Loss of Y-chromosome does not correlate with age at onset of head and neck carcinoma: a case-control study

Loss of Y-chromosome has been correlated with older age in males. Furthermore, current evidence indicates that Y-chromosome loss also occurs in several human tumors, including head and neck carcinomas. However, the association between Y nullisomy and the occurrence of neoplasias in elderly men has not been well established. In the present study, the association between Y-chromosome loss and head and neck carcinomas was evaluated by comparison to cells from peripheral blood lymphocytes and normal mucosa of cancer-free individuals matched for age using dual-color fluorescence in situ hybridization. Twenty-one patients ranging in age from 28 to 68 years were divided into five-year groups for comparison with 16 cancer-free individuals matched for age. The medical records of all patients were examined to obtain clinical and histopathological data. None of the patients had undergone radiotherapy or chemotherapy before surgery. In all groups, the frequency of Y-chromosome loss was higher among patients than among normal reference subjects (P < 0.0001) and was not age-dependent. These data suggest that Y-chromosome loss is a tumor-specific alteration not associated with advanced age in head and neck carcinomas.

REGγ is a strong candidate for the regulation of cell cycle, proliferation and the invasion by poorly differentiated thyroid carcinoma cells

REGγ is a proteasome activator that facilitates the degradation of small peptides. Abnormally high expression of REGγ has been observed in thyroid carcinomas. The purpose of the present study was to explore the role of REGγ in poorly differentiated thyroid carcinoma (PDTC). For this purpose, small interfering RNA (siRNA) was introduced to down-regulate the level of REGγ in the PDTC cell line SW579. Down-regulation of REGγ at the mRNA and protein levels was confirmed by RT-PCR and Western blot analyses. FACS analysis revealed cell cycle arrest at the G1/S transition, the MTT assay showed inhibition of cell proliferation, and the Transwell assay showed restricted cell invasion. Furthermore, the expression of the p21 protein was increased, the expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) protein decreased, and the expression of the p27 protein was unchanged as shown by Western blot analyses. REGγ plays a critical role in the cell cycle, proliferation and invasion of SW579 cells. The alteration of p21 and PCNA proteins related to the down-regulation of REGγ suggests that p21 and PCNA participate in the process of REGγ regulation of cell cycle progression and cell proliferation. Thus, targeting REGγ has a therapeutic potential in the management of PDTC patients.

Role of the extracellular matrix in variations of invasive pathways in lung cancers

Among the most common features of highly invasive tumors, such as lung adenocarcinomas (AD) and squamous cell carcinomas (SqCC), is the massive degradation of the extracellular matrix. The remarkable qualitative and quantitative modifications of hyaluronidases (HAases), hyaluronan synthases (HAS), E-cadherin adhesion molecules, and the transforming growth factor β (TGF-β) may favor invasion, cellular motility, and proliferation. We examined HAase proteins (Hyal), HAS, E-cadherin, and TGF-β profiles in lung AD subtypes and SqCC obtained from smokers and non-smokers. Fifty-six patients, median age 64 years, who underwent lobectomy for AD (N = 31) and SqCC (N = 25) were included in the study. HAS-1, -2 and -3, and Hyal-1 and -3 were significantly more expressed by tumor cells than normal and stroma cells (P < 0.01). When stratified according to histologic types, HAS-3 and Hyal-1 immunoreactivity was significantly increased in tumor cells of AD (P = 0.01) and stroma of SqCC (P = 0.002), respectively. Tobacco history in patients with AD was significantly associated with increased HAS-3 immunoreactivity in tumor cells (P < 0.01). Stroma cells of SqCC from non-smokers presented a significant association with HAS-3 (P < 0.01). Hyal, HAS, E-cadherin, and TGF-β modulate a different tumor-induced invasive pathway in lung AD subgroups and SqCC. HAases in resected AD and SqCC were strongly related to the prognosis. Therefore, our findings suggest that strategies aimed at preventing high HAS-3 and Hyal-1 synthesis, or local responses to low TGF-β and E-cadherin, may have a greater impact in lung cancer prognosis.

