Hypolipidemic therapeutics and muscle metabolism

Summary : Lipid metabolism disorders, leading to obesity and cardiovascular diseases, are a major public health issue worldwide. These diseases have been treated by drugs and surgery, leading to tremendous costs and secondary morbidity. The aim of this thesis work is to investigate the mechanisms of actions of a new, micronutrition-based, approach to prevent obesity and cardiovascular diseases. This specific combination of micronutrients, Lipistase, incorporated into any dietary ail can be used in the daily food. Micronutrients are substances used by the living organism in small quantities to maintain physiological homeostasis. However, the human body is not able to produce them and has to obtain them from dietary sources. The combination of micronutrients investigated here, is composed of 26 compounds including trace elements, vitamins, minerals, ails and plant extracts, known to have individually a beneficial effect on lipid metabolism regulation. These specific micronutrients are used for the first time in a combinatorial mode targeting several metabolic pathways for better homeostasis control as opposed to a single target treatment, either chemical or natural. Short and long term studies, in different mouse strains, showed a significant decrease in plasma triglycerides, body weight gain and body fat mass in animals that were fed with a standard diet containing Lipistase. Additionally, a greatly reduced fat accumulation was observed in adipose tissue and liver of Lipistase-treated animals, while lipid and glucose utilization by skeletal muscle was enhanced. Moreover, the size of atherosclerotic plaques was significantly reduced in mice whose masher was treated during pregnancy and suckling, without showing any adverse effect. Finally, Lipistase has been shown to increase longevity by 20%. The control mice that did not receive Lipistase in their diet did not show all these beneficial effects. These micronutrients are used at the lowest dosage ever reported for treating Lipid disorders, resulting in far much lower costs as well as probably a higher safety. This is the first approach being very suitable for an effective large scale prevention policy for obesity and cardiovascular diseases, like iodine in dietary salt has been for goiter. Résumé : Les dysrégulations du métabolisme des lipids, à l'origine d'obésité et de maladies cardiovasculaires, sont un problème de santé publique majeur et mondial. Ces maladies impliquent des traitements médicamenteux et chirurgicaux dont le coût la morbidité secondaire sont très important. Le but de ce travail de thèse est d'étudier les mécanismes d'action d'une nouvelle approche préventive, basée sur la micronutrition. Cette combinaison spécifique de micronutriments, Lipistase, peut être incorporée dans n'importe quelle huile alimentaire et utilisée dans l'alimentation quotidienne. Les micronutrirnents sont des substances essentielles, à très faibles doses, pour le maintien de l'homéostasie physiologique des organismes vivants. Cependant, étant incapable de les synthétiser, le corps humain est dépendant en cela de l'apport alimentaire. La combinaison de micronutriments que nous avons étudié contient 26 composants, incluant des extraits de plantes, des huiles, des vitamines, des métaux et des minéraux, tous connus pour avoir individuellement des effets bénéfiques sur la régulation du métabolisme des lipides. Ces micronutriments spécifiques sont utilisés pour la première fois en mode combinatoire, ciblant ainsi plusieurs voies métaboliques pour un meilleur control de l'homéostasie, par opposition monothérapies chimiques ou naturelles. Des expériences de court et long terme, avec divers modèles de souris, ont montré une diminution significative des taux de triglycérides plasmatiques, de la prise de poids et de la masse graisseuse corporelle chez les animaux qui ont reçu Lipistase dans la nourriture standard. Une accumulation significativement moins importante des graisses a été observée dans le tissu adipeux et hépatique des souris traitées, alors que l'utilisation des lipides et glucose a été favorisée dans le muscle. En outre, la taille des plaques d'athérosclérose aété significativement réduite chez les souris dont la mère a été traitée pendant la grossesse et l'allaitement, sans montrer aucun effet indésirable. Enfin, les souris traitées par Lipistase ont vécu 20% plus longtèmps. Les souris contrôles qui n'ont pas reçu Lipistase dans la nourriture n'ont montré aucun de ces effets bénéfiques. Ces micronutriments sont utilisés au dosage le plus faible jamais rapporté pour le traitement des maladies du métabolisme lipidique, permettant ainsi un coût plus faible et surtout une meilleure sécurité. C'est une approche adéquate pour une politique de prévention de santé publique à large échelle de l'obésité et des maladies cardiovasculaires. C'est en cela et sous bien d'autres aspects, une première dans la prise en charge des maladies du métabolisme lipidique et pourrait même être pour ces dernières ce que l'iode du sel de cuisine a été pour le goitre.

