Challenges in co-operation with Logistics Service Providers

Kiristyvä kilpailu ja korkean teknologian alalle tyypillisten nopeiden suhdannevaihteluiden tuomat haasteet ajavat yrityksiä etsimään uusia kehityskohteita ja kustannussäästöjä. Ydinosaamisen ulkopuolelle kuuluvan osa-alueen ulkoistamisella yritykset hakevat tehokkuutta ja kustannussäästöjä eri toimintoihinsa. Tässä työssä selvitetään tutkittavan yrityksen toteutuneita ulkoistamisprojekteja, niiden tuomia etuja ja haittoja. Tutkimuksen teoriaosuudessa käsitellään yleisesti ulkoistamiseen liittyviä asioita, sekä uppoudutaan erityisesti logistiikan ulkoistamisen tuomiin mahdollisuuksiin ja haasteisiin. Empiirinen osuus käsittää prosessikuvaukset tutkittavan yrityksen logistisista toiminnoista sekä yrityksen toteutuneista ulkoistamisprojekteista. Vertailut -kappaleessa pohditaan mitä logistiikan ulkoistaminen on tarkoittanut sekä kustannus että operatiivisessa mielessä.

Distribution and risk factors for Plasmodium and helminth co-infections: a cross-sectional survey among children in Bagamoyo district, coastal region of Tanzania.

BACKGROUND: Plasmodium and soil transmitted helminth infections (STH) are a major public health problem, particularly among children. There are conflicting findings on potential association between these two parasites. This study investigated the Plasmodium and helminth co-infections among children aged 2 months to 9 years living in Bagamoyo district, coastal region of Tanzania. METHODS: A community-based cross-sectional survey was conducted among 1033 children. Stool, urine and blood samples were examined using a broad set of quality controlled diagnostic methods for common STH (Ascaris lumbricoides, hookworm, Strongyloides stercoralis, Enterobius vermicularis, Trichuris trichura), schistosoma species and Wuchereria bancrofti. Blood slides and malaria rapid diagnostic tests (mRDTs) were utilized for Plasmodium diagnosis. RESULTS: Out of 992 children analyzed, the prevalence of Plasmodium infection was 13% (130/992), helminth 28.5% (283/992); 5% (50/992) had co-infection with Plasmodium and helminth. The prevalence rate of Plasmodium, specific STH and co-infections increased significantly with age (p < 0.001), with older children mostly affected except for S. stercoralis monoinfection and co-infections. Spatial variations of co-infection prevalence were observed between and within villages. There was a trend for STH infections to be associated with Plasmodium infection [OR adjusted for age group 1.4, 95% CI (1.0-2.1)], which was more marked for S. stercoralis (OR = 2.2, 95% CI (1.1-4.3). Age and not schooling were risk factors for Plasmodium and STH co-infection. CONCLUSION: The findings suggest that STH and Plasmodium infections tend to occur in the same children, with increasing prevalence of co-infection with age. This calls for an integrated approach such as using mass chemotherapy with dual effect (e.g., ivermectin) coupled with improved housing, sanitation and hygiene for the control of both parasitic infections.

Respecting the deal: Economically sustainable management of open innovation among co-opeting companies

Platforms like eBay allow product seekers and providers to meet and exchange goods. On eBay, consumers can return a product if it does not correspond to expectations; eBay is the third-party firm in charge of assuring that the agreement among seekers and providers will be respected. Who provides the same service for what concerns open innovation, where specifications might not fully defined? This paper describes the business model of an organizational structure to support the elicitation and respect of agreements among agents, who have conflicting interests but that gain from cooperating together. Extending previous studies, our business model takes into account the economic dimensions concerning the needs of knowledge share and mutual control to allow a third-party to sustainably reinforce trust among untrusted partners and to lower their overall relational risk.

L'interdiction de discrimination en raison de la nationalité au sens de l'Accord sur la libre circulation des personnes

Au coeur même du premier paquet de sept accords bilatéraux conclu entre la Suisse et la Communauté européenne le 21 juin 1999, l'Accord sur la libre circulation des personnes (ALCP) vise à garantir la libre circulation et à faciliter la prestation de services sur le territoire des parties contractantes. Or la réalisation de ces objectifs dépend avant tout de la mise en oeuvre effective de l'interdiction de discrimination en raison de la nationalité consacrée par l'ALCP, véritable clé de voûte de l'Accord. Le présent ouvrage s'attache, dans un premier temps, à l'analyse du principe de libre circulation et à l'examen du fonctionnement de l'ALCP - examen portant notamment sur le rôle joué par la jurisprudence de la Cour de justice des Communautés européennes dans le cadre de l'interprétation de cet Accord (Partie I). Dans un second temps, cet ouvrage se penche sur la question centrale de l'interdiction de discrimination en raison de la nationalité (Partie II). Pour ce faire, il propose tout d'abord une définition de la notion de discrimination elle-même et détermine ensuite le champ d'application matériel et personnel des principales dispositions de l'ALCP interdisant les discriminations. Dans ce cadre, une attention toute particulière est accordée à la question de la potentielle portée horizontale de ces dispositions. Ensuite, l'ouvrage procède à une analyse complète des principes et dispositions susceptibles de limiter la portée de cette interdiction,avant de conclure par un examen détaillé des conséquences administratives et civiles induites par la présence d'un cas de discrimination effectif.