Acute exposure to lead increases myocardial contractility independent of hypertension development

We studied the effects of the acute administration of small doses of lead over time on hemodynamic parameters in anesthetized rats to determine if myocardial contractility changes are dependent or not on the development of hypertension. Male Wistar rats received 320 µg/kg lead acetateiv once, and their hemodynamic parameters were measured for 2 h. Cardiac contractility was evaluated in vitro using left ventricular papillary muscles as were Na+,K+-ATPase and myosin Ca2+-ATPase activities. Lead increased left- (control: 112 ± 3.7 vs lead: 129 ± 3.2 mmHg) and right-ventricular systolic pressures (control: 28 ± 1.2vs lead: 34 ± 1.2 mmHg) significantly without modifying heart rate. Papillary muscles were exposed to 8 µM lead acetate and evaluated 60 min later. Isometric contractions increased (control: 0.546 ± 0.07 vs lead: 0.608 ± 0.06 g/mg) and time to peak tension decreased (control: 268 ± 13vs lead: 227 ± 5.58 ms), but relaxation time was unchanged. Post-pause potentiation was similar between groups (n = 6 per group), suggesting no change in sarcoplasmic reticulum activity, evaluated indirectly by this protocol. After 1-h exposure to lead acetate, the papillary muscles became hyperactive in response to a β-adrenergic agonist (10 µM isoproterenol). In addition, post-rest contractions decreased, suggesting a reduction in sarcolemmal calcium influx. The heart samples treated with 8 µM lead acetate presented increased Na+,K+-ATPase (approximately 140%, P < 0.05 for control vs lead) and myosin ATPase (approximately 30%, P < 0.05 for control vs lead) activity. Our results indicated that acute exposure to low lead concentrations produces direct positive inotropic and lusitropic effects on myocardial contractility and increases the right and left ventricular systolic pressure, thus potentially contributing to the early development of hypertension.

A single resistance exercise session improves myocardial contractility in spontaneously hypertensive rats

Resistance training evokes myocardial adaptation; however, the effects of a single resistance exercise session on cardiac performance are poorly understood or investigated. This study aimed to investigate the effects of a single resistance exercise session on the myocardial contractility of spontaneously hypertensive rats (SHRs). Male 3-month-old SHRs were divided into two groups: control (Ct) and exercise (Ex). Control animals were submitted to sham exercise. Blood pressure was measured in conscious rats before the exercise session to confirm the presence of arterial hypertension. Ten minutes after the exercise session, the animals were anesthetized and killed, and the hearts were removed. Cardiac contractility was evaluated in the whole heart by the Langendorff technique and by isometric contractions of isolated left ventricular papillary muscles. SERCA2a, phospholamban (PLB), and phosphorylated PLB expression were investigated by Western blot. Exercise increased force development of isolated papillary muscles (Ex=1.0±0.1 g/mg vs Ct=0.63±0.2 g/mg, P<0.05). Post-rest contraction was greater in the exercised animals (Ex=4.1±0.4% vs Ct=1.7±0.2%, P<0.05). Papillary muscles of exercised animals developed greater force under increasing isoproterenol concentrations (P<0.05). In the isolated heart, exercise increased left ventricular isovolumetric systolic pressure (LVISP; Δ +39 mmHg; P<0.05) from baseline conditions. Hearts from the exercised rats presented a greater response to increasing diastolic pressure. Positive inotropic intervention to calcium and isoproterenol resulted in greater LVISP in exercised animals (P<0.05). The results demonstrated that a single resistance exercise session improved myocardial contractility in SHRs.

Hyaluronidases and hyaluronan synthases expression is inversely correlated with malignancy in lung/bronchial pre-neoplastic and neoplastic lesions, affecting prognosis

