît l’imaginaire de la filiation à travers ce changement de paradigme. À l’aune de cette analyse menée dans la première partie, « De la sororité aux liens f(am)iliaux. Imaginaires de la filiation et représentations du corps », il s’agit, dans les deux parties suivantes intitulées « Des fantômes et des anges. La filiation en régime spectrale » et « Filles et mères, filles (a)mères. La filiation en régime de deuil » et consacrées plus précisément à l’étude des récits sélectionnés, de dégager les modalités filiales explorées par les auteures depuis le tournant des années 1990.

Synthèse et analyse conformationelle de dipeptides contenant l’isostère hydroxyéthylène

Dans ce mémoire, je présente mes études sur une stratégie efficace développée pour la synthèse de cétones homoallyliques substituées à partir de l’addition en cascade de réactifs de Grignard vinyliques substitués sur des α-amino esters catalysée par des sels de cuivre. L’utilisation de ces cétones homoallyliques a permis d’obtenir des mimes peptidiques comprenant un isostère de type hydroxyéthylène du lien amide. L’étape clé de cette stratégie repose sur la synthèse de cétones homoallyliques substituées intermédiaires à partir de la réaction d’additions en cascade catalysée au cuivre, de bromure de β,β-diméthylevinyle magnésium sur des analogues d’esters de la phénylalanine et de la sérine. Les cétones homoallyliques résultantes sont réduites sélectivement en alcool, la liaison double est clivée oxydativement et l’acide carboxylique résultant est couplé à un acide aminé. Afin d’évaluer l’effet qu’ont le remplacement du lien amide central dans un coude β par un hydroxyéthylène et de la présence d’un gem diméthyle sur la chaîne carbonée sur la conformation tridimensionnelle adoptée par les tripeptides générés, des analyses à l’état solide par diffraction aux rayons X, des analyses en solution par la spectroscopie RMN et des expériences de type NOESY ont été réalisées. Ces études ont permis de définir un nouveau type de coude β. La présence de pont hydrogène intramoléculaire et l’effet de restriction de conformation induit par le gem diméthyle, généralement appelé effet Thorpe-Ingold, favorisent la formation d’un coude β.

Réorganisation fonctionnelle et structurale des cortex auditifs, visuels et associatifs chez les sourds profonds congénitaux ou prélinguaux