Jeune dans sa tête. Une histoire critique du cerveau adolescent

Les recherches visant à élucider les bases neurales de l'adolescence ont émergé au cours des années 1990 pour s'imposer cette dernière décennie. Il est aujourd'hui accepté dans le champ des neurosciences cognitives et du développement que le cerveau continue à se développer après la 10eme année de vie et qu'il atteint un stade de maturation similaire à l'adulte seulement vers 25 ans. La configuration structurelle et fonctionnelle du cerveau spécifique à la période de l'adolescence impliquerait un manque de contrôle émotionnel, favorisant des comportements dits de prise de risques qui à la fois permettent l'acquisition de l'indépendance et provoquent des situations de mise en danger du jeune individu et de son entourage. Ses mêmes comportements, dans leur acception négative - consommation d'alcool et de stupéfiants, conduite en état d'ivresse, rapports sexuels non-protégés, port d'arme, etc. - mobilisent les politiques de prévention et de santé publique relatives à l'adolescence et à la jeunesse. Cette thèse qui retrace l'histoire du cerveau adolescent de la fin des années 1950 à nos jours se situe à l'intersection de ces deux thèmes d'intérêt scientifique et public. A partir d'une perspective d'histoire culturelle et sociale des sciences, elle approche les éléments expérimentaux, institutionnels et contextuels qui ont contribué à la construction d'une adolescence définie par son immaturité cérébrale, associée à des comportements dits à risque. Plus précisément, elle met en évidence, sous l'angle privilégié du genre, selon quelles modalités et quelles temporalités l'histoire des recherches scientifiques sur le développement cérébral humain à l'adolescence et celle du façonnage d'un type d'adolescent-e impulsif/ve et preneur/euse de risques - c'est-à-dire potentiellement délinquant, dépendant, invalide ou malade chronique, constitué en problème de politique et de santé publique - sont amenées à converger. L'argument développé est que le genre et le sexe sont des catégories actives dans la construction d'un cerveau adolescent idéalement unisexe. En d'autres termes, bien que le cerveau adolescent qualifie des individus en regard de leur âge, sans distinction apparente de sexe et de genre, les conditions de sa production et les critères de sa définition sont constitutivement genrés, notamment par des comportements à risque qui concernent une majorité de garçons. Il s'agit d'analyser comment du sexe et du genre peuvent produire de l'âge, a priori unisexe, et d'interroger les enjeux scientifiques, sociaux et politiques qui participent de cette invisibilisation des catégories de sexe et de genre. Le but est de considérer la manière dont l'adolescence cérébrale reconfigure la gestion des questions liées à l'adolescence et à la jeunesse, en termes de problèmes sanitaires et de délinquance, mais aussi en termes de reproduction des normes sociales, de ce qu'implique devenir un homme ou une femme.

Evaluation, concertation, décision : quelle régulation pour le système éducatif ? Le cas de l'enseignement primaire genevois

Suite à trois années de concertation, le Département de l'instruction publique du canton de Genève a mis en place un « nouveau fonctionnement » de l'enseignement primaire à la rentrée scolaire de septembre 2008. La mise en oeuvre du nouveau dispositif était accompagnée de la création d'un outil d'évaluation externe appelé « Observatoire du fonctionnement de l'enseignement primaire ». L'analyse de cet outil d'évaluation fait l'objet du présent article. La problématique développée vise à montrer que, si l'expertise en matière d'évaluation de l'éducation n'est pas la science, elle peut toutefois être modestement fondée sur les valeurs de la production des connaissances, voire contribuer à quelque production de connaissances limitées aux « hypothèses mineures qui jaillissent chaque jour à foison dans le travail quotidien de la recherche » (Merton, 1965, pp. 13-14).

Pharmacokinetic and pharmacogenetic factors influencing plasma and cellular antiretroviral drug disposition

