Impact d’une supplémentation protéino-énergétique sur les performances physiques en réadaptation chez la personne âgée traumatisée crânienne : un projet pilote

L’exacerbation de la perte d’autonomie des personnes âgées hospitalisées est fréquente. Le traumatisme craniocérébral (TCC) est une condition médicale associée à un état de stress et d’hypercatabolisme particulièrement élevé (Cook, 2008) qui rend la personne âgée encore plus vulnérable. De plus, les recommandations en vigueur pour l’apport protéique (0,8 g/kg) semblent insuffisantes pour freiner la perte de masse musculaire qui conduit à la sarcopénie. L’objectif de cette étude était de déterminer l’impact d’un supplément protéino-énergétique sur les performances physiques de la personne âgée traumatisée crânienne en réadaptation, plus spécifiquement sur la distance de marche, la force de préhension, ainsi que le test du « Time up and go » (TUG). Vingtquatre sujets, âgés de 65 à 94 ans (14 hommes) ont consenti à participer à cette étude randomisée contrôlée à double-aveugle dans un centre de réadaptation fonctionnelle intensive à Montréal. L’intervention consistait à ingérer un supplément nutritionnel (230 kcal, 15 g protéines, 25 g glucides) ou un placebo immédiatement après le traitement régulier de physiothérapie (45 à 60 minutes, 4 à 5 fois par semaine). Aucune différence significative n’a été trouvée dans les caractéristiques de base des 2 groupes. Une amélioration significative a été trouvée dans le groupe supplément pour le test du TUG. Notre étude d’intervention est la première en nutrition en sol québécois dans les Centres de réadaptation. La consommation d’un supplément chez la personne âgée durant le traitement de physiothérapie est une mesure simple et facile à introduire dans un contexte clinique. Même en l’absence de gains significatifs sur l’ensemble des mesures physiques, le supplément nutritionnel permet d’augmenter les apports caloriques et protéiques, ce qui peut contribuer à optimiser l’état nutritionnel. La littérature documente largement les impacts négatifs de la malnutrition et toute mesure pouvant contribuer à diminuer la prévalence de cette dernière ne peut donc qu’être positive.

Variations développementales chez les poissons hybrides clonaux Chrosomus eos-neogaeus : transgressions phénotypiques en 3D

Le succès écologique des organismes dépend principalement de leur phénotype. Une composante important du phénotype est la morphologie fonctionnelle car elle influence la performance d’un organisme donné dans un milieu donné et donc reflète son écologie. Des disparités dans la morphologie fonctionnelle ou dans le développement entre espèces peuvent donc mener à des différences écologiques. Ce projet évalue le rôle des mécanismes de variation morphologique dans la production de différences écologiques entre espèces au sein des poissons hybrides du complexe Chrosomus eos-neogaeus. En utilisant la microtomodensitométrie à rayons X et la morphométrie géométrique 3D, la forme des éléments des mâchoires est décrite pour comparer la variation morphologique et les différences développementales entre les membres du complexe C. eos neogaeus. Les hybrides présentent autant de variation phénotypique que les espèces parentales et présentent des phénotypes nouveaux, dit transgressifs. Les hybrides présentent aussi des différences marquées avec les espèces parentales dans leur allométrie et dans leur intégration phénotypique. Finalement, ceux-ci semblent être plastiques et en mesure de modifier leur phénotype pour occuper plusieurs environnements. L’entièreté de ces résultats suggère que des changements dans le développement des hybrides entraînent une différenciation phénotypique et écologique avec les espèces parentales.

Corrélats comportementaux et neuronaux de l’exposition répétée à la douleur d’autrui dans une perspective de douleur chronique

L’estimation de la douleur chez autrui peut être influencée par différents facteurs liés à la personne en douleur, à l’observateur ou bien à l’interaction entre ces derniers. Parmi ces facteurs, l’exposition répétée à la douleur d’autrui, dans les milieux de soins ou dans une relation dans laquelle un des deux conjoints souffre de douleur chronique, a souvent été liée à une sous-estimation de la douleur d’autrui. L’objectif de cette thèse visait à mesurer les impacts de l’exposition répétée à la douleur d’autrui sur l’estimation subséquente de la douleur des autres, mais aussi sur l’activité cérébrale lors de l’observation de la douleur d’autrui et finalement, sur l’estimation de la douleur chez les conjoints de patients atteints de douleur chronique. La première étude expérimentale a permis d’isoler le facteur d’exposition répétée à la douleur d’autrui des autres facteurs confondants pouvant moduler l’estimation de la douleur d’autrui. Ainsi, il a été démontré que l’exposition répétée à la douleur d’autrui diminuait l’évaluation subséquente de la douleur des autres. Dans la seconde étude, il a été démontré en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle que l’exposition répétée à la douleur d’autrui entrainait des changements dans l’activité cérébrale de certaines régions associées au traitement affectif (l’insula bilatérale), mais aussi cognitif de la douleur (sulcus temporal supérieur ; précunéus), lors de l’observation de la douleur d’autrui. Finalement, la troisième étude expérimentale, celle-ci proposant une visée plus clinique, a permis de démontrer que les conjoints de patients atteints de douleur chronique ne surestiment pas la douleur de leur conjoint, mais qu’ils perçoivent de la douleur même dans des expressions faciales neutres. L’ensemble de ces résultats suggère que chez les sujets sains, l’exposition répétée à la douleur d’autrui entraine une sous-estimation de la douleur chez l’autre et des changements dans le réseau de la matrice de la douleur lors de l’observation de la douleur des autres. En définitive, ces résultats démontrent que l’exposition répétée à la douleur d’autrui, dans un contexte expérimental, a des impacts majeurs sur l’observateur et son jugement de l’intensité de la douleur.