En raison de l’utilisation d’un mode de communication totalement différent de celui des entendants, le langage des signes, et de l’absence quasi-totale d’afférences en provenance du système auditif, il y a de fortes chances que d’importantes modifications fonctionnelles et structurales s’effectuent dans le cerveau des individus sourds profonds. Les études antérieures suggèrent que cette réorganisation risque d’avoir des répercussions plus importantes sur les structures corticales situées le long de la voie visuelle dorsale qu’à l’intérieur de celles situées à l’intérieur de la voie ventrale. L’hypothèse proposée par Ungerleider et Mishkin (1982) quant à la présence de deux voies visuelles dans les régions occipitales, même si elle demeure largement acceptée dans la communauté scientifique, s’en trouve aussi relativement contestée. Une voie se projetant du cortex strié vers les régions pariétales postérieures, est impliquée dans la vision spatiale, et l’autre se projetant vers les régions du cortex temporal inférieur, est responsable de la reconnaissance de la forme. Goodale et Milner (1992) ont par la suite proposé que la voie dorsale, en plus de son implication dans le traitement de l’information visuo-spatiale, joue un rôle dans les ajustements sensori-moteurs nécessaires afin de guider les actions. Dans ce contexte, il est tout à fait plausible de considérer qu’un groupe de personne utilisant un langage sensori-moteur comme le langage des signes dans la vie de tous les jours, s’expose à une réorganisation cérébrale ciblant effectivement la voie dorsale. L’objectif de la première étude est d’explorer ces deux voies visuelles et plus particulièrement, la voie dorsale, chez des individus entendants par l’utilisation de deux stimuli de mouvement dont les caractéristiques physiques sont très similaires, mais qui évoquent un traitement relativement différent dans les régions corticales visuelles. Pour ce faire, un stimulus de forme définie par le mouvement et un stimulus de mouvement global ont été utilisés. Nos résultats indiquent que les voies dorsale et ventrale procèdent au traitement d’une forme définie par le mouvement, tandis que seule la voie dorsale est activée lors d’une tâche de mouvement global dont les caractéristiques psychophysiques sont relativement semblables. Nous avons utilisé, subséquemment, ces mêmes stimulations activant les voies dorsales et ventrales afin de vérifier quels pourraient être les différences fonctionnelles dans les régions visuelles et auditives chez des individus sourds profonds. Plusieurs études présentent la réorganisation corticale dans les régions visuelles et auditives en réponse à l’absence d’une modalité sensorielle. Cependant, l’implication spécifique des voies visuelles dorsale et ventrale demeure peu étudiée à ce jour, malgré plusieurs résultats proposant une implication plus importante de la voie dorsale dans la réorganisation visuelle chez les sourds. Suite à l’utilisation de l’imagerie cérébrale fonctionnelle pour investiguer ces questions, nos résultats ont été à l’encontre de cette hypothèse suggérant une réorganisation ciblant particulièrement la voie dorsale. Nos résultats indiquent plutôt une réorganisation non-spécifique au type de stimulation utilisé. En effet, le gyrus temporal supérieur est activé chez les sourds suite à la présentation de toutes nos stimulations visuelles, peu importe leur degré de complexité. Le groupe de participants sourds montre aussi une activation du cortex associatif postérieur, possiblement recruté pour traiter l’information visuelle en raison de l’absence de compétition en provenance des régions temporales auditives. Ces résultats ajoutent aux données déjà recueillies sur les modifications fonctionnelles qui peuvent survenir dans tout le cerveau des personnes sourdes, cependant les corrélats anatomiques de la surdité demeurent méconnus chez cette population. Une troisième étude se propose donc d’examiner les modifications structurales pouvant survenir dans le cerveau des personnes sourdes profondes congénitales ou prélinguales. Nos résultats montrent que plusieurs régions cérébrales semblent être différentes entre le groupe de participants sourds et celui des entendants. Nos analyses ont montré des augmentations de volume, allant jusqu’à 20%, dans les lobes frontaux, incluant l’aire de Broca et d’autres régions adjacentes impliqués dans le contrôle moteur et la production du langage. Les lobes temporaux semblent aussi présenter des différences morphométriques même si ces dernières ne sont pas significatives. Enfin, des différences de volume sont également recensées dans les parties du corps calleux contenant les axones permettant la communication entre les régions temporales et occipitales des deux hémisphères.

The role of transcription factor Pitx1 and its regulation by hypoxia in Adolescent Idiopathic Scoliosis

La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est définie comme une courbure de la colonne vertébrale supérieure à 10 degrés, qui est de cause inconnue et qui affecte de façon prépondérante les adolescents. Des études précédentes sur des modèles murins ont démontré une inactivation partielle du gène Pitx1. Cette inactivation partielle provoque une déformation spinale sévère lors du développement des souris Pitx1+/-, ce qui est grandement similaire au phénotype de la SIA. En se basant sur ces observations, nous postulons que la perte de fonction de Pitx1 pourrait avoir un rôle dans la SIA et pourrait être régulée par des mécanismes moléculaires spécifiques. En effet, des études faites sur l’expression de Pitx1 révèlent une perte de son expression dans les ostéoblastes dérivés de patients SIA au niveau de l’ARNm. Nous émettons l’hypothèse que la perte de Pitx1 dans la SIA pourrait être déclenchée par des facteurs hypoxiques puisqu’il est connu que Pitx1 est réprimé par l’hypoxie et que HIF-2 alpha est surexprimés dans les ostéoblastes des patients SIA même dans des conditions normoxiques. De plus, nous avons découvert une mutation dans le domaine ODD des HIF-1 alpha chez certains patients SIA (3,1%). Une fonction connue de ce domaine est de stabiliser et d’augmenter l’activité transcriptionnelle de HIF-1 alpha dans des conditions normoxiques. Nous avons confirmé, par la technique EMSA, l’existence d’un élément de réponse fonctionnel à l’hypoxie au niveau du promoteur de Pitx1. Cependant, des co-transfections avec des vecteurs d’expression pour HIF-1 alpha et HIF-2 alpha, en présence de leur sous-unité beta ARNT, ont conduit à une activation du promoteur de Pitx1 dans la lignée cellulaire MG-63 ainsi que dans les ostéoblastes des sujets contrôles. Il est intéressant de constater qu’aucune activité du promoteur de Pitx1 dans les ostéoblastes SIA n’a été observée, même après la co-expression de HIF-2 alpha et ARNT, confirmant le fait que l’expression de Pitx1 est abrogée dans la SIA. Dans l’ensemble, nos résultats démontrent un rôle important de Pitx1 dans la SIA et une possible régulation par des facteurs hypoxiques.

