Rôle de la synthèse de l'acide rétinoïque dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales mammaires

L’acide rétinoïque (AR) est le ligand des récepteurs nucléaires RAR et RXR qui agissent comme facteurs de transcription ligand-inductibles et médient ses effets biologiques. Il est connu que l’AR a des propriétés prodifférenciatrices et antiprolifératives, notamment sur les cellules de l’épithélium mammaire. Une perte de sensibilité de l’AR a toutefois été mise en évidence dans plusieurs lignées cellulaires mammaires cancéreuses, ce qui pourrait faciliter la croissance des tumeurs. Or jusqu’ici cette perte de sensibilité avait été attribuée à des défauts de la voie de signalisation de l’AR, causée par la perte de l’expression des récepteurs à l’AR dans la tumeur, bien que plusieurs lignées de cellules cancéreuses y soient tout de même très sensibles. Peu d’études se sont intéressées au rôle de la voie de synthèse de l’AR dans la transformation des cellules mammaires. En effet, l’AR est synthétisé à partir de la vitamine A, ou rétinol, son précurseur sanguin provenant de la diète. Les cellules de l’épithélium mammaire normales ont la capacité de synthétiser l’AR à partir du rétinol. Nos rapportons pour la première fois que l’épithélium mammaire est probablement le siège de la synthèse et de la signalisation de l’AR. Cela est dû, au moins en partie, à l’expression d’une enzyme de synthèse de l’AR, RALDH3, dans l’épithélium mammaire normal. Dans cette étude, nous démontrons que les cellules cancéreuses de type luminal, qui ont sensibles à l’AR (et qui expriment le récepteur des estrogènes ER, catégorie qui regroupe 75 % des tumeurs diagnostiquées) n’ont au contraire pas la capacité de sythétiser l’AR, probablement en raison d’une faible expression de RALDH3 dans les tumeurs, sous l’effet des estrogènes. Cela pourrait représenter un nouveau mécanisme favorisant la croissance des tumeurs luminales dont les cellules proliférent en présence du rétinol sanguin. RALDH1, une autre enzyme de la voie de synthèse de l’AR, et qui partage 70 % d’identité de séquence avec RALDH3, est un marqueur de tumeurs plus agressives et de la formation de métastase. Nous montrons au contraire, que RALDH3 est un marqueur d’une moindre probabilité de développer des métastases chez les patientes atteintes d’une tumeur luminale. Cela suggère des rôles different pour ces deux enzymes dans la glande mammaire. Nos résultats indiquent que RALDH1 et 3 ont des propriétés enzymatiques très différentes, ce qui est en accord avec cette dernière hypothèse. Nos données suggèrent aussi que RALDH1 et 3 pourraient être des marqueurs de populations distinctes de cellules dans la glande mammaire normale. Nous proposons d’exploiter les diffèrences entre RALDH1 et 3 afin de mettre au point des méthodes de séparation des différentes population de cellules de l’épithélium mammaire ce qui pourrait aider à comprendre le rôle de la synthèse d’AR dans ce tissu.

L'efficacité de l'imagerie guidée sur la douleur, l'anxiété, le coping et le retour aux activités d'adolescents ayant subi une chirurgie correctrice de scoliose