Genomics to elucidate the molecular basis of calcific aortic valve disease

Le rétrécissement valvulaire aortique (RVA) est causé par une calcification et une fibrose progressive de la valve aortique. Le risque de développer la maladie augmente avec l’âge. À cause de l’augmentation de l’espérance de vie, le RVA est devenu un problème de santé publique. Le RVA est fatal en absence de traitement médical. Actuellement, la chirurgie est le seul traitement pour le stade sévère de la maladie, mais près de 50% des individus avec RVA n’y sont pas éligibles, principalement due à la présence de comorbidités. Plusieurs processus biologiques ont été associés à la maladie, mais les voies moléculaires spécifiques et les gènes impliqués dans le développement et la progression du RVA ne sont pas connus. Il est donc urgent de découvrir les gènes de susceptibilité pour le RVA afin d’identifier les personnes à risque ainsi que les biomarqueurs et les cibles thérapeutiques pouvant mener au développement de médicaments pour inverser ou limiter la progression de la maladie. L’objectif de cette thèse de doctorat était d’identifier la base moléculaire du RVA. Des approches modernes en génomique, incluant l’étude de gènes candidats et le criblage génomique par association (GWAS), ont été réalisées à l’aide de collections d’ADN provenant d’un grand nombre de patients bien caractérisés pour le RVA. Des études complémentaires en transciptomique ont comparé le profil d’expression global des gènes entre des valves calcifiées et non-calcifiées à l’aide de biopuces à ADN et de séquençage de l’ARN. Une première étude a identifié des variations dans le gène NOTCH1 et suggère pour la première fois la présence d’un polymorphisme commun dans ce gène conférant une susceptibilité au RVA. La deuxième étude a combiné par méta-analyse deux GWAS de patients provenant de la ville de Québec et Paris (France) aux données transcriptomiques. Cette étude de génomique intégrative a confirmé le rôle de RUNX2 dans le RVA et a permis l’identification d’un nouveau gène de susceptibilité, CACNA1C. Les troisième et quatrième études sur l’expression des gènes ont permis de mieux comprendre les bases moléculaires de la calcification des valves aortiques bicuspides et ainsi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le RVA. Les données générées par ce projet sont la base de futures découvertes importantes qui permettront d’améliorer les options de traitement et la qualité de vie des patients atteints du RVA.

La régulation de la transcription dans les cellules cancéreuses

La chromatine eucaryote, contenant l’ADN et de nombreuses protéines de liaison, subit une compaction dynamique et fonctionnelle à de multiples échelles, nécessaire pour la régulation de nombreux processus biologiques comme l’expression génique. Afin de définir et maintenir les fonctions cellulaires, les protéines de la régulation transcriptionnelle et de la régulation de la structure chromatinienne agissent de concert pour orchestrer les programmes d’expression génique des cellules. Les facteurs de transcription opèrent de manière combinée et hiérarchique au niveau de nombreux éléments régulateurs, dont le fonctionnement est complexe et intégré, capables de générer de larges boucles topologiques pour réguler spécifiquement un promoteur cible à un moment précis. Le co-activateur transcriptionnel Mediator sert de centre d’interprétation, en connectant physiquement les régulateurs de la transcription à la machinerie transcriptionnelle, pour générer une réponse calibrée. Le complexe de maintenance de la structure des chromosomes, Cohesin, est impliqué dans la formation et la stabilisation des connexions génomiques à l’échelle de nombreuses structures chromatiniennes tri-dimensionnelles dont la caractérisation fonctionnelle commence à être explorée. Ensemble, les facteurs de transcription, Mediator et Cohesin contrôlent l’expression des programmes responsables du maintien de l’identité cellulaire. Les cellules cancéreuses présentent de nombreuses dérégulations au niveau transcriptionnel, et donc un programme d’expression aberrant. Nous avons démontré que les mécanismes de régulation qui contrôlent les cellules cancéreuses sont conservés, et proposons une stratégie qui permette de révéler les facteurs clefs dans la progression tumorale. Nous avons appliqué cette stratégie à la problématique de la résistance endocrinienne dans la progression du cancer du sein hormono-dépendant. Les résultats obtenus suggèrent que le complexe transcriptionnel AP-1 pourrait être impliqué dans l’acquisition et/ou le maintien de la résistance, en réponse aux pressions de sélection induites par les traitements hormonaux. Nous proposons une adaptation progressive et agressive des cellules cancéreuses par re-hiérarchisation des facteurs clefs qui contrôlent sa croissance.