Abstract: The improvement in antiretroviral drug therapy has transformed HIV infection into a chronic disease. However, treatment failure and drug toxicity are frequent. Inadequate response to treatment is clearly multifactorial and, therefore, dosage individualisation based on demographic factors, genetic markers and measurement of cellular and plasma drug level may enhance both drug efficacy and tolerability. At present, antiretroviral drugs levels are monitored in plasma, whereas only drugs penetrating into cells are able to exert an antiviral activity, suggesting that cellular drug determination may more confidently reflect drug exposure at the site of pharmacological action. The overall objective of this thesis is to provide a better understanding of the Pharmacokinetic and pharmacogenetic factors influencing the plasma and cellular disposition of antiretroviral drugs. To that endeavour, analytical methods for the measurements of plasma and cellular drug levels have been developed and validated using liquid chromatography methods coupled with ultraviolet and tandem mass spectrometry detection, respectively. Correlations between plasma and cellular exposures were assessed during observational and experimental studies. Cytochrome (CYP) 2B6, efflux transporters (ABCB1, ABCC1, ABCC2 and ABCG2) and orosomucoid (ORM) polymorphisms were determined and were related to plasma and cellular exposures, as well as toxicity of antiretroviral drugs. A Pharmacokinetic population model was developed to characterise inter- and intra-patient variability of atazanavir pharmacokinetics, and to identify covariates influencing drug disposition. In that context, a Pharmacokinetic interaction study between atazanavir and lopinavir, both boosted with ritonavir, has beén conducted to assess the safety and pharmacokinetics of this boosted double-protease inhibitors regimen. Well to moderately-correlated cellular and plasma drug levels are .observed or protease inhibitors, whereas for efavirenz and nevirapine these correlations are weak. Cellular exposure, and CYP2B6 genotype (516G>T) are predictors of efavirenz neuropsychological toxicity. Nevirapine plasma exposure is also influenced by CYPZB6 polymorphism. Nelfinavir cellular exposure appears to be significantly associated only with ABCB1 genotype (3435C>T and intron 26 + 80T>C). Indinavir and lopinavir clearance and lopinavir cellular/plasma exposure ratio are influenced by the concentration of the variant S of ORM, suggesting-a specific binding of these drugs to this variant. Nelfinavir and efavirenz are not influenced by ORM concentration and phenotype. The Pharmacokinetic parameters of atazanavir are adequately described by our population model. The atazanavir-lopinavir interaction study indicates no influence on plasma and cellular atazanavir pharmacokinetics, while limited decrease in lopinavir concentrations was observed after atazanavir addition. The residual variability unexplained by the considered variables suggests that other covariates either uncontrolled at present or remaining to be identified, such as genetic and environmental factors influence antiretroviral drug pharmacokinetics, with substantial impact on treatment efficacy and tolerability. In that context, a comprehensive approach taking into account drug pharmacokinetics and patient genetic background is expected to contribute to increase treatment success, and to reduce the occurrence of adverse drug reactions by stratifying patients in an individualised antiretroviral therapy approach. Résumé Facteurs pharmacocinétiques et pharmacogénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux Les progrès de la thérapie antirétrovirale ont transformé l'infection par le VIH d'une affection mortelle à une maladie chronique. En dépit de ce succès, l'échec thérapeutique et la toxicité médicamenteuse restent fréquents. Une réponse inadéquate au traitement est clairement multifactorielle et une individualisation de la posologie des médicaments qui se baserait sur les facteurs démographiques et génétiques des patients et sur les taux sanguins des médicaments pourrait améliorer à la fois l'efficacité et la tolérance de la thérapie. Par ailleurs, seules les concentrations plasmatiques sont actuellement considérées pour le suivi thérapeutique des médicaments, alors que les taux cellulaires pourraient mieux refléter l'activité de ses médicaments qui agissent au niveau intracellulaire. L'objectif global de cette thèse était de mieux comprendre les facteurs pharmacocinétiques et pharmacocénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des médicaments antirétroviraux. A cet effet, des méthodes pour quantifier les concentrations plasmatiques et cellulaires des antirétroviraux ont été développées et validées en utilisant la chromatographie liquide couplée à la détection ultraviolette et la spectrométrie de masse en tandem, respectivement. La corrélation entre l'exposition cellulaire et plasmatique de ces médicaments a été étudiée lors d'études observationnelles et expérimentales. Les polymorphismes du cytochrome (CYP) 2B6, ainsi que des transporteurs d'efflux (ABCB1, ABCC1, ABCC2 et ABCG2) et de l'orosomucoïde (ORM) ont été déterminés et corrélés avec l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux, ainsi qu'à leur toxicité. Un modèle de pharmacocinétique de population a été établi afin de caractériser la variabilité inter- et intra-individuelle de l'atazanavir, et d'identifier les covariables pouvant influencer le devenir de ce médicament. Dans ce contexte, une étude d'interaction entre l'atazanavir et le lopinavir a été effectuée afin de déterminer la sécurité et le profil pharmacocinétique de ce régime thérapeutique. Des corrélations modérées à bonnes ont été observées entre les taux cellulaires et plasmatiques des inhibiteurs de protéase, alors que pour l'efavirenz et la névirapine ces corrélations sont faibles. L'exposition cellulaire, ainsi que le génotype du CYP2B6 (516G>T) sont des indices de la toxicité neuropsychologique de l'efavirenz. L'exposition plasmatique de la névirapine est également influencée par le polymorphisme du CYPZB6. L'exposition cellulaire du nelfinavir est significativement associée au génotype du ABCB1 (3435C>T et intron 26 + 80T>C). La clairance de l'indinavir et du lopinavir, ainsi que le rapport entre exposition cellulaire et plasmatique du lopinavir sont influencés par la concentration du variant S de l'ORM, suggérant une liaison spécifique de ces médicaments à ce variant. La clairance du nelfinavir et de l'efavirenz n'est pas influencée ni par la concentration ni par le phénotype de l'ORM. Les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été décrits de façon adéquate par le modèle de population proposé. De plus, le lopinavir n'influence pas les concentrations plasmatiques et cellulaires de l'atazanavir; alors que celui-ci conduit à une baisse limitée des taux de lopinavir. L'importante variabilité pharmacocinétique des antirétroviraux suggère que d'autres facteurs génétiques et environnementaux -qui restent encore à découvrir- influencent également leur disponibilité. Dans un proche futur, une prise en charge qui tienne. compte de la pharmacocinétique des médicaments et des caractéristiques génétiques du patient devrait permettre d'individualiser le traitement, contribuant certainement à une amélioration de la réponse thérapeutique et à une diminution de la toxicité. Résumé grand public Facteurs pharmacocinétiques et pharmacogénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux Les progrès effectués dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine acquise (VIH), ont permis de transformer une maladie avec un pronostic sombre, en une maladie chronique traitable avec des médicaments de plus en plus efficaces. Malgré ce succès, de nombreux patients ne répondent pas de façon optimale à leur traitement et/ou souffrent d'effets indésirables médicamenteux entraînant fréquemment une modification de leur thérapie. Actuellement, le suivi de la réponse au traitement s'effectue par la mesure chez les patients de la quantité de virus et du nombre des cellules immunitaires dans le sang, ainsi que par la concentration sanguine des médicaments administrés. Cependant, comme le virus se réplique à l'intérieur de la cellule, la mesure des concentrations médicamenteuses au niveau intracellulaire pourrait mieux refléter l'activité pharmacologique au site d'action. De plus, il a été possible de mettre en évidence la grande variabilité des concentrations plasmatiques de médicaments chez des patients prenant pourtant la même dose de médicament. Comme cette variabilité est notamment due à des facteurs génétiques qui sont susceptibles d'influencer la réponse au traitement antirétroviral, des analyses génétiques ont été également effectuées chez ces patients. Cette thèse a eu pour objectif de mieux comprendre les facteurs pharmacologiques et génétiques influençant l'activité et la toxicité des médicaments antirétroviraux afin de réduire la variabilité de la réponse thérapeutique. A cet effet, une méthode de dosage permettant la quantification des médicaments anti-HIV au niveau intracellulaire a été développée. Par ailleurs, nos études ont également porté .sur les variations génétiques influençant la quantité et l'activité des protéines impliquées dans le métabolisme et dans le transport des médicaments antirétroviraux. Enfin, les conséquences de ces variations sur la réponse clinique et la toxicité du traitement ont été évaluées. Nos études ont mis en évidence des associations significatives entre les variations génétiques considérées et la concentration sanguine, cellulaire et la toxicité de quelques médicaments antirétroviraux. La complémentarité des connaissances pharmacologiques, génétiques et virales pourrait aboutir à une stratégie globale permettant d'individualiser le traitement et la dose administrée, en fonction des caractéristiques propres de chaque patient. Cette approche pourrait contribuer à une optimisation du traitement antirétroviral dans la perspective d'une meilleure- efficacité thérapeutique à long terme et d'une diminution des effets indésirables rencontrés.

