Interaction between stress and immunity during a week leading to competition in young athletes

This study examined changes in the salivary concentrations of immunoglobulin A (sIgA), cortisol (sC), testosterone (sT) and testosterone-to-cortisol ratio (T/C) in 23 competitive swimmers, 11-15 years old, during a week leading to competition as compared to a control (non-competitive) week. Results showed no effect of week or day, and no significant week-by-day interaction for sIgA, sC and T/C. In contrast, sT significantly decreased during the week of competition, along with a 7%, non-significant decrease in the weekly T/C. The latter suggests that the swimmers were in a catabolic state due to their training, but this did not have a negative effect on their performance Since sC did not change over the two weeks and according to the sport anxiety scale, competition stress was relatively low in these peri-pubertal athletes, it is concluded that in the absence of high cortisol levels mucosal immunity is unaffected in young athletes prior to competition.

Characterization of black fly (Diptera: Simuliidae) silk proteins

Black fly (Simuliidae) silk is produced by the larvae and pharate pupae and is used for anchorage and cocoon production. There exists limited information on simuliid silks, including protein composition and genetic sequences encoding such proteins. The present study aimed to expand what is known about simuliid silks by examining the silks of several simuliid species and by making comparisons to the silk of non-biting midges (Chironomidae). Silk glands were dissected out of larval and pupal simuliids, and protein contents were separated by sodium dodecyl sulphate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) and visualized with silver stain. Protein contents were compared by mass in kilodaltons (kDa) between life stages and among species. Polymerase chain reaction (PCR) was used to expand upon known gene sequence information, and to determine the presence of genes homologous to chironomid silk. SDS-PAGE of cocoons revealed the presence of a 56 kDa and a 67 kDa protein. Silk gland contained as many as 28 different proteins ranging from 319 kDa to 8 kDa. Protein profiles vary among species, and group into large (>200), intermediate(>100), and small (<100) protein classes as is found in chironomids. It is likely that silk evolved in a common ancestor of simuliids and chironomids

Indices and Implications of Emotional Underarousal for Persons with a History of Head Trauma

We examined the role of altered emotional functioning across the spectrum of injury severity (mild head injury [MHI], moderate/severe traumatic brain injury [TBI]), its implications for social behaviours, and the effect of modifying arousal and its relation to cognitive performance. In the first study (N = 230), students with self-reported MHI endorsed engaging in socially unacceptable and erratic behaviours significantly more often than did those with no MHI. We did not find significant differences between the groups in the measure of emotional intelligence (EI); however, for students who reported a MHI, scores on the EI measure significantly predicted reports of socially unacceptable behaviours such that lower scores predicted poorer social functioning, accounting for approximately 20% of the variance. Also, the experience of postconcussive symptoms was found to be significantly greater for students with MHI relative to their peers. In the second study (N = 85), we further examined emotional underarousal in terms of physiological (i.e., electrodermal activation [EDA]) and self-reported responsivity to emotionally-evocative picture stimuli. Although the valence ratings of the stimuli did not differ between students with and without MHI as we had expected, we found evidence of reduced and/or indiscriminate emotional responding to the stimuli for those with MHI which mimics that observed in other studies for persons with moderate/severe TBI. We also found that emotional underarousal followed a gradient of injury severity despite reporting a pattern of experiencing more life stressors. In the third study (N = 81), we replicated our findings of emotional underarousal for those with head trauma and also uniquely explored neuroendocrine aspects (salivary cortisol; cortisol awakening response [CAR]) and autonomic indices (EDA) of emotional dysregulation in terms of stress responsivity across the spectrum of injury severity (MHI [n = 32], moderate/severe TBI [n = 9], and age and education matched controls [n = 40]). Although the manipulation was effective in modifying arousal state in terms of autonomic and self-reported indices, we did not support our hypothesis that increased arousal would be related to improved performance on cognitive measures for those with prior injury. To our knowledge, this is the only study to examine the CAR with this population. Repeated measure analysis revealed that, upon awakening, students with no reported head trauma illustrated the typical CAR increase 45 minutes after waking, whereas, students who had a history of either mild head trauma or moderate/severe TBI demonstrated a blunted CAR. Thus, across the three studies we have provided evidence of emotional underarousal, its potential implications for social interactions, and also have identified potentially useful indices of dysregulated stress responsivity regardless of injury severity.