We collected a series of 136 lung/bronchial and 56 matched lung parenchyma tissue samples from patients who underwent lung/bronchial biopsies and presented invasive carcinoma after lung surgery. The lung/bronchial samples included basal cell hyperplasia, squamous metaplasia, moderate dysplasia, adenomatous hyperplasia, severe dysplasia, squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. Matched lung parenchyma tissue samples included 25 squamous cell carcinomas and 31 adenocarcinomas. Immunohistochemistry was performed to analyze for the distribution of hyaluronidase (Hyal)-1 and −3, and hyaluronan synthases (HAS)-1, −2, and −3. Hyal-1 showed significantly higher expression in basal cell hyperplasia than in moderate dysplasia (P=0.01), atypical adenomatous hyperplasia (P=0.0001), or severe dysplasia (P=0.03). Lower expression of Hyal-3 was found in atypical adenomatous hyperplasia than in basal cell hyperplasia (P=0.01) or moderate dysplasia (P=0.02). HAS-2 was significantly higher in severe dysplasia (P=0.002) and in squamous metaplasia (P=0.04) compared with basal cell hyperplasia. HAS-3 was significantly expressed in basal cell hyperplasia compared with atypical adenomatous hyperplasia (P=0.05) and severe dysplasia (P=0.02). Lower expression of HAS-3 was found in severe dysplasia compared with squamous metaplasia (P=0.01) and moderate dysplasia (P=0.01). Epithelial Hyal-1 and −3 and HAS-1, −2, and −3 expressions were significantly higher in pre-neoplastic lesions than in neoplastic lesions. Comparative Cox multivariate analysis controlled by N stage and histologic tumor type showed that patients with high HAS-3 expression in pre-neoplastic cells obtained by lung/bronchial biopsy presented a significantly higher risk of death (HR=1.19; P=0.04). We concluded that localization of Hyal and HAS in lung/bronchial pre-neoplastic and neoplastic lesions was inversely related to malignancy, which implied that visualizing these factors could be a useful diagnostic procedure for suspected lung cancer. Finalizing this conclusion will require a wider study in a randomized and prospective trial.

Caractérisation du potentiel métastatique des carcinomes mammaires de phénotype basal

Au Canada, on estime qu'une femme sur neuf développera un cancer du sein et qu'une femme sur vingt-huit en mourra. Les carcinomes mammaires de phénotype basal qui comprennent environ 15 à 25% des cancers envahissants du sein sont des tumeurs malignes ayant un très mauvais pronostic. Dans ce type tumoral, les métastases sont fréquentes et les décès nombreux. La formation des métastases est un processus complexe qui comprend plusieurs étapes; chacune peut être étudiée par des marqueurs spécifiques. Notre hypothèse de recherche est que le carcinome mammaire de phénotype basal possède des caractéristiques spécifiques qui permettent d'expliquer son potentiel métastatique élevé. Six micromatrices tissulaires comprenant un total de 213 tumeurs mammaires ont été confectionnées. L'expression des marqueurs usuels de la métastase et celle de nouveaux marqueurs a été étudiée par des techniques d'immunohistochimie. L'étude comparative de l’expression des marqueurs du potentiel métastatique par les carcinomes mammaires de phénotype basal indique que les protéines Ki-67, EGFR, CD276 et galectine-7 sont étroitement reliées à ce type de cancer. De plus, l'expression du marqueur GATA-3, un marqueur anti-métastatique, fait complètement défaut. Nos résultats confirment que le cancer du sein de phénotype basal possède un plus grand potentiel métastatique que les autres sous-types génétiques et suggèrent que la galectine-7 puisse être impliquée.

Caractérisation de l’implication de β-caténine dans les tumeurs surrénaliennes

Les lésions surrénaliennes surviennent dans la population générale à une fréquence d’environ 2-3%. Parmi les anomalies génétiques identifiées jusqu’à présent dans les tumeurs surrénaliennes, les mutations somatiques de β-caténine sont les plus prévalentes. Elles sont présentes dans environ 20% des adénomes et carcinomes cortico-surrénaliens. β-caténine est l’élément central de la voie canonique de WNT qui joue un rôle crucial dans le développement embryonnaire, l’homéostase et la tumourigenèse. Les mutations activatrices de β-caténine conduisent à l’accumulation nucléaire de β- caténine qui interagit avec les TCF/LEF-1 qui active la transcription des gènes cibles. Les gènes cibles de β-caténine, varient et dépendent du contexte cellulaire. Dans la glande surrénale, les gènes cibles de β-caténine sont inconnus. Nous avons effectué des études de microarray qui nous ont permis d’identifier 490 transcrits dérégulés dans les adénomes corticosurrénaliens porteurs de mutations ponctuelles de β-caténine. L’expression aberrante d’ISM1, RALBP1, PDE2A, CDH12, ENC1, PHYHIP et CITED2 dans les adénomes porteurs de mutations de β-caténine a été confirmée par PCR en temps réel. Le traitement des cellules humaines de carcinome cortico-surrénalien H295R (mutation de CTNNB1, Ser45Prol) avec les inhibiteurs de β-caténine/TCF (PKF115-584 et PNU74654) ont confirmé l'implication de β-caténine dans la régulation transcriptionelle d’ISM1, RALBP1, PDE2A, ENC1 et CITED2. En conclusion, nos travaux ont conduit à l’identification de nouveaux gènes cibles de β-catenin impliqués dans la tumourigenèse cortico-surrénalienne.