De nombreuses études ont démontré que les adolescents qui subissent une chirurgie correctrice de scoliose éprouvent des douleurs postopératoires intenses et cela pendant plusieurs jours après leur chirurgie. L’originalité de cette étude de type quasi-expérimental, consistait à réaliser un DVD sur une technique d’imagerie guidée et de relaxation combinée à une intervention éducative (gestion de la douleur) sur la douleur, l’anxiété, le coping et le retour aux activités d’adolescents ayant subi une chirurgie correctrice de scoliose. Prenant appui sur la théorie du portillon (Melzack & Casey, 1968) et sur la théorie transactionnelle du stress et coping (Lazarus & Folkman, 1984), quatre hypothèses ont été retenues en vue de vérifier l’effet de cette intervention. Trente et un adolescents, âgés entre 13 et 19 ans ont été répartis en deux groupes de façon aléatoire. Les participantes du groupe expérimental devaient visionner un DVD sur une technique d’imagerie guidée et de relaxation combinée à de l’information sur la gestion de la douleur en période préopératoire, au moment du congé de l’hôpital et ce, au moins trois fois par semaine sur une période d’un mois post congé. De plus, ce groupe continuait à recevoir les soins usuels. Les participants du groupe contrôle ne recevaient que les soins usuels. Les instruments de mesure utilisés furent le questionnaire concis de la douleur (QCD) (Larue F, Colleau, Brasseur, & Cleeland, 1995), l’inventaire d’anxiété situationnelle et de trait d’anxiété (IASTA-Y) (Gauthier & Bouchard, 1993) et l’inventaire du coping face à la douleur pédiatrique (Spicher, 2003). Quatre temps de mesure ont été planifiés, soit la journée avant la chirurgie, au congé de l’hôpital, au 14ième jour post congé et lors de la visite à la clinique d’orthopédie à un mois post congé. Les résultats montraient que les deux groupes étaient équivalents en ce qui concernait les caractéristiques sociodémographiques et les variables dépendantes. Les participants du groupe expérimental présentaient une douleur générale ressentie dans le dernier 24 heures plus basse au 14ième jour (p = 0,012) et un mois après leur congé de l’hôpital (p = 0,049). Certaines activités quotidiennes ont démontré une différence significative au 14ième jour soit : les activités scolaires ou de travail (p = 0,046), et les activités de soutien vital (manger, dormir) (p = 0,024), Par contre, nous n’avons pas observé de différence significative au niveau de l’anxiété situationnelle et des stratégies adaptatives de coping entre les deux groupes. L’auteur conclut que le niveau de douleur postopératoire des adolescents qui ont subi une chirurgie correctrice de scoliose peut être réduit par un visionnement d’un DVD sur une technique d’imagerie guidée et de relaxation combinée à une intervention éducative (information sur la douleur). De plus, ceci semble avoir un effet positif sur le retour plus rapide de certaines activités quotidiennes.

Caractérisation de DKK1 comme antigène tumoral et manipulation des lymphocytes T CD8 : utilisation de la voie de Wnt en immunothérapie du cancer