Acute endocrine responses to plyometrics versus resistance exercise in children

The purpose of this study was to examine the acute hormonal responses to a bout of resistance versus plyometric exercise in young male athletes. Specifically, changes in salivary cortisol, testosterone and testosterone-to-cortisol ratio from pre- to post-exercise between the two different exercise protocols were examined. Twenty-six peri-pubertal active boys participated in this cross-over study, completing two exercise sessions. During each session, participants first completed a 30 min control period, which did not include any exercise, and then was randomly assigned to perform a 45 min of either a resistance exercise or a plyometric exercise protocol. All participants crossed over to perform the other exercise protocol during their second exercise session, a week later. Four saliva samples during each protocol were taken at: baseline, pre-exercise, 5 min post-exercise and 30 min post-exercise. Significant increases in testosterone values were reported 5 min post-exercise following the resistance protocol, but not the plyometric protocol. Both exercise protocols resulted in significant cortisol decreases overtime, as well as significant testosterone-to-cortisol ratio increases. The post-exercise increases in salivary testosterone and testosterone-to-cortisol ratio followed the typical exercise induced anabolic response seen in adults. However, the post-exercise decrease in salivary cortisol was different than the typical adult response indicating an insufficient stimulus for this age group maybe due to their stage of the biological development. Thus, in the adolescent boys, exercise appears to change the anabolic to catabolic balance in favor of anabolism.

The proprotein convertase PC5/6 is protective against intestinal tumorigenesis: in vivo mouse model

BACKGROUND: The secretory basic amino acid-specific proprotein convertases (PCs) have often been associated with cancer/metastasis. By controlling the cleavage of cancer-associated proteins, PCs play key roles in multiple steps of cancer development. Most analyses of the implication of PCs in cancer/metastasis relied on the use of in vitro overexpression systems or inhibitors that can affect more than one PC. Aside from the role of furin in salivary gland tumorigenesis, no other in vivo genetic model of PC-knockout was reported in relation to cancer development. RESULTS: Since PC5/6 is highly expressed in the small intestine, the present study examined its in vivo role in intestinal tumorigenesis. Analysis of human intestinal tumors at various stages showed a systematic down-regulation of PC5/6 expression. Since gene inactivation of PC5/6 leads to lethality at birth, we generated mice lacking PC5/6 in enterocytes and analyzed the impact of the presence or absence of this PC in the mouse ApcMin/+ model that develops numerous adenocarcinomas along the intestinal tract. This resulted in viable mice with almost no expression of PC5/6 in small intestine, but with no overt phenotype. The data showed that by themselves ApcMin/+ tumors express lower levels of PC5/6 mRNA, and that the lack of PC5/6 in enterocytes results in a significantly higher tumor number in the duodenum, with a similar trend in other intestinal segments. Finally, the absence of PC5/6 is also associated with a premature mortality of ApcMin/+ mice. CONCLUSION: Overall, these data suggest that intestinal PC5/6 is protective towards tumorigenesis, especially in mouse duodenum, and possibly in human colon.