Evolution of Y chromosomes : lessons from mammals and amphibians

RÉSUMÉ : Le sexe des individus peut être déterminé par l'environnement ou la génétique. Lorsque la détermination du sexe est génétique, il y a dans le génome, la présence de chromosomes spécifiques qui détermineront le sexe. Dans cette thèse, j'ai étudié l'évolution des chromosomes sexuels et dans quel contexte des marqueurs sur ces chromosomes peuvent être utilisés. Pour explorer la formation du chromosome Y, nous avons étudié les caractéristiques des chromosomes sexuels chez la rainette verte, Hyla arborea. Dans un premier temps, nous avons utilisé un marqueur situé sur les chromosomes sexuels X et Y chez plusieurs espèces appartenant au groupe de la rainette verte. Cela nous a permis de révéler chez toutes ces espèces une hétérogamétie mâle. Dans un deuxième temps, nous avons tiré profit de deux autres marqueurs situés sur les chromosomes sexuels pour montrer que la recombinaison est supprimée chez les mâles mais pas chez les femelles. Pour expliquer la réduction de la variabilité sur le chromosome Y, il n'est pas nécessaire d'invoquer le balayage sélectif ou la sélection d'arrière-plan : le nombre de copies plus petit du chromosome Y dans le génome et l'absence de recombinaison suffisent à l'expliquer. Nous avons également analysé plus en détail la suppression de la recombinaison chez les mâles de H. arborea. Les modèles classiques de l'évolution des chromosomes sexuels supposent que la taille de la région non-recombinante augmente progressivement pendant l'évolution du chromosome Y, due à l'accumulation de changements structuraux. Dans cette étude, nous montrons un modèle différent, à savoir que la recombinaison est supprimée ou diminuée non seulement sur les chromosomes sexuels mais aussi sur les autosomes chez les mâles, dû à l'action de modificateurs généraux. En utilisant des marqueurs localisés sur le chromosome Y, ainsi que sur l'ADN mitochondrial et le chromosome X, nous avons étudié l'histoire évolutive de la musaraigne musette, Crocidura russula. Cette étude illustre que les analyses génétiques avec plusieurs types de marqueurs génétiques peuvent faciliter l'interprétation de l'histoire évolutive des espèces, mais que l'utilisation des marqueurs sur les chromosomes X et Y pour des études phylogéographiques est limitée par le peu de polymorphisme observé sur ces deux types de marqueurs. Le même jeu de données combiné avec des simulations a été employé pour comprendre les facteurs responsables de la faible variabilité sur le chromosome Y qui peut être expliqué, dans notre étude, par la démographie et les traits d'histoire de vie de C. russula. SUMMARY The sex of an individual is determined either by its environment or its genetics. Genetic sex determination relies on the presence of specific chromosomes that will determine the sex of their bearer. In this thesis, I studied the evolution of the sex chromosomes and the context in which markers on this type of chromosomes can be used. To explore the evolution of a Y chromosome, we studied the nascent sex chromosomes in the European tree frog Hyla arborea. First; we amplified a sex specific marker in several related species of European tree frog and found a homogeneous pattern of male heterogamety. Secondly, we used two additional sex-specific markers to show that recombination is suppressed in males but not in females. There is, therefore, no need to invoke background selection or selective sweeps to explain the reduced genetic variability on the Y chromosome, because the lower number of copies of the Y chromosomes per breeding pair and the absence of recombination are sufficient. To further analyze the suppression of recombination in male European. tree frogs, we constructed a microsatellite linkage map for this species. Classical models of sex-chromosome evolution assume that the non-recombining region expands progressively during the long-term evolution of the Y chromosome, owing to the accumulation of structural changes. Here we show a strikingly different pattern: recombination is suppressed or depressed both on sex chromosomes and autosomes in the heterogametic sex, presumably due to the action of general modifiers. We investigated the evolutionary history of the greater white-toothed shrew, Crocidura russula, using markers on both sex chromosomes and mtDNA. This study illustrates that multilocus genetic analyses facilitates the interpretation of a species' evolutionary history. It also demonstrates that phylogeographic inferences from X and Y chromosomal markers are restricted by the low levels of observed polymorphism. Combining this genetic study with simulations, we determined that the demography and the life-history traits of this species can alone be responsible for the low Y diversity. In conclusion, this thesis shows that sex chromosomes, in combination with autosomes or mtDNA, are necessary to understand the evolution of sex chromosomes and to precisely infer the population history of a species.