L’immunothérapie tumorale à médiation cellulaire est un traitement qui utilise le système immunitaire des patients afin d’induire une réponse des lymphocytes T CD8+ (T CD8+) contre la tumeur. Cette réponse est produite suite à la reconnaissance des antigènes par les T CD8+. Ces cibles sont appelées antigènes tumoraux (TAA) et définies comme des protéines exprimées par les cellules cancéreuses mais absentes des tissus normaux. Par une approche bio-informatique, notre laboratoire a identifié Dickkopf-1 (DKK1), une protéine inhibitrice de la voie de Wnt, comme un TAA potentiel. Une immunothérapie à médiation cellulaire efficace requiert l’identification de TAA candidats pertinents. Le traitement de patients par immunothérapie pourrait également être améliorées par l’augmentation de la puissance d’action anti-tumorale ainsi que la persistante des T CD8+ spécifiques aux TAA. Ce projet de doctorat se divise en deux parties : 1- La caractérisation de l’expression de DKK1 dans les cancers communs et la détermination de son immunogénicité afin de valider sa candidature comme TAA. 2- La reprogrammation des T CD8+, de patients atteints d’un cancer commun, vers un phénotype moins différentié afin d’augmenter leur potentiel anti-tumoral et leur persistance. Dans le premier objectif, nous avons caractérisé l’expression de DKK1 dans le cancer du sein et dans d’autres cancers communs. Le profil d’expression de DKK1 a été étudié par RT-PCR et par ELISA dans plusieurs lignées cellulaires de cancer et dans les tissus normaux. L’expression de DKK1 a aussi été étudiée dans des échantillons cliniques provenant de cancers du sein, du poumon et du rein. Trente pourcents (30%) des tumeurs provenant d’un cancer du sein exprimaient DKK1. La moitié des tumeurs DKK1(+) était triple négative, donc pas de récepteurs d’œstrogène et de progestérone et était Her-2/neu(-) (ces patientes ont des possibilités de traitements très restreintes). De plus, 50% des échantillons cliniques de tumeurs du poumon et 30% des tumeurs de rein exprimaient DKK1. Les observations effectuées dans le cancer du poumon ont été, par la suite, corroborées par d'autres groupes qui ont montré une corrélation entre l'expression de DKK1 et un mauvais pronostic. Après avoir confirmée l’expression de DKK1 dans les cancers communs, justifiant ainsi sa candidature comme TAA, nous avons évalué l’immunogénicité de DKK1. Pour ce faire, nous avons effectué des stimulations in vitro de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) de patient(e)s atteint(e)s d’un cancer du sein ou du poumon avec des peptides dérivés de DKK1 pouvant être présentés par les complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) HLA-A*0201. Des clones de T CD8+ reconnaissant un peptide de DKK1 ont été identifiés et isolés. Par essai multiplex et cytométrie de flux intracellulaire, la polyfonctionnalité d’un ces clones T CD8+ spécifiques à DKK1 a été étudiée et a révélée un profil effecteur, renforçant ainsi la candidature de DKK1 comme TAA. Dans l’ensemble, les résultats obtenus dans cette première partie de thèse suggèrent une possible utilisation de DKK1 en immunothérapie contre les cancers communs, attribuable à son expression dans ces cancers et la possibilité de faire proliférer des T CD8+ effecteurs spécifiques à DKK1 à partir de sang de patients. Dans la seconde partie de cette thèse, je décrirai la manipulation in vitro des T CD8+ de patients atteints d’un cancer commun, afin d’augmenter la force et la durée de leurs fonctions anti-tumorales. Il a été démontré que des lymphocytes moins différentiés sont capables d’une réponse immunologique plus efficace et durable. Nous avons basé ce projet sur l’utilisation d’un inhibiteur pharmacologique de la GSK-3, pour activer de la voie de Wnt chez les T CD8+ et ainsi leur conférer un phénotype moins différentié, partageant des caractéristiques de la cellule naïve et de la cellule mémoire. Des cultures de T CD8+, spécifiques à des antigènes viraux, en présence de l’inhibiteur ont permis d’augmenter la sécrétion d’interféron (IFN)- et leur activité cytotoxique. Ces résultats indiquent un effet de l’activation de la voie de Wnt sur la fonction des T CD8+. Ces observations sont rapportées pour la première fois chez les T CD8+ humains et suggèrent une nouvelle stratégie, applicables à l’immunothérapie du cancer, afin de prolonger la persistance des cellules ainsi que leur activité anti-tumorale. En conclusion, ces travaux de recherche ont mené à la réalisation d’une étape très importante dans la validation de la candidature de DKK1 comme TAA pour les cancers communs, soit la démonstration de son expression dans ces cancers et son absence dans les tissus normaux dérivés d’organes importants. Ces travaux ont également mené à la démonstration de l’immunogénicité de DKK1, par l’identification d’un peptide de DKK1 reconnu par les T CD8+. De plus, l’étude de la polyfonctionnalité des T CD8+ spécifiques à DKK1 a révélée un profil effecteur favorable pour l’obtention d’une réponse anti-tumorale efficace. Ces découvertes pourraient servir à l’élaboration d’une stratégie d’immunothérapie à médiation cellulaire pour les cancers communs. Pour sa part, l’étude phénotypique et fonctionnelle de la modulation de la voie de Wnt dans les T CD8+ a donné lieu à l’observation d’un phénotype encore jamais rapporté chez l’humain, conférant aux T CD8+ un aspect moins différentié avec des caractéristiques propre à un phénotype mémoire. Ces résultats sont pertinents dans l’amélioration de l’immunothérapie du cancer, passant par l’augmentation de la persistance des lymphocytes. En résumé, les résultats présentés dans cette thèse de doctorat fournissent des évidences indéniables quant à la validation de DKK1 comme TAA pour une immunothérapie à médiation cellulaire des cancers communs. Ces résultats fournissent également des preuves quant à la pertinence de la reprogrammation des T CD8+ par l’activation de la voie de la voie de Wnt, afin de générer des lymphocytes médiateurs plus efficaces pour ce type de thérapie.