Implications d'AXIN2 et de l'instabilité microsatellite dans le développement des tumeurs du cortex-surrénalien

Les lésions tumorales cortico-surrénaliennes sont majoritairement des adénomes bénins et très rarement des carcinomes. Les altérations génétiques impliquées dans le développement des tumeurs cortico-surrénaliennes sporadiques, plus particulièrement au stade malin, demeurent à ce jour très peu connues. Lors de travaux récents menant à l’identification d’altérations génétiques de β-CATÉNINE nous avons constaté que plusieurs tumeurs présentaient une accumulation nucléo/cytoplasmique de la protéine β-CATÉNINE sans toutefois contenir de mutations pour ce gène. Nous avons donc émis l’hypothèse que, comme pour d’autres types de cancers, d’autres composants de la voie de signalisation Wnt/β-CATÉNINE, tel qu’AXIN2, pourrait être impliqués dans le développement des tumeurs du cortex surrénalien. De plus, plusieurs aberrations dans l’expression d’AXIN2 et de β-CATÉNINE sont associées à des tumeurs présentant de l’instabilité microsatellite dans d’autres types de cancer, notamment le cancer gastrique et colorectal. Nous avons donc étudié une cohorte de 30 adénomes, 6 carcinomes, 5 AIMAH, 3 hyperplasies ACTH-dépendante et 5 PPNAD ainsi que les lignées cellulaires de carcinomes cortico-surrénaliens humains H295R et SW13. Une étude préliminaire du statut MSI a également été réalisée sur 10 tumeurs contenant une mutation pour AXIN2 et/ou β-CATÉNINE. Nous avons trouvé des mutations d’AXIN2 dans 7% des adénomes (2/30) et 17% des carcinomes (1/6) cortico-surrénaliens. L’analyse fonctionnelle des mutations par immunohistochimie, analyse western blot et analyse de RT-PCR en temps réel a révélé une diminution de l’expression d’AXIN2 associée à cette mutation. L’analyse préliminaire MSI a démontré 1 échantillon AIMAH MSI-H, c’est-à-dire instable pour le locus BAT-25 et BAT-26 et 3 autres adénomes sécrétant de l’aldostérone instables seulement pour le locus BAT-26. Ainsi, ces travaux permirent d’identifier une nouvelle altération génétique associée au développement des tumeurs du cortex surrénalien en plus de rapporter pour la première fois la présence de MSI-H dans ce type de tumeurs.

Histone H2B-R95A mutant identifies the pheromone pathway that signals cell cycle arrest during rapamycin response

