Calcificação vascular em doença renal crônica: uma revisão

Pacientes com doença renal crônica (DRC) frequentemente apresentam calcificação vascular (CV) - um forte e independente fator preditor de risco cardiovascular. O grau da CV tem proporcionado maior valor prognóstico quando comparado a outros marcadores mais tradicionais de risco. Há muito interesse em aprimorar nosso conhecimento sobre os mecanismos, estabelecer métodos diagnósticos e desenvolver modalidades mais eficazes de prevenção e tratamento. Sabe-se que a anormalidade metabólica encontrada na DRC facilita a progressão da CV juntamente com alterações nas atividades dos inibidores da CV. Possíveis medidas para se evitar a CV incluem o controle do cálcio e fosfato séricos, assim como outros fatores envolvidos em sua progressão, incluindo ésteres da vitamina D, hormônio da paratireoide, fator 23 de crescimento de fibroblastos, klotho e inibidores da CV. Além disso, discutimos novas abordagens terapêuticas para interromper a progressão da CV e reverter sua ação. O principal objetivo dessa revisão é proporcionar uma atualização sobre a CV em pacientes com DRC, concentrando-se mais especificamente em sua fisiopatologia, diagnóstico, prevenção e tratamento.

Distúrbio mineral ósseo e calcificação vascular em pacientes renais crônicos

Calcificações vasculares têm sido associadas aos distúrbios minerais e ósseos. As alterações nas concentrações séricas de cálcio e fosfato são fatores importantes implicados no processo da calcificação arterial na doença renal crônica. A patogênese da calcificação vascular é um mecanismo complexo e não completamente claro, podendo corresponder a um processo ativo de transformação celular e ossificação heterotópica. Além da hipercalcemia e hiperfosfatemia, estão envolvidos neste processo alterações no metabolismo de substâncias inibidoras e promotoras de calcificação como a fetuína A, osteopontina, osteoprotegerina e proteína de matriz gla. Para o diagnóstico da lesão arterial calcificada, estão disponíveis diversos métodos, um método de estimativa do risco cardiovascular baseado em radiografias simples de coluna lombar e outro método baseado em radiografias simples da pelve e das mãos. Apresentamos, a seguir, uma revisão abordando a relação entre calcificações vasculares e os distúrbios minerais.

Genetics of inherited small vessel diseases – in search of a novel small vessel disease and modifiers of the clinical course of CADASIL

The genetic and environmental risk factors of vascular cognitive impairment are still largely unknown. This thesis aimed to assess the genetic background of two clinically similar familial small vessel diseases (SVD), CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) and Swedish hMID (hereditary multi-infarct dementia of Swedish type). In the first study, selected genetic modifiers of CADASIL were studied in a homogenous Finnish CADASIL population of 134 patients, all carrying the p.Arg133Cys mutation in NOTCH3. Apolipoprotein E (APOE) genotypes, angiotensinogen (AGT) p.Met268Thr polymorphism and eight NOTCH3 polymorphisms were studied, but no associations between any particular genetic variant and first-ever stroke or migraine were seen. In the second study, smoking, statin medication and physical activity were suggested to be the most profound environmental differences among the monozygotic twins with CADASIL. Swedish hMID was for long misdiagnosed as CADASIL. In the third study, the CADASIL diagnosis in the Swedish hMID family was ruled out on the basis of genetic, radiological and pathological findings, and Swedish hMID was suggested to represent a novel SVD. In the fourth study, the gene defect of Swedish hMID was then sought using whole exome sequencing paired with a linkage analysis. The strongest candidate for the pathogenic mutation was a 3’UTR variant in the COL4A1 gene, but further studies are needed to confirm its functionality. This study provided new information about the genetic background of two inherited SVDs. Profound knowledge about the pathogenic mutations causing familial SVD is also important for correct diagnosis and treatment options.