Escherichia coli STb toxin induces apoptosis in intestinal epithelial cell lines

La toxine stable à la chaleur de type b (STb) est une des toxines produites par les souches Enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) impliquée dans le développement de la diarrhée. Une étude antérieure par Goncalves et al. (2009) a démontré que les cellules ayant internalisé la toxine STb démontraient une morphologie qui rappelle l’apoptose. Le changement du potentiel membranaire observé par Goncalves et al. (2009) nous a incité à vérifier la capacité de la toxine STb à induire l’apoptose des cellules HRT-18 et IEC-18 par la voie intrinsèque. Les cellules HRT-18 et IEC-18 ont été traitées avec de la toxine purifiée pour une durée de 24 heures puis ells ont été récoltées et examinées pour des caratéristiques de l’apoptose. L’activation des caspases-9 et -3, mais pas de la caspase-8, a été observée dans les deux lignées cellulaires à l’aide des substrats fluorescents spécifiques pour chaque caspase. L’ADN extrait des cellules HRT-18 et IEC-18 a révélé une fragmentation lorsque migré sur gel d’agarose. La condensation et la fragmentation des noyaux ont été observées en microscopie à fluorescence suite à une coloration de l’ADN au Hoechst 33342. Les indices apoptotiques des cellules HRT-18 et IEC-18 traitées avec des quantités croissantes de STb montrent une dose-réponse pour les deux lignées. L’activation de la caspase-9 est une indication que la voie intrinsèque de l’apoptose est activée dans les cellules HRT-18 et IEC-18. L’absence de l’activation de la caspase-8 démontre que la voie extrinsèque n’est pas impliquée dans la mort cellulaire médiée par STb.

Effet d'une intervention infirmière de soutien favorisant l'autodétermination sur la pratique des auto-soins chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque

L’insuffisance cardiaque (IC) est une maladie chronique dont les symptômes sévères peuvent mener à des hospitalisations répétées. Pour gérer ces symptômes, le plan de traitement implique plusieurs auto-soins, par exemple une diète limitée en sel et en liquide, ce qui est parfois difficile à respecter. Le but de la présente étude pilote randomisée à deux groupes (n = 16 / groupe) était d’évaluer la faisabilité, l’acceptabilité et l’efficacité préliminaire d’une intervention infirmière favorisant la pratique des auto-soins des patients atteints d’IC. L’intervention est basée sur la théorie de l’autodétermination (TAD) qui promeut l’autonomie dans la pratique des auto-soins. L’autodétermination est favorisée par le sentiment de compétence perçue, d’autonomie et d’affiliation. Pour soutenir le besoin d’affiliation, un aidant principal participe à l’intervention qui consiste en cinq entrevues chez le groupe d’intervention (GI) dont deux durant l’hospitalisation et trois par un appel téléphonique suite au congé. Les interventions découlant de cette théorie incluent par exemple de proposer des choix plutôt que d’imposer des restrictions, d’éviter la critique, de favoriser l’empathie et le renforcement positif. Les entrevues ont servi également à guider les aidants principaux pour qu’ils soutiennent à leur tour l’autodétermination de leur parent atteint d’IC. Les résultats soutiennent la faisabilité et l’acceptabilité de l’intervention évaluée dans la présente étude et permettent d’améliorer la pratique des auto-soins avec des résultats favorables pour la majorité des hypothèses évaluées. Ces résultats prometteurs permettront de guider la pratique clinique et offrent des pistes de recherches futures.

Évaluation d’une intervention infirmière basée sur une approche caring et cognitive comportementale sur l’acceptation d’un défibrillateur cardiaque implantable