La prise en compte du refus de services des personnes aînées par les travailleuses sociales en contexte de soutien à domicile.

Au Québec, comme partout dans les pays développés, le vieillissement de la population oblige à repenser les méthodes d’intervention (Couturier et al., 2013). De plus, vieillir chez soi en conservant la meilleure qualité de vie possible est un souhait cher à la majorité des personnes aînées (Mauriat et al., 2009). Pour prendre en considération ce souhait, malgré la complexité de la situation biopsychosociale de plusieurs, le système de santé et de services sociaux offre un service de soutien à domicile dans lequel des coordonnateurs dédiés (ex. : gestionnaires de cas, travailleuses sociales pivots) coordonnent les différents services requis afin de répondre aux besoins des personnes vivant à domicile avec une autonomie fonctionnelle diminuée (Couturier et al., 2013). Plusieurs personnes aînées en situation biopsychosociale complexe refusent les services offerts (Corvol et al., 2012). Ce refus peut aller de la simple décision de ne pas prendre sa médication ou de ne pas accepter l’aide à la toilette à celle de refuser l’aide alimentaire ou des soins et services essentiels, et, ce faisant, d’encourir d’importants risques quant à leur sécurité, voire leur survie (Balard et Somme, 2011). Au Québec, sauf dans les cas d’exception prévus par la loi, la liberté de consentir ou non à des soins est un droit reconnu à chaque personne, consacrant ainsi les principes d’intégrité et d’inviolabilité de la personne (gouvernement du Québec, n.d.). Le cadre professionnel des travailleuses sociales, via leur formation et les lignes directrices de l’Ordre des travailleurs sociaux et des thérapeutes conjugaux et familiaux du Québec (OTSTCFQ), favorise également l’autonomie de la personne à travers des approches visant l’empowerment. Cependant, les mêmes cadres leur donnent également un rôle central à jouer lorsqu’il est question de reconnaître l’inaptitude des personnes à décider pour elles-mêmes, notamment à travers l’acte d’évaluation psychosociale dans un tel contexte. Plus largement, la société donne plus ou moins formellement un mandat de protection des personnes vulnérables aux travailleuses sociales. Ce mandat de protection est au cœur de leur métier, mais il ne fait pas l’objet d’une reconnaissance légale forte, comme c’est le cas pour l’objet aptitude/inaptitude. Pour la réalisation de ce mémoire, 10 entretiens semi-directifs furent menés auprès de travailleuses sociales en soutien à domicile afin de nous permettre de comprendre comment les travailleuses sociales prennent en compte le refus de services des personnes aînées. Pour ce faire, nous répondons à quatre objectifs. Premièrement, nous dégageons le sens qu’accordent les travailleuses sociales au refus de services et la façon dont elles le reçoivent. Deuxièmement, nous décrivons les stratégies d’adaptation au refus des travailleuses sociales. Troisièmement, nous tentons de comprendre les liens entre le sens donné au refus de services et les stratégies d’adaptation des travailleuses sociales. Finalement, nous explorons comment les relations de pouvoir expliquent en partie ces adaptations. Cette recherche nous a permis de montrer que dans de nombreux cas, les stratégies impliquant une prise de pouvoir lors de situations de refus n’étaient pas légitimées par une volonté de faire vivre la personne le plus longtemps possible en la protégeant, mais plutôt par le discours valorisant son autonomie. Nous croyons que ce discours, en constante évolution, pourrait prendre de plus en plus de place dans les prochaines années et qu’en conséquence, si nous souhaitons que les modèles de prise de décision partagée (par exemple l’usager-partenaire) soient appliqués de la bonne façon, il est essentiel d’outiller les travailleuses sociales pour éviter que les personnes résistant au discours de l’autonomie soient perçues comme de mauvais usagers.