Erythropoietin resistance in end-stage renal disease patient with gastric antral vascular ectasia

AbstractWe observed a case of recombinant human erythropoietin resistance caused by Gastric Antral Vascular Ectasia in a 40-year-old female with ESRD on hemodialysis. Some associated factors such as autoimmune disease, hemolysis, heart and liver disease were discarded on physical examination and complementary tests. The diagnosis is based on the clinical history and endoscopic appearance of watermelon stomach. The histologic findings are fibromuscular proliferation and capillary ectasia with microvascular thrombosis of the lamina propria. However, these histologic findings are not necessary to confirm the diagnosis. Gastric Antral Vascular Ectasia is a serious condition and should be considered in ESRD patients on hemodialysis with anemia and resistance to recombinant human erythropoietin because GAVE is potentially curable with specific endoscopic treatment method or through surgical procedure.

Erythropoietin resistance in end-stage renal disease patient with gastric antral vascular ectasia

AbstractWe observed a case of recombinant human erythropoietin resistance caused by Gastric Antral Vascular Ectasia in a 40-year-old female with ESRD on hemodialysis. Some associated factors such as autoimmune disease, hemolysis, heart and liver disease were discarded on physical examination and complementary tests. The diagnosis is based on the clinical history and endoscopic appearance of watermelon stomach. The histologic findings are fibromuscular proliferation and capillary ectasia with microvascular thrombosis of the lamina propria. However, these histologic findings are not necessary to confirm the diagnosis. Gastric Antral Vascular Ectasia is a serious condition and should be considered in ESRD patients on hemodialysis with anemia and resistance to recombinant human erythropoietin because GAVE is potentially curable with specific endoscopic treatment method or through surgical procedure.

Expression and function of endothelin and its receptors in vascular adventitial fibroblasts

Objective: The adventitia has been recognized to play important roles in vascular oxidative stress, remodelling and contraction. We recently demonstrated that adventitial fibroblasts are able to express endothelin-1 (ET-1) in response to angiotensin II (ANG II). However, the mechanisms by which ANG II induces ET-1 expression are unknown. It is also unclear whether the ET-1 receptors are expressed in the adventitia. We therefore examined the role of oxidative stress in the regulation of ET-1. We also investigated the expression of both the ETA and ETB receptors and the roles of these two types of receptors in collagen synthesis and ET-1 clearance in adventitial fibroblasts. Methods and Results: Adventitial fibroblasts were isolated and cultured from the thoracic mouse aorta. Cells were treated with ANG II (lOOnM), ET-1 (lOpM), NADPH oxidase inhibitor apocynin (lOOfiM), the superoxide anion scavenger tempol (lOOfiM), the ANG II receptor antagonists (100[aM), losartan (AT| receptor) and PD 1233 19 (AT2 receptor), the ET-1 receptor antagonists (lOOuM), BQ123 (ETA receptor) and BQ788 (ETB receptor), and the ETB receptor agonist (lOOnM) Sarafotoxin 6C. ET-1 peptide levels were determined by ELISA, while ETA ,ETB and collagen levels were determined by Western blot. ANG II increased ET-1 peptide levels in a time-dependent manner reaching significance when incubated for 24 hours. NAD(P)H oxidase inhibitor, apocynin, as well as the superoxide scanverger, tempol, significantly reduced ANG Il-induced ET-1 peptide levels while over-expression of SOD1 (endogenous antioxidant enzyme) significantly decreased ANG Il-induced collagen I expression, therefore implicating reactive oxygen species in the mediation of ET-1. ANG II increased ETA receptor protein as well as collagen in a similar fashion, reaching significance after 4, 6, and 24 hours treatment. ANG II induced collagen was reduced while in the presence of the ETA receptor antagonist suggesting the role of the ETa receptor in the regulation of the extracellular matrix. ANG II treatment also increased ETB receptor protein levels in a time-dependent manner. ANG II treatment in the presence of the ETB receptor antagonist significantly increased ET-1 peptide levels. On another hand, the ETB receptor agonist, Sarafotoxin 6C, significantly decreased ET-1 peptide levels. These data implicate the role of the ETb receptor in the clearance of the ET-1 peptide. Conclusion: ANG II-induced increases of ET-1 peptide appears to be mediated by reactive oxygen species derived from NAD(P)H oxidase. Both the ETA and ETB receptors are expressed in adventitial fibroblasts. The ETA receptor subtype mediates collagen I expression, while the ETB receptor may play a protective role through increasing the clearance of the ET- 1 peptide.