Le taux de mortalité chez les patients à risque d’arythmies cardiaques menaçantes à la vie a été considérablement réduit grâce au défibrillateur cardiaque implantable (DCI). Toutefois, des préoccupations uniques face au DCI, y compris les chocs que l’appareil peut déclencher, sont susceptibles de provoquer des symptômes d'anxiété et une limitation perçue des activités chez les porteurs de DCI. Ces réactions émotives et modifications de comportement peuvent affecter l’acceptation du patient envers le DCI. Cette étude pilote randomisée avec groupe contrôle (n=15 /groupe) visait à examiner la faisabilité et l'acceptabilité d'une intervention infirmière individualisée de même que ses effets préliminaires sur l’anxiété, le fonctionnement dans les activités de la vie quotidienne et l’acceptation du DCI auprès de nouveaux porteurs de DCI. L'intervention infirmière, basée sur la théorie du Human Caring et teintée d’une approche cognitive comportementale, ciblait les préoccupations individuelles face au DCI. À partir des préoccupations identifiées, l’infirmière intervenait en mettant l'accent sur les croyances contraignantes du patient, qui pouvaient mener à de l’anxiété et des comportements d'évitement. Après randomisation, les patients du groupe intervention (GI) ont participé à un premier entretien en face-à-face avant le congé hospitalier. Subséquemment, deux entretiens se sont faits par téléphone, à environ 7 et 14 jours suite au congé hospitalier. Les résultats soutiennent la faisabilité et l’acceptabilité du devis de l’étude et de l’intervention évaluée. De plus, ils soulignent le potentiel de l’intervention à diminuer les sentiments anxieux chez les participants du GI. Les résultats de cette étude pilote offrent des pistes de recherches futures et permettront de guider la pratique clinique.

The career of the missed encounter in classic american literature

Cette dissertation explore la carrière de la rencontre manquée Lacanienne dans la littérature canonique américaine du dix-neuvième siècle à travers le prisme de la psychanalyse, la déconstruction, le postmodernisme et le postcolonialisme. Je me concentre particulièrement sur La Lettre Écarlate de Hawthorne et Moby-Dick de Melville, en montrant comment ils sont investis dans l'économie narrative de la rencontre manquée, l'économie de ce qui est au-delà de la symbolisation et l'assimilation. L’introduction examine les contours et les détours historiques, philosophiques et théoriques du concept de la rencontre manquée. Cette dissertation a donc deux objectifs: d'une part, elle tente d'examiner le statut et la fonction de la rencontre manquée dans la littérature américaine du dix-neuvième siècle, et d’autre part, elle explore comment la théorisation de la rencontre manquée pourrait nous aider à aller au-delà de la théorisation binaire qui caractérise les scènes géopolitiques actuelles. Mon premier chapitre sur La Lettre Écarlate de Hawthorne, tente de tracer la carrière du signifiant comme une navette entre l'archive et l'avenir, entre le sujet et l'objet, entre le signifiant et le signifié. Le but de ce chapitre est de rendre compte de la temporalité du signifiant et la temporalité de la subjectivité et d’expliquer comment ils répondent à la temporalité du tuché. En explorant la dimension crypto-temporelle de la rencontre manquée, ce chapitre étudie l'excès de cryptes par la poétique (principalement prosopopée, anasémie, et les tropes d'exhumation). Le deuxième chapitre élabore sur les contours de la rencontre manquée. En adoptant des approches psychanalytiques et déconstructives, ce chapitre négocie la temporalité de la rencontre manquée (la temporalité de l'automaton et de la répétition). En explorant la temporalité narrative (prolepse et analepse) conjointement à la psycho-poétique du double, ce chapitre essaie de dévoiler les vicissitudes de la mélancolie et la “dépression narcissique” dans Moby-Dick (en particulier la répétition d'Achab lors de sa rencontre originelle dénarrée ou jamais racontée avec le cachalot blanc et sa position mélancolique par rapport à l'objet qu'il a perdu). En exposant la nature du trauma comme une rencontre manquée, dont les résidus se manifestent symptomatiquement par la répétition (et le doublement), ce chapitre explique le glissement de la lettre (par l'entremise du supplément et de la différance). Le troisième chapitre élargit la portée de la rencontre manquée pour inclure les Autres de l'Amérique. Le but principal de ce chapitre est d'évaluer les investitures politiques, culturelles, imaginaires et libidinales de la rencontre manquée dans le Réel, le Symbolique nationale des États-Unis et la réalité géopolitique actuelle. Il traite également de la relation ambiguë entre la jouissance et le Symbolique: la manière dont la jouissance anime et régit le Symbolique tout en confondant la distinction entre le Réel et la réalité et en protégeant ses manœuvres excessives.

Communication et animalité : cartographie d'un commerce

Thèse réalisée en co-tutelle avec le Muséum National d'Histoire Naturelle de Paris.