Effet de l'histoire lumineuse sur la sensibilité rétinienne et circadienne à la lumière

L’objectif de ce projet de recherche était de vérifier la présence de changements de sensibilité de la rétine et du système circadien suite à deux semaines d'exposition à un milieu faiblement ou fortement éclairé, dans des conditions contrôlées en laboratoire. De plus, comme un changement de sensibilité peut modifier l'ajustement du système circadien au cycle jour-nuit extérieur, nous voulions également vérifier si la phase circadienne serait modifiée par le traitement et si la vigilance et l’humeur seraient affectées. Dix sujets ont été exposés à de la lumière tamisée (70 lux [LT]) et 10 ont été exposés à de la lumière vive (3000 lux [LV]) pendant 12 jours consécutifs en laboratoire de 8h45 à 19h00 tous les jours. L’exposition à la lumière a été mesurée 5 jours avant l’entrée au laboratoire dans l’habitat naturel du sujet et pendant la période en laboratoire à l’aide de l’Actiwatch-L®. La sensibilité rétinienne a été mesurée avant et après le traitement lumineux, par un électrorétinogramme (ERG) et la sensibilité circadienne, par le test de suppression de mélatonine salivaire. Tout au long du protocole, la vigilance, la somnolence et l'humeur ont été évaluées à plusieurs moments de la journée à intervalles prédéterminés. Après 12 jours d’exposition en lumière contrôlée, l’amplitude de l’onde-a au Vmax à l’ERG photopique a diminué en LV alors qu’elle a augmenté en LT. À l’ERG scotopique, une différence de sensibilité rétinienne (log K) entre les groupes avant le traitement expérimental s’est amenuisée à la fin du traitement (p=.053). La suppression de mélatonine après 90 minutes d’exposition au test de suppression a diminué en LV alors qu’il n’y a pas eu de modification en LT, cependant cette interaction n’était pas significative (p=.16). La phase circadienne des sujets exposés à LV a été devancée de 58 minutes (p=.04) alors qu’elle a été retardée de 26 minutes en LT (p=.32). Les mesures de vigilance subjective (EVA) ont indiqué que les sujets LV se considéraient plus éveillés que les sujets LT après le traitement (p=.02). Par contre, aucune différence n’est apparue quant aux mesures de performance psychomotrice ni de l’humeur. L’histoire lumineuse n’a pas modifié la sensibilité rétinienne dans le sens prévu par les hypothèses alors qu’il y a eu une tendance vers une augmentation de la sensibilité circadienne en condition de lumière tamisée. L’amélioration de la vigilance subjective après l’exposition en LV n’a pas été soutenue par les résultats de la performance psychomotrice. L’histoire lumineuse n’a eu aucun effet sur l’humeur des sujets. Cette étude souligne l’importance d’utiliser des mesures permettant de départager les effets immédiats d’un traitement lumineux des effets à long terme autant sur le plan rétinien que circadien. Il reste également complexe d’étudier en laboratoire des changements adaptatifs qui se produisent dans le milieu naturel en raison du confinement et des modifications physiologiques et psychologiques pouvant y être associées.

Le rôle de la garde non-maternelle sur le développement cognitif et la sécrétion cortisolaire des enfants : investigations longitudinales populationnelles et méta-analytiques