Exploration fonctionnelle des réponses cellulaires T CD4+ et CD8+ dans l’infection par le VIH-1

L’infection par le VIH-1 est caractérisée par une déplétion progressive des cellules T CD4+ ainsi que par un dysfonctionnement des cellules T qui, en l’absence de traitements anti-rétroviraux, conduit inéluctablement à la progression de la maladie vers le stade SIDA. Certains des mécanismes impliqués dans ce dysfonctionnement de la réponse cellulaire T ont été élucidés et ont révélé un rôle important de la molécule PD-1 dans l’exhaustion des cellules T en phase chronique de l’infection. En effet, des niveaux élevés de PD-1 ont été associés à une charge virale élevée ainsi qu’à une diminution de la production de cytokines et de la capacité de proliférer des cellules T spécifiques du virus. De plus, bloquer in vitro l’interaction de PD-1 avec son ligand PD-L1 en utilisant un anticorps bloquant rétabli la fonction de ces cellules. De façon intéressante, notre groupe ainsi que d’autres équipes, ont montré que l’expression de PD-1 était non seulement augmentée sur les cellules spécifiques de l’antigène mais aussi sur les cellules T totales. Cependant, peu de choses sont connues quant à l’impact de l’expression de PD-1 sur le renouvellement et la différenciation des cellules T qui expriment PD-1, et ce au cours de l’infection. L’expression de PD-1 n’a notamment pas été étudiée en phase aigue de l’infection. Nous montrons clairement que, aussi bien chez les individus en phase aigue qu’en phase chronique de l’infection, l’expression de PD-1 est augmentée sur toutes les sous-populations T, y compris les cellules naïves. Nous avons également mis en relief une distribution anormale des sous-populations T, ces cellules ayant un phénotype plus différencié, et ce à tous les stades de la maladie. Dans cette thèse, nous discutons le rôle possible de PD-1 dans l’homéostasie des cellules T chez les individus infectés par le VIH-1. En étudiant la transition de la phase aigue à la phase chronique de l’infection, nous avons trouvé que les sous-populations T CD8+ des individus récemment infectés exprimaient moins de PD-1 que celles des individus à un stade plus avancé de la maladie. Ces niveaux plus élevés de PD-1 sur les cellules T CD8+ en phase chronique sont associés à des niveaux réduits de prolifération in vivo – comme mesuré par l’expression de Ki67 – suggérant que l’expression de PD-1 est partiellement impliquée dans cette perte de fonction des cellules T CD8+. De plus, les cellules naïves s’accumulent en fréquence lors de la transition de la phase aigue à la phase chronique de l’infection. Considérant que les cellules naïves expriment déjà des hauts niveaux de PD-1, nous avons émis l’hypothèse que l’activation initiale des cellules T chez les individus chroniquement infectés est affectée. En résumé, nous proposons un modèle où des hauts niveaux d’expression de PD-1 sont associés à (1) un dysfonctionnement de la réponse cellulaire T CD8+ et (2) un défaut d’activation des cellules naïves ce qui contribue non seulement à la progression de la maladie mais aussi ce qui va limiter l’efficacité de potentiels vaccins dans l’infection par le VIH-1 en empêchant toute nouvelle réponse d’être initiée. Afin de mieux disséquer la réponse immunitaire mise en place lors d’une infection comme celle du VIH-1, nous avons développé un outil qui permet de détecter les cellules T CD4+ i.e. des tétramères de CMH de classe II. Ces réactifs ont pour but d’augmenter l’avidité du CMH de classe II pour son ligand et donc de détecter des TCR de faible affinité. Dans cette thèse, nous décrivons une méthode originale et efficace pour produire diverses molécules de HLA-DR liant de façon covalente le peptide antigénique. Mieux déterminer les mécanismes responsables de l’exhaustion des cellules T dans l’infection par le VIH-1 et de la progression de la maladie, ainsi que développer des outils de pointe pour suivre ces réponses T, est central à une meilleure compréhension de l’interaction entre le virus et le système immunitaire de l’hôte, et permettra ainsi le développement de stratégies pertinentes pour lutter contre l’infection par le VIH-1.