Could Staying Human in Medical Training Help Make Medicine Humane? Review of Allan D. Peterkin, Staying Human During Residency Training

Compte-rendu / Review

Cell lines and animal model in the analysis of pharmacogenomics markers in childhood acute lymphoblastic leukemia

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Elle est la cause principale de mortalité liée au cancer chez les enfants due à un groupe de patient ne répondant pas au traitement. Les patients peuvent aussi souffrir de plusieurs toxicités associées à un traitement intensif de chimiothérapie. Les études en pharmacogénétique de notre groupe ont montré une corrélation tant individuelle que combinée entre les variants génétiques particuliers d’enzymes dépendantes du folate, particulièrement la dihydrofolate réductase (DHFR) ainsi que la thymidylate synthase (TS), principales cibles du méthotrexate (MTX) et le risque élevé de rechute chez les patients atteints de la LAL. En outre, des variations dans le gène ATF5 impliqué dans la régulation de l’asparagine synthetase (ASNS) sont associées à un risque plus élevé de rechute ou à une toxicité ASNase dépendante chez les patients ayant reçu de l’asparaginase d’E.coli (ASNase). Le but principal de mon projet de thèse est de comprendre davantage d’un point de vue fonctionnel, le rôle de variations génétiques dans la réponse thérapeutique chez les patients atteints de la LAL, en se concentrant sur deux composants majeurs du traitement de la LAL soit le MTX ainsi que l’ASNase. Mon objectif spécifique était d’analyser une association trouvée dans des paramètres cliniques par le biais d’essais de prolifération cellulaire de lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCLs, n=93) et d’un modèle murin de xénogreffe de la LAL. Une variation génétique dans le polymorphisme TS (homozygosité de l’allèle de la répétition triple 3R) ainsi que l’haplotype *1b de DHFR (défini par une combinaison particulière d’allèle dérivé de six sites polymorphiques dans le promoteur majeur et mineur de DHFR) et de leurs effets sur la sensibilité au MTX ont été évalués par le biais d’essais de prolifération cellulaire. Des essais in vitro similaires sur la réponse à l’ASNase de E. Coli ont permis d’évaluer l’effet de la variation T1562C de la région 5’UTR de ATF5 ainsi que des haplotypes particuliers du gène ASNS (définis par deux variations génétiques et arbitrairement appelés haplotype *1). Le modèle murin de xénogreffe ont été utilisé pour évaluer l’effet du génotype 3R3R du gène TS. L’analyse de polymorphismes additionnels dans le gène ASNS a révélé une diversification de l’haplotype *1 en 5 sous-types définis par deux polymorphismes (rs10486009 et rs6971012,) et corrélé avec la sensibilité in vitro à l’ASNase et l’un d’eux (rs10486009) semble particulièrement important dans la réduction de la sensibilité in vitro à l’ASNase, pouvant expliquer une sensibilité réduite de l’haplotype *1 dans des paramètres cliniques. Aucune association entre ATF5 T1562C et des essais de prolifération cellulaire en réponse à ASNase de E.Coli n’a été détectée. Nous n’avons pas détecté une association liée au génotype lors d’analyse in vitro de sensibilité au MTX. Par contre, des résultats in vivo issus de modèle murin de xénogreffe ont montré une relation entre le génotype TS 3R/3R et la résistance de manière dose-dépendante au traitement par MTX. Les résultats obtenus ont permis de fournir une explication concernant un haut risque significatif de rechute rencontré chez les patients au génotype TS 3R/3R et suggèrent que ces patients pourraient recevoir une augmentation de leur dose de MTX. À travers ces expériences, nous avons aussi démontré que les modèles murins de xénogreffe peuvent servir comme outil préclinique afin d’explorer l’option d’un traitement individualisé. En conclusion, la connaissance acquise à travers mon projet de thèse a permis de confirmer et/ou d’identifier quelques variants dans la voix d’action du MTX et de l’ASNase qui pourraient faciliter la mise en place de stratégies d’individualisation de la dose, permettant la sélection d’un traitement optimum ou moduler la thérapie basé sur la génétique individuelle.