Caractérisation clinique et par la tomographie d’émission par positrons quantitative du trouble de l’acquisition de la coordination

Résumé : Le trouble de l’acquisition de la coordination (TAC), d’étiologie encore indéterminée, est une anomalie neurologique affectant environ 6% des enfants de l'âge scolaire. Le TAC se manifeste essentiellement par un déficit au niveau des exécutions motrices. Le présent travail de recherche comporte deux volets portant sur le TAC. Premièrement, une étude clinique sur 129 sujets âgés de 4 à 18 ans a permis de classifier les caractéristiques du TAC en sous-groupes cliniques. Trente-trois caractéristiques du TAC, les plus fréquemment rapportées dans la littérature, ont été recensées chez nos sujets. L'application d'évaluations statistiques a permis de faire ressortir trois classes essentielles. Le deuxième volet consistait à identifier les régions cérébrales impliquées dans une tâche motrice à l'aide de l'imagerie par la tomographie d'émission par positrons (TEP). Deux sujets avec TAC et deux sujets normaux ont été étudiés en deux séances d'imagerie TEP dont l'une au repos et l'autre en tapotant du pouce sur les doigts de la main gauche non-dominante. Les analyses du premier volet ont montré, entre autres, que le TAC touchait 3.17 garçons pour une fille, que tous les sujets étaient lents, que 47% des sujets étaient gauchers ou ambidextres alors que seulement 10% sont gauchers dans la population générale, que 26% avaient une dyspraxie verbale, et que 83% avaient été diagnostiqués anxieux. Les sujets ont été classés en trois sous-groupes: 1- maladroits et autres caractéristiques, sans problème de langage; 2- trouble de l’estime de soi et relation avec les pairs; 3- difficulté de langage. En imagerie, les structures cérébrales ont été classées selon leur captation du 18F-fluorodesoxyglucose (FDG) dans les hémisphères droit et gauche, avant et après l'activation, et en comparaison avec les sujets normaux. Trois types de structures cérébrales sont ressortis avec les statistiques: des structures activées, celles relativement non sollicitées et des structures désactivées. Il y avait plus de variations dans la captation du FDG chez les sujets avec TAC que chez les normaux. En conclusion, la caractérisation des sujets avec TAC par le diagnostic clinique et par l'imagerie peut procurer un plan de thérapie adéquat et ciblé étant donné que le TAC a un large spectre et pourrait coexister avec d'autres déficits cérébraux.

Alterations of the epigenome in brain cancer: loss of 5-hydroxymethylcytosine

Abstract : 5-Methylcytosine is an epigenetic mark, which can be oxidized to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) in DNA by ten-eleven translocation (TET) oxygenases. It is an initial step in the demethylation of 5mC. Levels of 5hmC is relatively high in the brain compared to other organs, but these levels are known to be significantly reduced during the development of a brain tumor, especially in glioblastoma multiforme (GBM). However, no known mechanisms may fully explain this abnormality. The objectives of my project were to (1) understand the implications of the demethylation pathway mediated by TET, and (2) gain a deeper insight in the epigenetic make-up of brain tumors. (1) U87 cells were incubated with 5mC, 5hmC, 5-formylcytosine (5fC) or co-incubated of 5hmC with 3,4,5,6-tetrahydro-2’-deoxyuridine (dTHU) over a timeline of 0, 24, 48 and 96 hours. (2) 130 brain tumors (GBM= 79; grade II/III= 51) were obtained directly from surgery and immediately suspended in DNA extraction buffer. Both cell samples and tumor tissues underwent DNA extraction and DNA digestion protocols. The percent per cytosine (%/C) was obtained by quantification of 5mC, 5hmC, 5fC, 5-hydroxymethyluracil (5hmU) and 5formyluracil (5fU) using LC-MS/MS. (1) Cellular incubations showed that it is possible to increase levels of 5hmC in DNA, but also a slight increase in 5mC levels throughout the experiment. 5HmC levels dramatically increased by 1.9-fold after 96h. On the other hand, no increase was observed in 5fC levels. Both 5hmC and 5fC incubations were accompanied by high increases in 5hmU and 5fU levels respectively. The addition of dTHU to the 5hmC incubation decreased 5hmU incorporation by 65%. (2) The average levels of 5mC, 5hmC and 5fC, in brain tumors, were 4.0, 0.15 and 0.021 %/C respectively. 5HmU and 5fU levels were present at comparable levels of 5hmC and 5fC. Levels of 5hmC, 5hmU and 5fU were significantly lower in the DNA of GBM specimens. There was a strong correlation between 5mC with 5hmC and 5fC in GBM, but this was absent in low grade tumors. The presence of 5hmU and 5fU in brain tumor and the increase in their levels during cell incubations indicate a deamination activity in these cancerous cells, which may impinge on the cellular levels of 5hmC, in particular. Furthermore, upon the incubations with 5hmC, downstream levels of 5fC did not increase suggesting a TET malfunction. TET activity is maintained in GBMs, but impaired in low grade tumors due to isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) mutations. Therefore, in brain tumors, a strong deamination activity and TET impairment may lead to epigenetic reduction of 5hmC.