DEUXIEME RAPPORT _ATIO_AL SUR L'ETAT DE LA BIODIVERSITE AU CAP VERT

La définition des politiques de conservation des ressources naturelles dépend pratiquement que du niveau de connaissances que nous possédons sur ces ressources à un moment donné, d’où le besoin d’étudier les différentes formes et expressions de la variabilité naturelle, soit dans un cadre intégré des ressources biologiques et de leurs habitats respectifs, soit dans un cadre évolutif en fonction des variations des facteurs abiotiques. Le Cap Vert est un petit pays insulaire très dépendant de la conjoncture internationale et très vulnérable aux problèmes écologiques qui affligent actuellement le monde moderne. Ses écosystèmes sont naturellement fragiles et leur base génétique – très limitée – ne résistera pas à une exploitation déchaînée et déréglementée de la biodiversité. Il est donc nécessaire et urgent d’adopter des stratégies de développement qui puissent intégrer l’homme capverdien dans des processus interactifs de mitigation des effets néfastes de cette pression, soit des stratégies capables d’assimiler, d’intégrer et de minimiser les dégâts naturels d’origine anthropique. Le présent rapport, structuré par chapitres, de I à IX, est le « Deuxième Rapport National sur l’Etat de la Biodiversité au Cap Vert », qui sera présenté à la Conférence des Parties Signataires de la Convention sur la Diversité Biologique1. La rédaction et la structuration du rapport sauvegarde une certaine indépendance d’un chapitre à l’autre en termes de compréhension, tout en essayant de suivre une séquence logique et de compréhension globale du contenu. Ce Rapport présente un bilan de l’état actuel de la biodiversité au Cap Vert, en s’appuyant sur les connaissances existantes en 1998, ainsi que sur de nouvelles connaissances résultant de la mise en oeuvre, au cours des trois dernières années, de programmes et projets, nationaux et internationaux, en matière de recherche et développement. Les divers chapitres font l'approche de l’essentiel des informations considérées importantes dans les études de la faune et de la flore, des écosystèmes marin et terrestre, ainsi que l’état d’avancement des connaissances sur les interactions homme-environnement dans l’espace géographique national.

Art et Observance à Venise : les Dominicains et leurs artistes (1391-1545)