Caractérisation et régulation du métabolisme des acides gras dans l’hypothalamus

Un déséquilibre de la balance énergétique constitue la principale cause du développement des pathologies métaboliques telles que l’obésité et le diabète de type 2. Au sein du cerveau, l’hypothalamus joue un rôle primordial dans le contrôle de la prise alimentaire et du métabolisme périphérique via le système nerveux autonome. Ce contrôle, repose sur l’existence de différentes populations neuronales au sein de l’hypothalamus médio-basal (MBH), neurones à neuropeptide Y (NPY)/Agouti-related peptide (AgRP), et neurones a proopiomelanocortine (POMC), dont l’activité est directement modulée par les variations des taux circulants des nutriments tels que le glucose et les acides gras (FA). Alors que les mécanismes de détection et le métabolisme intracellulaire du glucose ont été largement étudiés, l’implication du métabolisme intracellulaire des FA dans leurs effets centraux, est très peu comprise. De plus, on ignore si le glucose, module le métabolisme intracellulaire des acides gras à longue chaine (LCFA) dans le MBH. Le but de notre première étude est, de déterminer l'impact du glucose sur le métabolisme des LCFA, le rôle de l’AMP-activated protein kinase (AMPK), kinase détectrice du statut énergétique cellulaire, et d'établir s’il y a des changements dans le métabolisme des LCFA en fonction de leur structure, du type cellulaire et de la région cérébrale. Nos résultats montrent que le glucose inhibe l'oxydation du palmitate via l’AMPK dans les neurones et les astrocytes primaires hypothalamiques, in vitro, ainsi que dans les explants du MBH, ex vivo, mais pas dans les astrocytes et les explants corticaux. De plus, le glucose augmente l'estérification du palmitate et non de l’oléate dans les neurones et les explants du MBH, mais pas dans les astrocytes hypothalamiques. Ces résultats décrivent le devenir métabolique de différents LCFA dans le MBH, ainsi que, la régulation AMPK - dépendante de leur métabolisme par le glucose dans les astrocytes et les neurones, et démontrent pour la première fois que le métabolisme du glucose et des LCFA est couplé spécifiquement dans les noyaux du MBH, dont le rôle est critique pour le contrôle de l'équilibre énergétique. Le deuxième volet de cette thèse s’est intéressé à déterminer les mécanismes intracellulaires impliqués dans le rôle de la protéine de liaison ACBP dans le métabolisme central des FA. Nous avons démontré que le métabolisme de l’oléate et non celui du palmitate est dépendant de la protéine ACBP, dans les astrocytes hypothalamiques ainsi que dans les explants du MBH. Ainsi, nos résultats démontrent qu’ACBP, protéine identifiée originellement au niveau central, comme un modulateur allostérique des récepteurs GABA, agit comme un régulateur du métabolisme intracellulaire des FA. Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes de recherche liées à la régulation du métabolisme des acides gras au niveau central, ainsi que, la nouvelle fonction de la protéine ACBP dans la régulation du métabolisme des FA au niveau du système nerveux central. Ceci aiderait à identifier des cibles moléculaires pouvant contribuer au développement de nouvelles approches thérapeutiques de pathologies telles que l’obésité et le diabète de type 2.

De la diversité des équipes : étude du rôle des vecteurs de failles sur la performance.