Childhood adversities as specific contributors to the co-occurrence of posttraumatic stress and alcohol use disorders.

There is much evidence that alcohol use disorders (AUD) often co-occur with posttraumatic stress disorders (PTSD), and that the comorbid condition is associated with a more severe clinical profile than that of PTSD without AUD. However, little is known about the role of childhood adversities as specific risk factors for the development of AUD in individuals presenting with PTSD. The aim of the study was to explore whether specific stressors from the spectrum of trauma and childhood adversities contribute to the development of AUD among subjects with PTSD. From a large community sample, of N=140 individuals with PTSD, N=24 (17.14%) received an additional diagnosis of AUD with an onset after the onset of PTSD. Those with comorbid PTSD/AUD and those with PTSD only were compared regarding type and features of their trauma, childhood adversities and psychiatric comorbidity. Compared to PTSD alone, PTSD/AUD was associated with higher levels of stress in terms of childhood adversities; in particular, sexual abuse below the age of 16, but also with having been brought up in a foster home. PTSD/AUD was also associated with an earlier age of adverse events. Treatment of AUD should include standardized assessments of trauma, especially of trauma experienced during childhood.

Novel therapeutic strategies targeting regulatory T cells and downstream TCR signaling in transplantation

Avec plus de 100000 transplantations d'organes solides (TOS) par année dans le monde, la transplantation d'organes reste actuellement l'un des meilleurs traitements disponibles pour de nombreuses maladies en phase terminale. Bien que les médicaments immunosuppresseurs couramment utilisés soient efficaces dans le contrôle de la réponse immune engendrant le rejet aigu d'une greffe, la survie du greffon à long terme ainsi que la présence d'effets secondaires indésirables restent un enjeu considérable en clinique. C'est pourquoi il est nécessaire de trouver de nouvelles approches thérapeutiques innovantes permettant de contrôler la réponse immunitaire et ainsi d'améliorer les résultats à long terme. L'utilisation des lymphocytes T régulateurs (Treg), suppresseurs naturels de la réponse inflammatoire, a fait l'objet de nombreuses études ces dix dernières années, et pourrait être considérée comme un moyen intéressant d'améliorer la tolérance immunologique de la greffe. Cependant, l'un des obstacles de l'utilisation des Treg comme agent thérapeutique est leur nombre insuffisant non seulement en conditions normales, mais en particulier lors d'une forte réponse immune avec expansion de cellules immunitaires alloréactives. En raison des limitations techniques connues pour l'induction des Treg ex-vivo ou in vitro, nous avons dédié la première partie du travail de thèse à la détermination de l'efficacité de l'induction des Treg in vivo grâce à l'utilisation d'un complexe protéique IL-2/JES6-1 (IL2c). Nous avons montré que l'expansion des Treg par IL2c permettait d'augmenter la survie du greffon sur un modèle murin de transplantation de peau avec mismatch entre le donneur et le receveur pour le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). De plus, nous avons vu qu'en combinant IL2c à une inhibition à court terme de la voie de co-stimulation CD40L-CD40 (anti-CD154/MRl, administré au moment de la transplantation) pour empêcher l'activation des lymphocytes T, il est possible d'induire une tolérance robuste à long terme. Finalement, nos résultats soulignent l'importance de cibler une voie de co-stimulation bien particulière. En effet, l'utilisation d'IL2c combinée au blocage de la co-stimulation CD28-B7.1/2 (CTLA-4 Ig) n'induit qu'une faible prolongation de la survie de la greffe et n'induit pas de tolérance. L'application chez l'humain des traitements induisant la tolérance dans des modèles expérimentaux murins ou de primates n'a malheureusement pas montré de résultats probants en recherche clinique ; une des principales raisons étant la présence de lymphocytes B et T mémoires provenant du systeme d immunité acquise. C est pourquoi nous avons testé si la combinaison d'IL2c et MR1 améliorait la survie de la greffe dans des souris pré¬sensibilisées. Nous avons trouvé qu'en présence de lymphocytes B et T mémoires alloréactifs, l'utilisation d'IL2c et MR1 permettait une amélioration de la survie de la greffe de peau des souris immunocompétentes mais comparé aux souris receveuses naïves, aucune tolérance n'a pu être induite. Toutefois, l'ajout d'un traitement anti-LFA-1 (permettant de bloquer la circulation des lymphocytes T activées) a permis d'améliorer de manière significative la survie de la greffe. Cependant, le rejet chronique, dû à la présence de lymphocytes B activés/mémoires et la production d'anticorps donneur-spécifiques, n'a pas pu être évité. Cibler l'activation des lymphocytes T est la stratégie immunothérapeutique prépondérente après une TOS. C'est pourquoi dans la deuxième partie de cette thèse nous nous sommes intéressés au système de signalisation d'un récepteur des lymphocytes T qui dépend de la paracaspase Malti en tant que nouvelle stratégie immunosuppressive pour le contrôle des lymphocytes T alloréactifs. Nous avons montré que bien que l'inhibition de la signalisation du lymphocyte T en aval de Malti induise une tolérance envers un greffon de peau avec incompatibilités antigéniques