L'Observance est le premier mouvement de réforme avant la Contre-réforme promu par l'Eglise elle-même, dès la fin du XlVème siècle. Visant à restaurer une plus grande observance de la Règle au sein des Ordres religieux, par l'importance accordée à la vie commune, à la formation intellectuelle de ses membres et à l'oraison mentale, elle joue un rôle de premier plan dans la vie des cités au XVème siècle. Tantôt instrument du pouvoir civil tantôt de la papauté, elle est un acteur fondamental dans le panorama urbain, aspirant à contrôler la vie religieuse des laïcs, grâce à ses prédicateurs et son intense activité pastorale, fondée sur l'édition de traités dévotionnels et de manuels pour la prière. L'objet de cette thèse est l'étude des relations entre ce mouvement de réforme religieuse et la production artistique, afin de comprendre la contribution de l'Observance aux transformations importantes que l'image de culte tant publique que privée connaît entre le XVème et le XVIème siècle. Elle montre que l'Observance et les formes de dévotion qu'elle promeut participent non seulement des choix iconographiques mais également formels, et pose la question de l'existence et de la définition d'une esthétique observante. L'analyse se concentre sur la ville de Venise et les Dominicains à partir de 1391, date de l'introduction de l'Observance dans la cité, jusqu'en 1545, qui marque le début du Concile de Trente. La perspective diachronique adoptée a permis de révéler une véritable politique artistique de l'Observance dominicaine, qui fait un usage réfléchi et conscient des images. Celles-ci permettent, d'une part de décliner l'identité de l'Ordre de diverses manières en fonction de la situation religieuse et historique et des destinataires, d'autre part de contrôler et informer la dévotion du fidèle. La perspective diachronique éclaire également comment l'Observance dominicaine a fait face à des mouvements religieux importants, qui promeuvent des pratiques dévotionnelles christocentriques, fondées sur un rapport direct et individuel avec le divin. Il s'agit au XVème siècle de la Devotio moderna, puis au XVIème siècle de la Réforme protestante, mais aussi des divers mouvements de spiritualité évangélique dont Venise est un centre de diffusion. Pour un Ordre voué à la défense de la papauté et de l'Eglise, ces formes de dévotion individuelles constituaient des menaces auxquelles il fallait opposer des formes de dévotion individuelles contrôlées. A cette fin, l'utilisation des images s'est révélée un instrument puissant. Après une première partie historique qui offre une reconstruction de certaines églises dominicaines détruites et établit un corpus d'oeuvres, les rapports de l'Observance et des oeuvres d'art sont analysés selon trois angles d'approche. Le premier se concentre sur la question des femmes, et aborde le problème de l'utilisation des images dans la direction spirituelle des nonnes ainsi que dans la construction d'une identité féminine dominicaine. Le deuxième prend en considération l'utilisation des images dans la dévotion privée des frères eux-mêmes. Le troisième et dernier angle d'approche concerne l'utilisation des images pour définir l'identité de l'Ordre face aux représentants des autorités politiques et religieuses, mais aussi des fidèles.