Malgré que plus de 50 ans nous séparent des premières études empiriques s’attardant à la diversité dans les équipes de travail, il demeure difficile de tirer des conclusions claires et cohérentes quant à la nature et à la direction des relations qu’elle entretient avec la performance groupale. Ce constat a amené de nombreux auteurs à formuler diverses recommandations visant à sortir le domaine de recherche de l’impasse. Dans un contexte où, d’une part, les organisations tendent à s’appuyer de plus en plus sur des équipes afin d’assurer leur efficacité et, d’autre part, la diversité ne cesse de s’accroitre au rythme de l’immigration et de la spécialisation du savoir, il devient particulièrement pertinent de poursuivre les efforts de recherche en fonction de ces recommandations afin de clarifier les impacts de la diversité sur la performance. La présente thèse s’inscrit dans un courant de recherche en pleine croissance qui répond aux appels des chercheurs du domaine et qui vise à évaluer les effets de la structure de la diversité plutôt qu’uniquement ceux de la quantité de diversité dans les équipes. La théorie des vecteurs de failles (Lau & Murnighan, 1998), qui sont des lignes hypothétiques divisant les membres d’une équipe lorsque des caractéristiques de diversité concordent et créent des sous-groupes homogènes, constitue une avancée majeure à cet effet. Toutefois, certains résultats empiriques contradictoires à son sujet mettent en lumière l’importance de prendre en considération l’ensemble des recommandations qui ont été formulés à l’intention des chercheurs du domaine de la diversité. À travers la lentille des vecteurs de failles, la thèse vise à approfondir notre compréhension du rôle de la diversité sur la performance des équipes en mettant en pratique ces diverses recommandations, qui invitent à examiner le rôle des mécanismes médiateurs ainsi que des effets modérateurs pouvant intervenir dans cette relation, à préciser les typologies employées et à prendre en considération l’influence du contexte dans lequel évoluent les équipes de travail. Le premier article constitue un effort de synthèse empirique cherchant à préciser les effets différenciés que peuvent avoir divers types de failles sur divers types de performance et à évaluer le rôle modérateur que joue le type d’équipe étudié dans ces relations. Les résultats de la méta-analyse, menée à l’aide d’un échantillon de 38 études comprenant 3046 équipes, viennent nuancer ceux précédemment rapportés dans la documentation scientifique et montrent que les failles ont un effet négatif sur la performance comportementale mais pas sur la performance de résultats. De plus, le type d’équipe modère cette relation de sorte que celle-ci est plus fortement négative pour les équipes de projet et les équipes de gestion. Le deuxième article évalue empiriquement l’effet des vecteurs de faille informationnels sur une dimension spécifique de la performance, l’adaptabilité d’équipe, en examinant le rôle médiateur de la coordination implicite ainsi que l’effet modérateur de la clarté des rôles et responsabilités. Une analyse de médiation modérée auprès d’un échantillon de 14 équipes de projet révèle que la coordination implicite médie la relation négative entre les vecteurs de faille informationnels et l’adaptabilité d’équipe. De plus, cette relation est plus fortement négative lorsque les rôles et responsabilités des équipiers sont clairs ou très clairs. Les implications théoriques et pratiques des résultats obtenus sont discutées.

Microstrip antennas for mobile telephone handset with reduced radiation hazards

A novel antenna configuration comprised of two circular micro strip antennas (CMAs) resonating in the TMtt and TM2, modes, producing radiation characteristics suitable for a mobile telephone handset, is presented. The antennas operating at the same frequency are placed back to back with a separation comparable to the thickness of a typical handset. The radiation pattern consists of a region of reduced radiation intensity, which minimizes the radiation hazards to the user

Comparison of Electromagnetic Band Gap and Split-Ring Resonator Microstrip Lines as Stop Band Structures

In this paper, microstrip lines magnetically coupled to splitring resonators (SRRs) are conquved to electromagnetic bundgup (EBG) nr,rrostrip lines in terns q/ their stop-heard penjbrnmrnce and dimensions. In bath types o/ trunsmis•siou lines, signal propagation is inhibited in it certain jequency bwuL For EBG microstrip lines, the central frequency of such a forbidden band is determined by the period of the structure, whereas in SRR-hased microstrip lines the position of the frequency gap depends on the quasi-static resonant frequency of the rings. The main relevant conrributiun of this paper is to provide a tuning procedure to control the gap width in SRR microstrip lines, and to show that by using SRRs, device dimensions ale much smaller than those required by EBGs in order to obtain similar stop-banal performance. This has been demonstrated by fill-wave electromagnetic simulations and experimentally verified from the characterization ql two fabricated microstrip lines: one with rectangular SRRs etched on the upper substrate side, and the other with a periodic perturbation cf'strip width. For similar rejection and 1-(;H,. gap width centered at 4.5 Gllz, it has been found that the SRR microstrip line is•,fve times shorter. In addition, no ripple is appreciable in the allowed band for the .SRR-hared structure, whereas due to dispersion, certain mismatch is expected in the EBG prototype. Due to the high-frequency selectivity, controllable gap width, and small dimensions, it is believed that SRR coupled to planar transmission lines can have an actual impact on the design of stop-band filters compatible with planar technology, and can be an alternative to present solutions based on distributed approaches or EBG