Mechanisms of endothelin-1 induced reactive oxygen species production in vascular adventitial fibroblasts

With the relationship between endothelin-1 (ET-1) stimulation and reactive oxygen species (ROS) production unknown in adventitial fibroblasts, I examined the ROS response to ET-1 and angiotensin (Ang II). ET-1 -induced ROS peaked following 4 hrs of ET-1 stimulation and was inhibited by an ETA receptor antagonist (BQ 123, 1 uM) an extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 inhibitor (PD98059, 10 uM), and by both a specific, apocynin (10 uM), and non-specific, diphenyleneiodonium (10 uM), NAD(P)H oxidase inhibitor. NOX2 knockout fibroblasts did not produce an ET-1 induced change in ROS levels. Ang II treatment increased ROS levels in a biphasic manner, with the second peak occurring 6 hrs following stimulation. The secondary phase of Ang II induced ROS was inhibited by an ATi receptor antagonist, Losartan (100 uM) and BQ 123. In conclusion, ET-1 induces ROS production primarily through an ETA-ERKl/2 NOX2 pathway, additionally, Ang II-induced ROS production also involves an ETa pathway.

The roles of ERK1/2 and PI3K in abnormal vascular functions in angiotensin II-infused hypertensive rats

Background: Ang II plays a major role in cardiovascular regulation. Recently, it has become apparent that vascular superoxide anion may play an important role in hypertension development. Treatment with antisense NAD(P)H oxidase or SOD decreased BP in Ang II-infused rats. Wang et al recently reported mice which lack one of the subunits of NAD(P)H oxidase developed hypertension at a much lower extent when compared to the wild type animals infused with Ang II, indicating that superoxide anion contributes to elevation in BP in the Ang II-infused hypertensive model. In the Ang II-infused hypertensive model, altered reactivity of blood vessels is often associated with the elevation of systolic blood pressure. We have observed abnormal tension development and impaired endothelium-dependent relaxation in the isolated aorta of Ang II-infused and DOCA-salt hypertensive rats. Recently, several other cellular signal molecules, including ERK1I2 and PI3K, have been determined to play important roles in the regulation of smooth muscle contraction and relaxation. ERKl/2 and PI3K pathways are also reported to contribute to Ang II induced cell growth, hypertrophy, remodeling and contraction. Moreover, these signaling pathways have shown ROS-sensitive properties. Therefore, the aim of the present study is to investigate the roles of ERKl12 and PI3K in vascular oxidative stress, spontaneous tone and impaired endothelium relaxation in Ang II-infused hypertensive model. Hypothesis: We hypothesize that the activation of ERKl12 and PI3K are elevated in response to an Ang II infusion for 6 days. The elevated activation of phospho-ERKl/2 and PI3K mediated the increased level of vascular superoxide anion, the abnormal vascular contraction and impaired endothelium-dependent vascular relaxation in Ang II-infused hypertensive rats. Methods: Vascular superoxide anion level is measured by lucigenin chemiluminescence. Spontaneous tone and ACh-induced endothelium-dependent relaxation was measured by isometric tension recording in organ chamber. The activity of ERK pathway will be measured by its Western blot of phosphorylation of ERK. PI3K activity was evaluated indirectly by Western blot of the phosphorylation of PDKl, a downstream protein of PI3K signaling pathway. The role of each pathway was also addressed via comparing the responses to the specific inhibitors. Results: Superoxide anion was markedly increased in the isolated thoracic aorta from Ang II-infused rats. There was spontaneous tone developed in rings from Ang II-induced hypertensive but not sham-operated normotensive rats. ACh-induced endothelium-dependent relaxation function is impaired in Ang II-infused hypertensive rats. Superoxide dismutase and NAD(P)H oxidase inhibitor, apocynin, inhibited the abnormal spontaneous tone and ameliorated impaired endothelium-dependent relaxation. The expression of phopho-ERKII2 was enhanced in Ang II-infused rats, indicating the activity of ERK1I2 could be increased. MEK1I2 inhibitors, PD98059 and U126, but not their inactive analogues, SB203580 and U124, significantly reduced the vascular superoxide anion in aortas from Ang II-infused rats. The MEK1I2 inhibitors reduced the spontaneous tone and improved the impaired endothelium-dependent relaxation in aorta of hypertension. These findings supported the role of ERKII2 signaling pathway in vascular oxidative stress, spontaneous tone and impaired endothelium-dependent relaxation in Ang II-infused hypertensive rats. The amount of phospho-PDK, a downstream protein of PI3K was increased in Ang II rats indicating the activity of PI3K activity was elevated. Strikingly, PI3K significantly inhibited the increase of superoxide anion level, abnormal spontaneous tone and restored endothelium-dependent relaxation in Ang II-infused hypertensive rats. These findings indicated the important role of PI3K in Ang II-infused hypertensive rats. Conclusion: ERKII2 and PI3K signaling pathways are sustained activated in Ang II-infused hypertensive rats. The activated ERKII2 and PI3K mediate the increase of vascular superoxide anion level, vascular abnormal spontaneous tone and impaired endothelium-dependent relaxation.