Pastoral conflict and resource management in Ethiopia's Somali region

RESUME L'objectif de cette thèse est d'approfondir la compréhension de la transformation des conflits liés à l'utilisation et la répartition des ressources foncières, de l'eau ainsi que des ressources politiques en région aride ou semi-aride. Cette thèse se concentre en particulier sur la façon dont les acteurs et les institutions résolvent les conflits dans un espace dominé par un mode de vie pastoral au sein des pays de la Corne de l'Afrique. Celle-ci réunit des zones périphériques mal contrôlée et caractérisée par une faible administration publique qui coexiste avec des instances coutumières et d'autres autorités. Le cas de la région Somali d'Ethiopie (ou Ogaden) nous démontre que les disputes et les pratiques de gestion des conflits existantes sont encastrées dans les normes, les politiques et les relations de pouvoir locales. Par conséquent, ce travail réfute le déterminisme causal de la littérature des conflits dits environnementaux en soulignant l'existence d'une vaste palette de stratégies de résolution des conflits. Il démontre empiriquement la capacité des éleveurs, des paysans et d'autres utilisateurs de ressources en propriété commune («common- pool resources », CPRs) à coopérer plutôt qu'à se disputer. De la même façon, la préférence idéologique de la plupart des études sur les CPRS pour des groupes d'utilisateurs homogènes et des systèmes de ressources d'utilisation simple est remise en question. En effet, l'existence de multiples ressources naturelles et politiques dans la région Somali d'Ethiopie justifie cette remise en cause. En soulignant l'économie politique dans laquelle se situent les conflits pastoraux et leur gestion cette thèse critique l'approche dépolitisée sur l'utilisation des ressources en propriété commune ainsi que les perspectives technocratiques sur les processus de construction des institutions. Les résultats de recherche marquent le rôle central et souvent inattendu de l'état dans la formation des conflits et la gestion des ressources dans sa périphérie pastorale. Avec |'introduction du fédéralisme ethnique éthiopien et la décentralisation administrative, la construction de l'état à pris une tournure nouvelle dans la région Somali depuis |991 - la période analysée dans cette étude. Ce processus fut accompagné de trois dynamiques parallèles (1) L'expansion des ressources étatiques dans les zones rurales les plus reculées, (2) la politisation des liens de parenté et (3) la redéfinition de la relation entre l'homme et son environnement naturel. En ce qui concerne l'atténuation des conflits, la thèse révèle que le rôle de l'état est spatialement différentié, que l'incorporation des autorités coutumières dans les gouvernements locaux est politiquement ambiguë, et que l'appui sur les lois coutumières ne « gèle » pas forcement les traditions. Les institutions mixtes qui allient règles coutumières et bureaucratiques sont souvent efficaces dans la gestion et la résolution des conflits liés aux ressources en milieu rural, mais pas dans la prévention et la transformation de ces conflits sur le long terme. En ce qui concerne la gestion des ressources, l'étude souligne le fait que les politiques publiques institutionnelles qui ignorent les variations saisonnières de l'utilisation des ressources, la multiplicité des revendications par les utilisateurs des ressources et les droits de propriété non exclusif ne font qu'aggraver des tensions entre divers groupes plutôt que de les atténuer. C'est précisèrent le cas de la décentralisation selon la logique « ethnique » de l'Ethiopie et d'autres politiques publiques sectorielles dont le but est de promouvoir la sédentarisation en incitant les groupes pastoraux à réclamer et occuper les territoires de manière permanente. En conclusion, cette thèse insiste sur (1) l'importance du renforcement du système de régulation au sein du régime institutionnel de ressources pastorales, (2) l'élaboration de nouvelles normes qui produisent des arrangements fonciers reconnus à la fois par les communautés et l'état, (3) la conception de politique publiques qui prennent en compte le périmètre des écosystèmes en place plutôt que des entités ethniques ou politiques et (4) le besoin d'un processus de démocratisation des projets de développement et de la représentation politique en périphéries semi-aride. L'étude est composée des chapitres suivants. Le chapitre 1 introduit les éléments clés des systèmes d'élevage dans la Corne de l'Afrique et les transitions économiques, écologiques et politiques dans lesquelles se situe le pastoralisme nomade. Quelques thèmes récurrents sont ici résumés dont le déclin des économies de cheptel, l'érosion de la gestion des terres arides et l'expansion de l'insécurité physique. Le chapitre 2 dissèque de manière critique le concept de conflit environnemental et les théories de la propriété commune en tant qu'explications théoriques des conflits dits pastoraux. Tandis que le premier décrit la violence comme une réaction à la raréfaction des ressources naturelles due aux pressions démographiques et au changement climatique, les secondes considèrent les confits comme l'expression d'un échec institutionnel de droits de propriété insuffisamment définis. Ce chapitre expose les défauts de ces deux explications et propose une approche alternative qui tient compte des relations de pouvoir, des institutions de gestion des conflits et des ressources naturelles, et de l'écologie non-équilibrée des régions arides. Le chapitre 3 élabore un cadre conceptuel qui rassemble des perspectives empruntées à la littérature portant sur la gestion des ressources naturelles, les techniques de médiation des conflits, les nouvelles théories « new range ecology » et les régimes institutionnels de ressources naturelles. Trois hypothèses décrivent les conditions requises pour prévenir, résoudre ou transformer les conflits liés à l'utilisation multiple des ressources dans les zones pastorales. Elles concernent (1) l'inclusion de partis tiers dans les processus de gestion de confits, (2) l'intégration de règles bureaucratiques et coutumières dans la gestion des ressources et des conflits et (3) le régime institutionnel de ressources naturelles qui concilie des revendications multiples aux ressources CPRs de manière flexible et inclusive. Le chapitre 4 présente les méthodes et la philosophie de recherche qui sous-tendent l'argumentation et l'analyse de la thèse. Il détaille l'opérationnalisation du cadre conceptuel et la sélection des études de cas, le processus de collecte des données et se penche sur les expériences de recherches de terrain de l'auteur. Le chapitre 5 décrit les conflits fonciers dans le district de Harshin où une expansion incontrôlée de clôtures des pâturages a encouragé la prolifération de conflits violents parmi les éleveurs Isaaq depuis la fin des années 1980. L'hétérogénéisation de l'utilisation des ressources, la multiplication des règles de gestion et l'incapacité des anciens à imposer un retour à la propriété commune des pâturages sont les points centraux de cette étude de cas. Le chapitre 6 passe en revue la compétition féroce autour de l'eau le long de la berge très peuplée et fertile du Wabi Shabelle dans le district de K'elafo. L'étude de cas reflète les interactions généalogiques complexes entre les groupes "nobles" et les « communs », la dépendance des cultivateurs Rer Barre du capital et de la technologie, pour les pompes à eaux par exemple, et l'importance continue des pratiques coutumières de gestion de l'agriculture. Le chapitre 7 démontre les rivalités autour du gâteau fiscal dans la capitale de la région Somali, Jijiga, où les partis politiques, les anciens claniques et les technocrates manoeuvrent pour le partage du pouvoir et des positions au sein de l'administration régionale. L'étude de cas rend compte de l'usage politisé du budget public, de l'expansion des ressources étatiques dans les zones rurales à travers la décentralisation, et de l'importance des agents intermédiaires entre les niveaux fédéral, régional et local dans l'allocation des ressources. Le chapitre 8 analyse les rôles et contributions respectifs des anciens et des acteurs étatiques dans la gestion de conflits violents entre les différents groupes dans la région Somali. En révélant les points forts et faibles des processus de paix basés sur les compensations de sang, ce chapitre propose une appréciation nuancée de la proposition (1) concernant l'inclusion de partis tiers dans la gestion de conflit. Le chapitre conclut en soulignant les contradictions et les effets associés à la délégation aux autorités coutumières par l'état Ethiopien de la résolution des conflits et de la maintenance de la sécurité. Le chapitre 9 se concentre sur l'impact des projets de développement financés par l'état et des politiques publiques qui régulent la propriété des terres communes dans les régions pastorales de l'Ethiopie. Ni les politiques publiques sectorielles existantes ni les principes institutionnels du fédéralisme ethnique ne reconnaissent les revendications et utilisations multiples qui se font des ressources dans la région aride et semi- aride, ce qui valide la proposition (3) sur le besoin d'un régime institutionnel de ressources différencié et flexible. Le chapitre attire l'attention sur les aspects contre-productifs d'une administration et d'une représentation politique basées sur un concept territorial, ce qui encourage une occupation permanente des ressources pour des bénéfices politiques. Le chapitre 10 conclut en évaluant la proposition (2) qui concerne l'efficacité de la gestion et de la transformation des conflits basés sur l'intégration des règles et lois coutumières et bureaucratiques. Ce chapitre souligne le rôle controversé mais décisif de la construction et de l'expansion graduelle de l'état dans les périphéries pastorales. Finalement, quelques recommandations sont proposées en vue de l'amélioration de la gestion des conflits et des ressources en milieu pastoral clans la région Somali et des espaces comparables dans la Corne de l'Afrique.