Étude du lien entre la qualité des pratiques parentales et la qualité des relations d’amitié des enfants selon la méthode des différences entre jumeaux monozygotes

L’étude utilise la méthode des différences entre jumeaux monozygotes pour analyser le lien entre les pratiques parentales positives ou hostiles-réactives de la mère à 29 mois et la qualité des relations d’amitié des enfants à 6 ans, tout en contrôlant une série de facteurs confondants tels le sexe, le revenu familial, le tempérament et le poids à la naissance. Un effet modérateur du sexe est aussi testé. La méthodologie nouvelle et particulière de cette recherche permet de contrôler de possibles corrélations gènes-environnement. Les résultats ne concordent pas tous avec les hypothèses et démontrent que 1) le jumeau ayant reçu le plus de pratiques parentales positives de la mère est celui dont l’ami évalue le plus négativement sa relation d’amitié à 6 ans et 2) le jumeau ayant reçu le plus de pratiques parentales hostiles-réactives de la mère est celui dont l’ami évalue le moins positivement sa relation d’amitié à la maternelle. Différentes pistes d’explications sont proposées pour comprendre les résultats et pour guider les études futures.

Zwischen Inszenierter Wirklichkeit und realem Traum : Rolle und Problematik des Erzählers in den phantastischen Prosawerken von Leo Perutz und Alexander Lernet-Holenia

Souvent laissée pour contre par les théoriciens, longtemps associée à la littérature populaire, la littérature fantastique a su depuis se tailler une place parmi les grands genres de la littérature. Depuis le milieu du XXe siècle, les chercheurs et le public découvrent ou redécouvrent un genre qui a toujours fait parti du paysage littéraire. Une œuvre majeure contribuera à la redécouverte scientifique du genre : Écrite en 1970 l’œuvre de Tzvetan Todorov Introduction à la littérature fantastique donne tant au néophyte qu’au chercheur un ouvrage qui trouve encore des échos aujourd’hui. Sa définition du fantastique, son approche du rôle du narrateur et du lecteur sont une référence, un point de départ et surtout un incontournable pour ceux et celles qui désirent comprendre et apprendre le fantastique. Dans ce mémoire, nous nous concentrerons particulièrement sur le rôle et la problématique du narrateur dans l’œuvre de deux représentants majeurs de la littérature fantastique de langue allemande du début du XXe siècle : Leo Perutz (1882-1957) et Alexander Lernet-Holenia (1897-1976). Le narrateur semble jouer un rôle prédominant dans la littérature fantastique. En effet, par son discours souvent présenté au « je », il semble créer une dynamique très particulière : il manipule son propre discours, il agit sur le lecteur en étant narrateur et personnage dans le récit, il crée une tension entre les différentes couches narratives par son état instable. Bref, il semble contribuer à l’apparition du fantastique dans le texte et également provoquer une certaine hésitation chez le lecteur. Le texte joue également un rôle : Leo Perutz produit un modèle de texte qui semble marquer aussi son collègue Alexander Lernet-Holenia. La structure presque mathématique des textes de Perutz rappelle que le fantastique peut jouer même à l’intérieur de paramètres rigides avec l’ordre et le chaos, les frontières entre le réel et le rêve. Nous étudierons des œuvres de Leo Perutz et d’Alexander Lernet-Holenia qui ont été publiées entre 1915 et 1937. Les théories qui serviront à appuyer mon travail sont tirées entre autre des études de Tzvetan Todorov et Uwe Durst sur la littérature fantastique et de Gérard Genette sur le narrateur.