The association between blood pressure and vascular characteristics in children

Hypertension is thought to exist in up to five percent of children. A select number of studies have investigated the role elevated blood pressure plays in pediatric atherosclerotic progression. However these studies contain significant methodological flaws and fail to recognize important confounding factors. Therefore, the influence of elevated blood pressure on arterial health in children remains to be clearly understood. The purpose of this study was to investigate the association between blood pressure (BP) and arterial thickness and stiffuess in children. Common carotid artery (CCA) intima-media thickness (IMT) and distensibility (Dist), as well as systemic pulse wave velocity (PWV) were measured in 21 elevated blood pressure (EBP; BP ~ 95th percentile) and 83 normal blood pressure (NBP; BP < 90th percentile) children 11-14 years of age. Both EBP and NBP groups demonstrated BP within the normal clinical range, but EBP showed significantly elevated BP as compared to the NBP group. Independent t-tests failed to show significant differences between the EBP and NBP groups for CCA IMT (0.43 ± 0.05 mm and 0.42 ± 0.06 mm, respectively) and Dist (0.0058 ± 0.0024 mmHg-1 and 0.0064 ± 0.0019 mmHil respectively). In contrast, a significantly elevated PWV (p

The Relationship between Dementia Family Caregivers' Traditional Values and Beliefs about Caregiving and Well-being

Introduction: Canada’s aging population is diverse and this diversity will continue to grow for the next two decades (Government of Canada, 2002; Katz, 2005; Statistics Canada, 2010). Objective: to examine the relationship between dementia family caregivers’ traditionally-based beliefs about caregiving, their caregiving experience, and their well-being. Method: exploratory secondary data analysis of cross-sectional survey data from 76 community caregivers of persons with dementia in Ontario. Results: traditional values for caregiving was independently associated with coping resources and health status but not depression symptoms. Caregiver self-efficacy and social support both partially mediated the relationship between beliefs about caregiving and caregiver health status. Discussion: Findings from this exploratory study are consistent with stress process models of culture and caregiving. The finding that self-efficacy was associated with traditional values and that it mediated the relationship between traditional values and caregiver well-being is new to the literature.