La rapamycine est un immunosuppresseur utilisé pour traiter plusieurs types de maladies dont le cancer du rein. Son fonctionnement par l’inhibition de la voie de Tor mène à des changements dans des processus physiologiques, incluant le cycle cellulaire. Chez Saccharomyces cerevisiae, la rapamycine conduit à une altération rapide et globale de l’expression génique, déclenchant un remodelage de la chromatine. Nous proposons que les modifications des histones peuvent jouer un rôle crucial dans le remodelage de la chromatine en réponse à la rapamycine. Notre objectif principal est d’identifier d’une banque de mutants d’histone les variantes qui vont échouer à répondre à la rapamycine dans une tentative de réaliser une caractérisation des modifications d’histone critiques pour la réponse à cette drogue. Ainsi, nous avons réalisé un criblage d’une banque de mutants d’histone et identifié plusieurs mutants d‘histone dont la résistance à la rapamycine a été altérée. Nous avons caractérisé une de ces variantes d’histone, à savoir H2B, qui porte une substitution de l’alanine en arginine en position 95 (H2B-R95A) et démontré que ce mutant est extrêmement résistant à la rapamycine, et non à d’autres drogues. Des immunoprécipitations ont démontré que H2B-R95A est défectueux pour former un complexe avec Spt16, un facteur essentiel pour la dissociation de H2A et H2B de la chromatine, permetant la réplication et la transcription par les ADN et ARN polymérases, respectivement. Des expériences de ChIP-Chip et de micropuce ont démontré que l’arginine 95 de H2B est requise pour recruter Spt16 afin de permettre l’expression d’une multitude de gènes, dont certains font partie de la voie des phéromones. Des évidences seront présentées pour la première fois démontrant que la rapamycine peut activer la voie des phéromones et qu’une défectuosité dans cette voie cause la résistante à cette drogue.

An update of the mechanisms of resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors in breast cancer: gefitinib (Iressatrade mark)-induced changes in the expression and nucleo-cytoplasmic trafficking of HER-ligands (Review)

Intrinsic resistance to the epidermal growth factor receptor (EGFR; HER1) tyrosine kinase inhibitor (TKI) gefitinib, and more generally to EGFR TKIs, is a common phenomenon in breast cancer. The availability of molecular criteria for predicting sensitivity to EGFR-TKIs is, therefore, the most relevant issue for their correct use and for planning future research. Though it appears that in non-small-cell lung cancer (NSCLC) response to gefitinib is directly related to the occurrence of specific mutations in the EGFR TK domain, breast cancer patients cannot be selected for treatment with gefitinib on the same basis as such EGFR mutations have been reported neither in primary breast carcinomas nor in several breast cancer cell lines. Alternatively, there is a general agreement on the hypothesis that the occurrence of molecular alterations that activate transduction pathways downstream of EGFR (i.e., MEK1/MEK2 - ERK1/2 MAPK and PI-3'K - AKT growth/survival signaling cascades) significantly affect the response to EGFR TKIs in breast carcinomas. However, there are no studies so far addressing a role of EGF-related ligands as intrinsic breast cancer cell modulators of EGFR TKI efficacy. We recently monitored gene expression profiles and sub-cellular localization of HER-1/-2/-3/-4 related ligands (i.e., EGF, amphiregulin, transforming growth factor-α, ß-cellulin, epiregulin and neuregulins) prior to and after gefitinib treatment in a panel of human breast cancer cell lines. First, gefitinibinduced changes in the endogenous levels of EGF-related ligands correlated with the natural degree of breast cancer cell sensitivity to gefitinib. While breast cancer cells intrinsically resistant to gefitinib (IC50 ≥15 μM) markedly up-regulated (up to 600 times) the expression of genes codifying for HERspecific ligands, a significant down-regulation (up to 106 times) of HER ligand gene transcription was found in breast cancer cells intrinsically sensitive to gefitinib (IC50 ≤1 μM). Second, loss of HER1 function differentially regulated the nuclear trafficking of HER-related ligands. While gefitinib treatment induced an active import and nuclear accumulation of the HER ligand NRG in intrinsically gefitinib-resistant breast cancer cells, an active export and nuclear loss of NRG was observed in intrinsically gefitinib-sensitive breast cancer cells. In summary, through in vitro and pharmacodynamic studies we have learned that, besides mutations in the HER1 gene, oncogenic changes downstream of HER1 are the key players regulating gefitinib efficacy in breast cancer cells. It now appears that pharmacological inhibition of HER1 function also leads to striking changes in both the gene expression and the nucleo-cytoplasmic trafficking of HER-specific ligands, and that this response correlates with the intrinsic degree of breast cancer sensitivity to the EGFR TKI gefitinib. The relevance of this previously unrecognized intracrine feedback to gefitinib warrants further studies as cancer cells could bypass the antiproliferative effects of HER1-targeted therapeutics without a need for the overexpression and/or activation of other HER family members and/or the activation of HER-driven downstream signaling cascades

Relación de la tiroglobulina pre-ablación con la recurrencia/persistencia temprana del cáncer diferenciado de tiroides