Résumé La présente thèse doctorale vise à déterminer sous quelles conditions la garde non-maternelle est associée (positivement/négativement) au niveau de stress et au développement cognitif des enfants. Elle comporte une recension des écrits et trois articles empiriques. Le premier article présente une recension des écrits (de type méta-analytique) qui synthétise les études portant sur le stress des enfants en services de garde et ayant utilisé le niveau de cortisol comme indicateur. Les résultats montrent que la garde non-maternelle est associée au niveau de stress des enfants, se reflétant dans des concentrations de cortisol élevées. Les niveaux de stress élevés s’observent particulièrement chez les enfants qui au départ ont tendance à être retirés, anxieux ou qui sont gardés dans un milieu de faible qualité. Cependant, certains éléments indiquent que les élévations de cortisol à la garderie sont temporaires et qu’elles disparaissent au fur et à mesure que l’enfant s’adapte à son milieu. Le deuxième article de thèse, réalisé dans le contexte de l’Échantillon longitudinal national des enfants et des jeunes [ELNEJ] (n = 3093), vise à déterminer dans quelle mesure l’association entre la fréquentation des services de garde et l’acquisition du vocabulaire réceptif au préscolaire dépend du milieu familial de l’enfant. Les résultats indiquent qu’à l’intérieur du groupe d’enfants défavorisés, ceux ayant été gardés à temps plein dans la première année de vie obtiennent des scores supérieurs sur une mesure de vocabulaire réceptif administrée à 4 ½ ans, comparativement aux enfants restés à la maison avec la mère (d=0.58). Le troisième article, réalisé dans le contexte de l’Étude longitudinale des enfants du Québec [ELDEQ]; (n=2,120), vise à documenter les bénéfices à long terme de la fréquentation des services de garde par les enfants issus de milieux désavantagés sur la préparation scolaire et les compétences académiques. Les résultats révèlent que les enfants dont la mère n’a pas terminé ses études secondaires obtiennent de meilleurs résultats sur une mesure de préparation scolaire cognitive (d=0.56) et de vocabulaire réceptif (d=0.30) en maternelle, et de connaissance des nombres (d=0.43) en première année, s’ils ont fréquenté un service de garde sur une base régulière. Par ailleurs, la garde non-parentale n’est pas associée aux compétences cognitives des enfants de milieux sociaux favorisés. L’objectif du quatrième article est d’examiner les facteurs de sélection quant à l’utilisation des services de garde dans le contexte de l’ELDEQ. Les résultats montrent que l’absence d’emploi de la mère pendant la grossesse, le faible niveau d’éducation de la mère; le revenu insuffisant de la famille, avoir plus de 2 frères et sœurs, la surprotection maternelle, et le faible niveau de stimulation cognitive sont associés à une faible utilisation des services de garde (30.7% de l’échantillon québécois). En d’autres termes, les enfants qui sont les plus susceptibles de retirer des avantages des services de garde sur le plan du développement, en raison de la présence de facteurs de risque dans leur milieu familial, sont aussi ceux qui utilisent le moins les services de garde.

The proprotein convertase PC5/6 is protective against intestinal tumorigenesis: In vivo mouse model

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Caractérisation de l’implication de β-caténine dans les tumeurs surrénaliennes

Les lésions surrénaliennes surviennent dans la population générale à une fréquence d’environ 2-3%. Parmi les anomalies génétiques identifiées jusqu’à présent dans les tumeurs surrénaliennes, les mutations somatiques de β-caténine sont les plus prévalentes. Elles sont présentes dans environ 20% des adénomes et carcinomes cortico-surrénaliens. β-caténine est l’élément central de la voie canonique de WNT qui joue un rôle crucial dans le développement embryonnaire, l’homéostase et la tumourigenèse. Les mutations activatrices de β-caténine conduisent à l’accumulation nucléaire de β- caténine qui interagit avec les TCF/LEF-1 qui active la transcription des gènes cibles. Les gènes cibles de β-caténine, varient et dépendent du contexte cellulaire. Dans la glande surrénale, les gènes cibles de β-caténine sont inconnus. Nous avons effectué des études de microarray qui nous ont permis d’identifier 490 transcrits dérégulés dans les adénomes corticosurrénaliens porteurs de mutations ponctuelles de β-caténine. L’expression aberrante d’ISM1, RALBP1, PDE2A, CDH12, ENC1, PHYHIP et CITED2 dans les adénomes porteurs de mutations de β-caténine a été confirmée par PCR en temps réel. Le traitement des cellules humaines de carcinome cortico-surrénalien H295R (mutation de CTNNB1, Ser45Prol) avec les inhibiteurs de β-caténine/TCF (PKF115-584 et PNU74654) ont confirmé l'implication de β-caténine dans la régulation transcriptionelle d’ISM1, RALBP1, PDE2A, ENC1 et CITED2. En conclusion, nos travaux ont conduit à l’identification de nouveaux gènes cibles de β-catenin impliqués dans la tumourigenèse cortico-surrénalienne.