Moderators of the Relationship between Family Caregiver Proxy-Ratings and Person with Dementia Self-Ratings of Quality of Life

As the dementia spectrum lacks any viable cure, quality of life is typically regarded as an essential measure of assessing the clinical course and evaluating interventions. With caregivers typically providing this rating to health professionals, the literature has noted inconsistencies between caregiver and person with dementia (PwD) ratings of quality of life and suggested several factors may moderate the rating relationship. To investigate this, an intraclass correlation coefficient was calculated to observe rating agreement and moderator regression analysis was conducted to explore potential moderators. Potential moderators of caregiver burden, caregiver age, caregiver income, PwD IADLs/ADLs, PwD education, PwD cognitive impairment, PwD depressive symptom severity, PwD behavioural symptom severity, as well as relationship between caregiver and PwD. Utilizing secondary data from 107 recruited dyads, analyses conducted found fair agreement between caregivers and those with dementia while none of the hypothesized factors were found to moderate the rating relationship.

Signaling of angiotensin II-induced vascular protein synthesis in conduit and resistance arteries in vivo

Affiliation: Faculté de pharmacie, Université de Montréal & Institut de recherches cliniques de Montréal

Endothelin-1 and H2O2-induced signaling in vascular smooth muscle cells : modulation by CaMKII and Nitric oxide