Conditions de vie des personnes âgées en Afrique Subsaharienne : cas de la vie dans un ménage à génération coupée au Niger

Comme dans la plupart des pays francophones d’Afrique Subsaharienne, la question du vieillissement ou la situation des personnes âgées ne sont pas encore d’actualité au Niger, principalement à cause de la jeunesse de sa population d’une part et d’un intérêt plus porté sur les enfants, les adolescents et les mères d’autre part. Pourtant le Niger fait face à une crise économique sans précédent qui peut avoir des conséquences néfastes sur les conditions de vie des personnes âgées. D’un côté, selon la coutume, la personne âgée (généralement grand parent) s’occupe principalement des petits enfants (orphelins ou non) qui lui sont confiés par leurs parents vivant dans la même localité ou ailleurs, ou qui sont décédés. De l’autre, l’absence d’un jeune adulte dans un ménage où vit au moins une personne âgée est considérée comme un phénomène social préoccupant dans les pays à forte prévalence de VIH/SIDA. Le Niger fait partie des pays où la proportion des personnes âgées vivant avec des petits enfants en l’absence de leurs parents adultes est la plus élevée. Cependant, malgré une forte mortalité adulte, l’absence de données fiables ne permet pas de le classer parmi les pays à forte mortalité adulte due au VIH/SIDA. La raison de cette situation est donc à chercher dans les différences individuelles et communautaires. Jusqu’au début des années 1990, la plupart des études sur les personnes âgées réalisées en Afrique Subsaharienne étaient basées sur les études qualitatives, tandis que les plus récentes sont faites à partir des données des recensements ou enquêtes sociodémoraphiques et économiques. Les conditions de vie des personnes âgées et les conséquences de la pauvreté et du VIH/SIDA sur celles-ci sont les principaux thèmes jusque-là couverts à l’aide des données existantes. Mais, il manque encore de données longitudinales essentielles à l’analyse de certains aspects du cycle de vie des personnes âgées. L’étude n’étant pas sociologique, c’est à l’aide de données démographiques quantitatives, plus précisément le recensement général de la population, que nous tenterons d’expliquer le phénomène sur une base exploratoire. L’analyse au niveau individuel a été faite à l’aide de la régression logistique sous STATA, tandis qu’au niveau contextuel, nous avons utilisé l’analyse multiniveau à l’aide du logiciel HLM (version 6.0). Les résultats indiquent que la vie en l’absence d’un jeune adulte et dans un ménage à génération coupée dépendent principalement du statut sociodémographique de la personne âgée au Niger. Par exemple, il ressort que le mariage avantage l’homme âgé, tandis que le veuvage l’isole plus que la femme âgée. Au niveau contextuel, ce sont les facteurs socioéconomiques qui influencent les conditions de vie des personnes âgées. L’étude montre, en effet, que le degré d’urbanisation d’une commune augmente le risque d’isolement d’une personne âgée qui y réside, alors que le niveau de pauvreté le réduit. Toutefois, nos résultats sont à prendre avec prudence parce qu’en premier lieu il n’existe pas d’études références sur le sujet tant au Niger que dans la sous-région d’Afrique francophone sahélienne. Ensuite, parce que le phénomène étudié pourrait être mesuré de plusieurs manières en fonction du contexte et des données disponibles, et que l’analyse approfondie des effets du statut matrimonial nécessiterait une plus grande connaissance du phénomène chez les personnes âgées. Enfin, compte tenu de la faible prévalence du VIH/SIDA au Niger, les principaux facteurs explicatifs de la vie dans un ménage à génération coupée (aussi bien pour les personnes âgées que pour les enfants) pourraient être le confiage des enfants ou la mortalité adulte due aux autres causes telles que le paludisme, la tuberculose et les maladies infectieuses. Toutefois, l’absence d’informations relatives à ces aspects dans les données utilisées n’a pas permis de les intégrer dans notre étude. Ainsi, compte tenu de la difficulté d’appréhender les contours du phénomène, les futurs programmes en faveur des personnes âgées au Niger et en Afrique Subsaharienne francophone doivent se baser sur des études concrètes relatives aux dimensions sociale et économique du phénomène. Mots clés : Niger - personnes âgées - conditions de vie - mode de vie - cohabitation intergénérationnelle - études comparatives - absence d’un jeune adulte - ménage à génération coupée - Afrique.

Échos d’une tradition mythologique américaine : Joseph Légaré et le tableau d’histoire (1825-1855)

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