Presence of menarche is associated with high depressive symptoms and cortisol levels in adolescent girls

Plusieurs études antérieures ont proposé que la ménarche pouvait représenter une vulnérabilité accrue au développement de la dépression en augmentant la réactivité au stress chez les filles ayant atteint leur cycle menstruel. Dans la présente étude, les symptômes dépressifs et les niveaux de cortisol salivaire ont été mesurés chez 198 garçons et 142 filles (11 - 13 ans), et ce, à quatre reprises au cours de leur première année de transition vers l’école secondaire, une période de stress chez les adolescents. Les résultats ont montré que les filles qui avaient atteint la ménarche au moment de la transition vers le secondaire avait des niveaux significativement plus élevés de symptômes dépressifs et de cortisol salivaire entre l’automne et le printemps, comparativement aux filles qui n'avaient pas encore atteint la ménarche. Ces dernières présentaient des niveaux plus élevés de symptômes dépressifs que les filles sans et les garçons. Les filles sans ménarche présentaient d’avantages des niveaux de symptômes dépressives plus élevés que les garçons. En utilisant l’âge de ménarche comme variable catégorique, les résultats démontrent que les filles ayant eu leur ménarche plus jeunes présentent des symptômes dépressifs plus élevés tout au long de l'année scolaire, alors que les filles qui ont commencé leur cycle menstruel à l’âge dit ‘normal’ présentent des symptômes dépressifs transitoires. Globalement, ces résultats suggèrent que la ménarche est un indice significatif d’une vulnérabilité accrue pour les symptômes dépressifs et les niveaux de cortisol plus élevés chez les adolescentes qui font leur entrée au secondaire. Également, ces résultats suggèrent qu’un âge précoce de ménarche peut exposer à long-terme le cerveau en développement à des niveaux élévés de cortisol, rendant ainsi ce groupe d’adolescentes plus vulnérables à la dépression.

Qualité du sommeil et de la vigilance suite à un ajustement circadien partiel lors d’une simulation de travail de nuit.

Le travail de nuit est associé avec plusieurs problèmes de santé. Le désalignement entre la phase circadienne et le cycle éveil-sommeil cause une désynchronie interne considérée comme la principale source de ces problèmes. L’ajustement circadien au travail de nuit est proposé comme contremesure. Normalement, l’ajustement circadien complet n’est pas recommandé puisqu’il engendre un désalignement circadien lors du retour à l’horaire de jour, causant des changements de phase répétés et la désynchronie interne. L’ajustement circadien partiel est alors proposé comme compromis afin de stabiliser les rythmes circadiens des travailleurs de nuit. Cependant, l’ampleur de l’ajustement circadien partiel nécessaire à l’amélioration du sommeil et de la vigilance demeure vague. Les ajustements partiels obtenus par délai ou avance de phase sont quantifiés non seulement par la phase du début de la sécrétion de mélatonine en lumière tamisée, mais également par le recoupement de l’épisode de sécrétion de mélatonine avec les périodes d’éveil et de sommeil. Les effets sur le sommeil et la vigilance d’un petit ajustement circadien partiel significatifs sont investigués dans une simulation de travail de nuit en laboratoire pour déterminer leurs implications cliniques. Les effets modestes suggèrent qu’un petit délai de phase peut réduire l’accumulation de la dette de sommeil, alors que l’avance de phase améliore subjectivement la vigilance et l’humeur nocturne. L’ampleur absolue du changement de phase est associée à une amélioration subjective de la vigilance et de l’humeur nocturne. Des études en milieux de travail permettraient de déterminer si ces stratégies sont applicables et bénéfiques aux travailleurs de nuit.