L’endothéline-1 (ET-1) est un peptide vasoactif extrêmement puissant qui possède une forte activité mitogénique dans les cellules du muscle lisse vasculaire (VSMCs). Il a été démontré que l’ET-1 est impliquée dans plusieurs maladies cardio-vasculaires, comme l’athérosclérose, l'hypertension, la resténose après l'angioplastie, l’insuffisance cardiaque et l'arythmie. L’ET-1 exerce ses effets via plusieurs voies de signalisation qui incluent le Ca2+, les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPKs) y compris les kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK1/2) et la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K)/protein kinase B (PKB). Plusieurs études ont démontré que les dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) peuvent jouer un rôle important dans la signalisation d’ERK1/2 et de PKB induite par plusieurs facteurs de croissance et hormones. Nous avons précédemment montré que l'ET-1 produit des ROS qui agissent comme médiateur de la signalisation cellulaire induite par l’ET-1. Le peroxyde d’hydrogène (H2O2), une molécule qui appartient à la famille des ROS, peut activer les voies de la MAPK et de la PKB dans les VSMCs. Par ailleurs, nos résultats suggèrent également que le Ca2+ et la calmoduline (CaM) sont essentiels pour la phosphorylation d’ERK1/2, de p38 et de PKB induite par le H2O2 dans les VSMCs. La Ca2+/CaM-dependent protein kinases II (CaMKII) est une sérine/thréonine protéine kinase multifonctionnelle activée par le Ca2+/CaM. Il a été montré que la CaMKII est impliquée dans les voies de signalisation induite par le H2O2 dans les cellules endothéliales. Cependant, le rôle de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de la proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) induite par l’ET-1 et le H2O2, de même que son rôle dans l’effet hypertrophique et prolifératif de l’ET-1 dans les VSMCs demeure inexploré. Le monoxyde d’azote (NO) est une molécule vasoactive impliquée dans la régulation de plusieurs réponses hormonales. Le NO peut moduler la signalisation contrôlant la croissance cellulaire induite par plusieurs agonistes d’où son rôle protecteur dans le système vasculaire. Des études ont montré que le NO peut inhiber la voie de Ras/Raf/ERK1/2 et la voie de PKB induite par le facteur de croissance endothélial (EGF) et l’angiotensine II (Ang II). Beaucoup d’autres travaux ont mis en évidence un cross-talk entre les voies de signalisation activées par l’ET-1 et le NO. La capacité du NO à inhiber la signalisation intracellulaire induite par l’ET-1 dans les VSMCs demeure inconnue. Le travail présenté dans cette thèse vise à déterminer le rôle du système Ca2+-CaM-CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1 et le H2O2 ainsi que son rôle dans la croissance et la prolifération cellulaire induites par l’ET-1 dans les VSMCs. Nous avons également testé le rôle du NO dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 ainsi que la synthèse protéique induite par l’ET-1. Dans la première partie de notre étude, nous avons examiné le rôle de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs en utilisant trois approches différentes i.e. l'usage d'inhibiteurs pharmacologiques, un peptide auto-inhibiteur de la CaMKII (CaMKII AIP) et la technique de siRNA. Nous avons démontré que la CaMKII est impliquée dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Des études précédentes ont montré à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques comme le KN-93 que l'Ang II et les agents induisant une augmentation de la concentration en Ca2+ intracellulaire comme l’ionomycine, provoquent la phosphorylation d’ERK1/2 via la CaM dans les VSMCs. Cependant, en utilisant différentes approches, nos études ont montré pour la première fois une implication de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Nous avons également rapporté pour la première fois, un rôle crucial de la CaMKII dans la pathophysiologie vasculaire associée à l’ET-1 puisque l’activation de la CaMKII joue un rôle important dans l’hypertrophie et la croissance cellulaire. Dans la deuxième partie, à la lumière des études précédentes qui montraient que les ROS agissent comme médiateurs de la signalisation induite par l’ET-1 dans les VSMCs, nous avons examiné si la CaMKII est également impliquée dans l’activation des voies d’ERK1/2 et de PKB induite par le H2O2. En utilisant des approches pharmacologiques et moléculaires, nous avons montré, comme pour l’ET-1, que la CaMKII joue un rôle critique en amont de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par le H2O2. Nous avons précédemment montré que la transactivation du récepteur de type I de l’insulin-like growth factor (IGF-1R) est nécessaire à l’activation de PKB induite par le H2O2. Pour cette raison, nous avons examiné l'effet de l'inhibition de la CaMKII par l’inhibiteur pharmacologique ou par le knock-down de la CaMKII sur la phosphorylation d’IGF-1R induite par le H2O2. Les résultats démontrent que la CaMKII joue un rôle critique en amont de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et d’IGF-1R induite par le H2O2. Dans la troisième partie de notre étude, nous avons également examiné le mécanisme moléculaire par lequel le NO exerce ses effets anti-mitogéniques et anti-hypertrophiques dans la signalisation induite par l’ET-1. En testant l'effet de deux différents donneurs de NO (S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP), sodium nitroprusside (SNP)) et un inhibiteur de NO synthase, le N (G)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1, nous avons observé que le NO a un effet inhibiteur sur la signalisation induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Par ailleurs, le 8-Br-GMPc, un analogue du GMPc, a un effet similaire à celui des deux donneurs du NO, tandis que l’oxadiazole quinoxaline (ODQ), un inhibiteur de la guanylate cyclase soluble, inverse l'effet inhibiteur du NO. Nous concluons que le NO diminue la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1 d’une manière dépendante du GMPc. Le NO inhibe aussi les effets hypertrophiques de l’ET-1 puisque le traitement avec le SNAP diminue la synthèse des protéines induite par l’ET-1. En résumé, les études présentées dans cette thèse démontrent que l’ET-1 et le H2O2 sont des activateurs de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 dans les VSMCs et que la CaMKII s’avère nécessaire pour ce processus, en agissant en amont de l’activation de IGF-1R induite par le H2O2 dans les VSMCs. Elles montrent également que le NO inhibe la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1. Enfin, nos travaux suggèrent aussi que l’activation de la CaMKII stimule la synthèse des protéines et de l’ADN induites par l’ET-1 alors que le NO inhibe la synthèse des protéines induite par ET-1. Mots clés: Endothéline ; Peroxyde d'hydrogène ; CaMKII ; Monoxyde d’azote ; Système vasculaire ; PKB; ERK1/2; IGF-1R; Hypertrophie.

A retrospective study of cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease : the effect of cerebrovascular disease on patient outcomes and the impact of biases on the results.