mineures, cela ne permet cependant qu'une régulation partielle de l'alloréponse contre des antigènes du CMH. Nous nous sommes aussi intéressés spécifiquement à l'activité protéolytique de Malti. L'inhibition constitutive de l'activité protéolytique de Malti chez les souris Malti-ki s'est révélée délétère pour l'induction de la tolérance car elle diminue la fonction des Treg et augmente l'alloréactivité des cellules Thl. Cependant, lors de l'utilisation d'un inhibiteur peptidique de l'activité protéase de Malti in vitro, il a été possible d'observer une atténuation de l'alloéactivité des lymphocytes T ainsi qu'un maintien de la population des Treg existants. Ces résultats nous laissent penser que des études plus poussées sur le rôle de la signalisation médiée par Malti seraient à envisager dans le domaine de la transplantation. En résumé, les résultats obtenus durant cette thèse nous ont permis d'élucider certains mécanismes immunologiques propres à de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles dont le but est d'induire une tolérance lors de TOS. De plus, ces résultats nous ont permis de souligner l'importance d'utiliser des modèles davantage physiologiques contenant, notamment en tenant compte des lymphocytes B et T mémoires alloréactifs. -- Organ transplantation remains the best available treatment for many forms of end-stage organ diseases, with over 100,000 solid organ transplantations (SOT) occurring worldwide eveiy year. Although the available immunosuppressive (IS) drugs are efficient in controlling acute immune activation and graft rejection, the off-target side effects as well as long-term graft and patient survival remain a challenge in the clinic. Hence, innovative therapeutic approaches are needed to improve long-term outcome across immunological barriers. Based on extensive experimental data obtained over the last decade, it is tempting to consider immunotherapy using Treg; the natural suppressors of overt inflammatory responses, in promoting transplantation tolerance. The first hurdle for the therapeutic use of Treg is their insufficient numbers in non- manipulated individuals, in particular when facing strong immune activation and expanding alloreactive effector cells. Because of the limitations associated with current protocols aiming at ex-vivo expansion or in vitro induction of Treg, the aim of the first part of this thesis was to determine the efficacy of direct in vivo expansion of Treg using the IL-2/JES6- 1 immune complex (IL2c). We found that whilst IL2c mediated Treg expansion alone allowed the prolonged graft survival of fìlli MHC-mismatched skin grafts, its combination with short-term CD40L-CD40 co-stimulation blockade (anti-CD 154/MR1) to inhibit T cell activation administered at the time of transplantation was able to achieve long-term robust tolerance. This study also highlighted the importance of combining Treg based therapies with the appropriate co-stimulation blockade as a combination of IL2c and CD28-B7.1/2 co- stimulation blockade (CTLA-4 Ig) only resulted in slight prolongation of graft survival but not tolerance. The translation of tolerance induction therapies modelled in rodents into non-human primates or into clinical trials has seldom been successful. One main reason being the presence of pre-existing memory T- and B-cells due to acquired immunity in humans versus laboratory animals. Hence, we tested whether IL2c+MRl could promote graft survival in pre-sensitized mice. We found that in the presence of alloreactive memory T- and B-cells, IL2c+MRl combination therapy could prolong MHC-mismatched skin graft survival in immunocompetent mice but tolerance was lost compared to the naïve recipients. The addition of anti-LF A-1 treatment, which prevents the trafficking of memory T cells worked synergistically to significantly further enhance graft survival. However, late rejection mediated by activated/memory B cells and persistent donor-specific alloantibodies still occurred. Immunotherapeutic strategies targeting the activation of T cells are the cornerstone in the current immunosuppressive management after SOT. Therefore, in the next part of this thesis we investigated the paracaspase Malti-dependent T-cell receptor signalling as a novel immunosuppressive strategy to control alloreactive T cells in transplantation. We observed that although the inhibition of Malti downstream T signalling lead to tolerance of a minor H- mismatch skin grafts, it was however not sufficient to regulate alloresponses against MHC mismatches and only prolonged graft survival. Furthermore, we investigated the potential of more selectively targeting the protease activity of Malti. Constitutive inhibition of Malti protease activity in Malti-ki mice was detrimental to tolerance induction as it diminished Treg function and increased Thl alloreactivity. However, when using a small peptide inhibitor of Malti proteolytic activity in vitro, we observed an attenuation of alloreactive T cells and sparing of the pre-existing Treg pool. This indicates that further investigation of the role of Malti signalling in the field of transplantation is required. Collectively, the findings of this thesis provide immunological mechanisms underlying novel therapeutic strategies for the promotion of tolerance in SOT. Moreover, we highlight the importance of testing tolerance induction therapies in more physiological models with pre-existing alloreactive memory T and B cells.