Identification des gènes responsables des hyperplasies surrénaliennes macronodulaires bilatérales familiales avec récepteurs aberrants

La majorité des hyperplasies macronodulaires bilatérales des surrénales avec syndrome de Cushing ACTH-indépendant (AIMAH) est due à l’expression aberrante de divers récepteurs hormonaux au niveau du cortex surrénalien. Les gènes responsables des AIMAH familiales avec récepteurs aberrants n’ont pas été identifiés. Le but de ce projet est de les identifier. Une étude de liaison, visant à identifier la ou les régions du génome comprenant le ou les gènes pouvant être en cause dans les AIMAH familiales, a été réalisée en utilisant l’ADN des membres d’une famille (10 malades et 7 sains) originaire du Québec, atteinte d’AIMAH et syndrome de Cushing et caractérisée par l’expression des récepteurs β-adrénergique et V1-vasopressine. Diverses régions chromosomiques entre les personnes atteintes et non-atteintes de la famille ont été soulignées. Un total de 707453 SNPs a été obtenu, et après analyse statistique, 159 SNPs significatifs, pouvant être associés au phénotype, ont été mis en évidence entre les deux groupes. Il a été constaté que la majorité de ces SNPs se situaient sur les régions chromosomiques 1q32.1 et 16q12.2. Une étude du transcriptome a aussi été réalisée en utilisant l’ADN des tumeurs de deux patients de la famille, ainsi que l’ADN d'autres tumeurs surrénaliennes. Les analyses statistiques ont permis d’identifier 15 gènes susceptibles d’être reliés à la maladie (11 surexprimés et 4 sous-exprimés). En utilisant les données de ces deux études, nous avons ciblé six gènes du chromosome 1 (ATP2B4, PPP1R12B, SOX13, CACNA1S, ADORA1et PHLDA3), un du chromosome 16 (CHD9) et un du chromosome 13 (SPRY2), afin de rechercher la présence de mutations. Le séquençage n’a révélé aucun changement de nucléotide dans les gènes PPP1R12B et SOX13. Dans les gènes ATP2B4, CACNA1S, ADORA1et PHLDA3, le séquençage a révélé des changements de nucléotides n’entrainant soit pas de changement d’acide aminé soit un changement d’acide aminé jugé « non pertinent », du fait qu’il ne permettait pas de différencier les sujets sains des sujets atteints. Pour ce qui est de CHD9 et SPRY2, le séquençage a permis d’identifier des changements de nucléotides entrainant des changements d’acides aminés de façon plus fréquente chez les sujets atteints par rapport aux sujets sains. En conclusion, nos travaux nous ont donc permis d’identifier, par étude de liaison et par analyse du transcriptome, des gènes candidats qui pourraient être responsables de cette pathologie. Le séquençage de ces gènes candidats a révélé des mutations de CHD9 et SPRY2. Ces résultats s’avèrent prometteurs puisque ces deux gènes produisent des protéines impliquées dans le remodelage de la chromatine et dans la régulation de la signalisation des protéines kinases. Le phénotypage et le génotypage des patients atteints doivent être poursuivis pour vérification.