Introducción: El cáncer diferenciado de tiroides es la neoplasia endocrina más frecuente en Colombia y su incidencia crece de forma acelerada. Se investigo la relación entre los niveles de tiroglobulina (Tg) pre-ablación y la persistencia/recurrencia temprana del cáncer diferenciado de tiroides. Materiales y Métodos: Se evaluaron 91 pacientes con cáncer papilar de tiroides a quienes se les practico ablación post-quirúrgica con yodo radiactivo en la Fundación Cardioinfantil entre enero de 2006 y enero de 2010. El análisis de los resultados se realizo con ayuda del paquete estadístico SPSS y la hipótesis de investigación se evaluó utilizando métodos propios de la estadística no paramétrica. Resultados: La enfermedad progresó en 20 pacientes durante el primer año post-ablación y se encontró relación significativa entre la Tg pre-ablación y el estado de la enfermedad al final de ese periodo (p = 0,000). No hubo cambio significativo de la Tg entre el primer y el segundo semestre post-ablación en quienes la enfermedad progreso (p = 0,554); se resalta que no se presentaron casos de recurrencia/persistencia en aquellos con niveles pre-ablación menores o iguales a 2,7 ng/mL y que el 80% de estos casos correspondieron a individuos con niveles iniciales mayores a 24 ng/mL. Conclusión: En los pacientes con cáncer papilar de tiroides el nivel sérico de la Tg pre-ablación tiene relación con el estado de la enfermedad al final del primer año post-ablación. La persistencia/recurrencia es menos frecuente con niveles bajos y más frecuente con niveles altos.

Mortalidad por trauma cardiaco penetrante en un hospital de Bogotá, Colombia : análisis de factores asociados

Objetivó: Caracterizar los pacientes con heridas cardiacas penetrantes grado II a VI, describir las características del trauma, tratamiento quirúrgico, evolución clínica e identificar los factores asociados a un desenlace. Metodología: Se diseñó un estudio de asociación en 308 pacientes que ingresaron a cirugía con diagnóstico de herida penetrante de corazón entre enero de 1999 y octubre de 2009. Se excluyeron 68 casos. La serie analizada incluyó 240 pacientes con heridas cardiacas. Se analizaron variables demográficas, clínicas, quirúrgicas y de evolución, tabulados en EXCEL® y analizados en SPSS 20®. Resultados: El promedio de edad fue 27.8 años, principalmente hombres (96%), lesiones por arma cortopunzante 93% y un 7% por proyectil arma de fuego. El estado hemodinámico al ingreso (según Ivatury) fue normal 44%; Shock profundo 34%; Agónicos 18% y 3% fatales. El 67% (n=161) presentaron taponamiento cardiaco. Los grados de lesión cardiaca según la clasificación OIS-AAST fueron: grado II 33%, grado III 13%, grado IV 29%, grado V 22% y grado VI 3%. La ventana pericárdica fue el método diagnóstico confirmatorio de lesión en 63% y las incisiones de abordaje quirúrgico fueron la esternotomía 63% y la toracotomía anterolateral 35%. La mortalidad fue 15% (n=36). Las diferencias en mortalidad entre el estado hemodinámico al inicio de cirugía, mecanismo de lesión y grado de herida, demostraron ser estadísticamente significativas (valor de p<0.001). Conclusiones: El estado hemodinámico y las heridas por arma de fuego son factores asociados a mortalidad. La ventana pericárdica subxifoidea favorece la preferencia y buenos resultados de la esternotomía como vía de abordaje quirúrgico.

[177Lu – DOTA – Tyr3] – OCTREOTATE para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos. Revisión sistemática de la literatura.