Syndrome métabolique et antipsychotiques atypiques : recommandations et prise en charge clinique

L'introduction des antipsychotiques atypiques (AA) avec leurs effets secondaires métaboliques a attiré une plus grande attention sur le risque iatrogène éventuel de maladies cardiovasculaires dans la population des patients atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire. À cet égard, l'analyse du rapport risque/bénéfice dans l'utilisation des ces médicaments se révèle souvent délicate, nécessitant la coordination de plusieurs savoirs et ressources des réseaux somatiques et psychiatriques. Dans cet article, les auteurs présentent une revue sur le syndrome métabolique (SM) et la maladie cardiovasculaire (MCV) dans la population psychiatrique. Sur la base des dernières recommandations internationales, ils proposent des directives de prise en charge des effets secondaires, notamment métaboliques, à l'introduction d'un AA.

Les révisions qui nous attendent

(Résumé de l'ouvrage) Ce volume regroupe des travaux menés sur le Jésus de l'histoire par des spécialistes de cette question fondatrice. Celle-ci connait, en effet, de vigoureuses impulsions dues à l'application de nouvelles méthodologies aux effets inattendus: sociologie du judaisme ancien, anthropologie des sociétés agraires, utilisation des écrits apocryphes chrétiens. Pour la première fois, des savants mondialement réputés sont présentés en français tels John S. Kloppenborg (Totonto) ou Ed P. Sanders (Durham). L'ouvrage est construit en sept parties: l'état de la recherche, le judaisme au temps de Jésus, le coeur de la théologie de Jésus, la tradition extracanonique chrétienne et la question du Jésus historique, Jésus dans le Nouveau Testament, les lectures juives de Jésus, le Jésus historique et la théologie.

Jésus le sage et Jésus le prophète

(Résumé de l'ouvrage) Ce volume regroupe des travaux menés sur le Jésus de l'histoire par des spécialistes de cette question fondatrice. Celle-ci connait, en effet, de vigoureuses impulsions dues à l'application de nouvelles méthodologies aux effets inattendus: sociologie du judaisme ancien, anthropologie des sociétés agraires, utilisation des écrits apocryphes chrétiens. Pour la première fois, des savants mondialement réputés sont présentés en français tels John S. Kloppenborg (Totonto) ou Ed P. Sanders (Durham). L'ouvrage est construit en sept parties: l'état de la recherche, le judaisme au temps de Jésus, le coeur de la théologie de Jésus, la tradition extracanonique chrétienne et la question du Jésus historique, Jésus dans le Nouveau Testament, les lectures juives de Jésus, le Jésus historique et la théologie.

Jésus de Nazareth. Nouvelles approches d'une énigme

Ce volume rassemble des travaux présentés récemment dans le cadre d'un programme de recherches des universités de Suisse romande. Savants européens et américains font ici le point sur les développements les plus récents de la recherche sur le Jésus de l'histoire. Celle-ci connaît, actuellement, de vigoureuses impulsions dues à l'application de nouvelles méthodologies: sociologie du judaïsme ancien, étude des sociétés agraires, utilisation des écrits apocryphes chrétiens. Les effets sont inattendus; ils nous conduisent à revisiter le rapport de Jésus au judaïsme, les raisons de sa mort, le coeur de son message. Pour la première fois, des savants mondialement réputés sont présentés en français: John S. Kloppenborg (Toronto), Ed. P. Sanders (Durham) ou V. Fusco (Naples), par exemple. L'ouvrage est construit en sept parties: l'état de la recherche; le judaïsme au temps de Jésus; le coeur de la théologie de Jésus; la tradition extracanonique chrétienne et la question du Jésus historique; Jésus dans le Nouveau Testament; les lectures juives de Jésus; le Jésus historique et la théologie.