Introduction: La démence peut être causée par la maladie d’Alzheimer (MA), la maladie cérébrovasculaire (MCEREV), ou une combinaison des deux. Lorsque la maladie cérébrovasculaire est associée à la démence, les chances de survie sont considérées réduites. Il reste à démontrer si le traitement avec des inhibiteurs de la cholinestérase (ChEIs), qui améliore les symptômes cognitifs et la fonction globale chez les patients atteints de la MA, agit aussi sur les formes vasculaires de démence. Objectifs: La présente étude a été conçue pour déterminer si la coexistence d’une MCEREV était associée avec les chances de survie ou la durée de la période jusqu’au placement en hebergement chez les patients atteints de la MA et traités avec des ChEIs. Des études montrant de moins bons résultats chez les patients souffrant de MCEREV que chez ceux n’en souffrant pas pourrait militer contre l’utilisation des ChEIs chez les patients atteints à la fois de la MA et la MCEREV. L'objectif d'une seconde analyse était d'évaluer pour la première fois chez les patients atteints de la MA l'impact potentiel du biais de « temps-immortel » (et de suivi) sur ces résultats (mort ou placement en hebergement). Méthodes: Une étude de cohorte rétrospective a été conduite en utilisant les bases de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ) pour examiner la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou jusqu’au v décès des patients atteints de la MA, âgés de 66 ans et plus, avec ou sans MCEREV, et traités avec des ChEIs entre le 1er Juillet 2000 et le 30 Juin 2003. Puisque les ChEIs sont uniquement indiquées pour la MA au Canada, chaque prescription de ChEIs a été considérée comme un diagnostic de la MA. La MCEREV concomitante a été identifié sur la base d'un diagnostic à vie d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’une endartériectomie, ou d’un diagnostic d'un accident ischémique transitoire au cours des six mois précédant la date d’entrée. Des analyses séparées ont été conduites pour les patients utilisant les ChEIs de façon persistante et pour ceux ayant interrompu la thérapie. Sept modèles de régression à risque proportionnel de Cox qui ont varié par rapport à la définition de la date d’entrée (début du suivi) et à la durée du suivi ont été utilisés pour évaluer l'impact du biais de temps-immortel. Résultats: 4,428 patients ont répondu aux critères d’inclusion pour la MA avec MCEREV; le groupe de patients souffrant seulement de la MA comptait 13,512 individus. Pour le critère d’évaluation composite considérant la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou jusqu’au décès, les taux de survie à 1,000 jours étaient plus faibles parmi les patients atteints de la MA avec MCEREV que parmi ceux atteints seulement de la MA (p<0.01), mais les différences absolues étaient très faibles (84% vs. 86% pour l’utilisation continue de ChEIs ; 77% vs. 78% pour la thérapie avec ChEIs interrompue). Pour les critères d’évaluation secondaires, la période jusqu’au décès était plus courte chez les patients avec la MCEREV que sans la MCEREV, mais la période jusqu’au vi placement en hebergement n’était pas différente entre les deux groupes. Dans l'analyse primaire (non-biaisée), aucune association a été trouvée entre le type de ChEI et la mort ou le placement en maison d'hébergement. Cependant, après l'introduction du biais de temps-immortel, on a observé un fort effet différentiel. Limitations: Les résultats peuvent avoir été affectés par le biais de sélection (classification impropre), par les différences entre les groupes en termes de consommation de tabac et d’indice de masse corporelle (ces informations n’étaient pas disponibles dans les bases de données de la RAMQ) et de durée de la thérapie avec les ChEIs. Conclusions: Les associations entre la coexistence d’une MCEREV et la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou au décès apparaissent peu pertinentes cliniquement parmi les patients atteints de la MA traités avec des ChEIs. L’absence de différence entre les patients atteints de la MA souffrant ou non de la MCEREV suggère que la coexistence d’une MCEREV ne devrait pas être une raison de refuser aux patients atteints de la MA l’accès au traitement avec des ChEIs. Le calcul des « personne-temps » non exposés dans l'analyse élimine les estimations biaisées de l'efficacité des médicaments.