Introducción: los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos se diagnostican en estadio avanzado en 60 - 80% de los pacientes y las opciones terapéuticas son limitadas. Se realizó una revisión sobre el beneficio clínico del tratamiento con [177Lu - DOTA - Tyr3] - Octreotate en pacientes con enfermedad metastásica o inoperable. Objetivos: evaluar la eficacia, impacto en calidad de vida y toxicidad de la terapia con 177Lu DOTATE en pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos avanzados. Materiales y Métodos: se condujo una revisión sistemática de la literatura mediante la búsqueda de estudios clínicos prospectivos y retrospectivos en bases electrónicas (MEDLINE, EMBASE, LILACS, SCIELO, OVID y la Biblioteca Cochrane) de cualquier idioma, año y estado de publicación. Se incluyeron 5 estudios, por la heterogeneidad existente entre los estudios no se realizó un metaanálisis. Resultados: la respuesta tumoral global fue del 45 - 57%, la enfermedad permaneció estable en 27% - 38% y progresó en 6% - 21% de casos en las series incluidas. El tiempo libre de progresión osciló entre 31 - 40 meses y la sobrevida global de 31– 51 meses. Se observó toxicidad hematológica grado 3-4 hasta en 9.5% de pacientes. Hubo mejoría significativa en la calidad de vida de pacientes tratados con 177LuDOTATATE. Conclusiones: la terapia con 177Lu- DOTATATE ofrece un beneficio clínico a los pacientes con tumores neuroendocrinos bien diferenciados avanzados por su impacto positivo en calidad de vida, control de síntomas, ralentiza la progresión tumoral y su toxicidad es baja.

Determinación de anomalías cromosómicas y secuencias de ADN amplificadas en cáncer de mama

El cáncer de mama en Colombia, es la tercera causa de muerte en la población en general y la segunda en mujeres. En el año 2002 el 40.5% de los casos se presentaron en mujeres menores de 50 años (Pardo, et al. 2003). El cáncer de mama resulta de múltiples factores, entre los que se incluyen cambios sucesivos en el genoma de células epiteliales originalmente normales, que pueden conducir a la activación de oncogenes, inactivación de genes supresores de tumor y pérdida de función de genes reparadores de daños al ADN. Estas alteraciones pueden también ser producto de anomalías cromosómicas tales como monosomías, trisomías, translocaciones, inversiones, pérdida de material genético y amplificaciones que también afectan la expresión de genes (1) (2) (3) (4). Sin embargo, el orden de aparición de los diferentes eventos no está completamente dilucidado. En este estudio se determinaron las anomalías cromosómicas y secuencias de ADN amplificadas en pacientes con cáncer de mama, tanto en muestras de sangre periférica como de tumor de mama de 30 pacientes. En las dos líneas celulares analizadas se observó una alta frecuencia de monosomías principalmente de los cromosomas X, 6, 7, 9, 17, 19 y 22. Hay una asociación entre las monosomías de los cromosomas 17 y 22 con el estado negativo para los receptores de estrógenos y progestágenos (p=0.027, p=0.050). También se encontró asociación entre la monosomía del cromosoma 19 con edad avanzada (p=0.034), observándose formas más agresivas de la enfermedad cuando ésta estuvo presente. Las monosomías fueron características de carcinomas ductales infiltrantes de todos los grados. En los demás tipos de carcinoma su frecuencia fue más baja. En el presente estudio se encontró una asociación significativa entre algunas anomalías cromosómicas y la enfermedad, no reportadas anteriormente, como fueron algunas monosomías, fragilidades y roturas cromosómicas y cromatídicas. La alta frecuencia de fragilidades encontradas tanto en sangre periférica (fra 9q12 p=0.001 y fra 3p14 p= 0.38) como de fragilidades expresadas espontáneamente (no inducidas por el uso de reactivos específicos) en muestras de tumor de mama (fra 1p11 p= 0.001, fra 2q11 p= 0.002), pueden ser el reflejo de una alta inestabilidad cromosómica en el genoma de estos pacientes, mostrando lautilidad de los estudios de fragilidad en la determinación de individuos en alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. En ensayos de FISH no se observaron amplificaciones de los genes ERBb2 y c-myc en los pacientes analizados. Esto concuerda con lo encontrado en la literatura en donde se ha reportado, para este tipo de tumores, una sobre expresión de la proteína sin amplificación del gen, explicada por desregulación de la expresión del gen, a su vez posiblemente debida a mutaciones en la región promotora o a alteraciones, que conducen a un aumento de la tasa de transcripción (5) (6) (7). Los resultados obtenidos, aunque preliminares, aportan nuevos marcadores cromosómicos que pueden orientar el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de esta patología.