La détermination d’un sous-groupe de contrevenants de la conduite avec capacités affaiblies à risque élevé de récidive : l’utilité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Les contrevenants de la conduite avec capacités affaiblies (CCA) n’entrent pas tous dans les registres de la sécurité routière avec le même risque de récidive. Pour pallier cette hétérogénéité, cette thèse propose de modéliser les interrelations entre les traits de personnalité et les comportements à risque associés à la récidive et de détecter un sous-groupe de contrevenants au risque de récidive élevé à l’aide de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Plus particulièrement, les trois articles de cette thèse s’intéressent au cortisol, l’hormone du stress. Le premier article élabore un modèle théorique réconciliant les connaissances sur l’axe HHS issues du domaine de la CCA et de domaines connexes. Lors de précédentes études, le nombre de condamnations antérieures pour CCA a été associé négativement à la réactivité du cortisol à la suite d’une situation stressante. Chez les récidivistes, cette faible réactivité s’explique partiellement par la recherche d’expériences, une dimension de la recherche de sensations. Au-delà ce trait de personnalité désinhibiteur, une faible activité de l’axe HHS a été associée à d’autres traits (c.-à-d. impulsivité et tendances antisociales) et d’autres comportements à risque (c.-à-d. infractions routières, arrestations criminelles et consommation problématique de substances psychoactives). Ce modèle intégrant la réactivité du cortisol permet une conceptualisation approfondie des diverses caractéristiques des contrevenants de la CCA et explique hypothétiquement la répétition des comportements à risque. Les deux articles suivants se penchent sur l’intérêt empirique d’utiliser l’axe HHS pour déterminer un sous-groupe de contrevenants à risque élevé de récidive. Plus précisément, le deuxième article émet l’hypothèse que les récidivistes (n = 30) ayant une faible activité de leur cortisol (c.-à-d. médiane de la surface sous la courbe relative au niveau de base et relative à la réactivité) ont davantage de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque que les récidivistes ayant une forte activité. L’hypothèse n’a pas été confirmée. Au contraire, les récidivistes présentant une faible réactivité commettent moins d’infractions routières et d’arrestations criminelles que ceux ayant une forte réactivité. Quant à lui, le troisième article investigue une hypothèse similaire auprès des contrevenants primaires (n = 139). Les contrevenants manifestant une faible réactivité du cortisol (c.-à-d. différence entre prélèvements post-stress et pré-stress) ont davantage d’impulsivité attentionnelle, de non-planification, d’arrestations criminelles et de cigarettes fumées par jour que les contrevenants ayant une forte réactivité. Lors d’analyses exploratoires, la présence d’une variété de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque chez les contrevenants primaires présentant une faible réactivité lorsque comparé au groupe contrôle (n = 31) suggère encore une fois leur risque élevé de récidive. L’intérêt d’ajouter un mécanisme neurobiologique pour modéliser les interrelations entre les traits de personnalité désinhibiteurs et les comportements à risque des contrevenants de la CCA a été exploré dans cette thèse. La détermination d’un sous-groupe de contrevenants présentant un risque élevé de récidive, à l’aide de l’axe HHS, semble davantage profitable auprès de l’hétérogène population des contrevenants primaires. En contrepartie, l’axe HHS ne permet pas de déterminer un sous-groupe ayant une problématique sévère auprès des récidivistes à l’extrême du continuum du risque.

Modulation des effets de la caféine sur le sommeil en fonction de l’âge et des habitudes de consommation

La littérature scientifique démontre clairement que la caféine altère la qualité du sommeil, mais des études avancent qu’une tolérance à la caféine peut être développée avec le temps. Par ailleurs, le sommeil change graduellement au cours du vieillissement, et il semble devenir plus sensible aux pressions externes et internes. Nous avons donc choisi de comparer les effets de 200 mg de caféine consommés en soirée, comparativement à un placébo, sur le sommeil de sujets jeunes et d’âge moyen, en fonction de leurs habitudes de consommation de caféine. Le groupe d’âge moyen a manifesté en condition caféine plus d’éveils nocturnes dans le dernier tiers de la nuit que le groupe de jeunes. De plus, la caféine a réduit la durée totale de sommeil et l’efficacité de sommeil de façon plus significative chez les consommateurs légers que chez les consommateurs modérés de caféine. Toutefois, une corrélation a été constatée entre ces derniers résultats et la concentration salivaire de caféine des sujets de chaque groupe, ce qui pourrait expliquer les différences d’effets constatées. D’autre part, la caféine a augmenté la latence au sommeil, le pourcentage de stade 1 et les éveils nocturnes pour tous les groupes, tout en réduisant l’efficacité de sommeil et la durée totale de sommeil. Aucune interaction significative ne fut constatée entre l’âge, les habitudes de consommation et les effets de la caféine sur le sommeil. Nous croyons donc que la caféine, conjointement aux habitudes de consommation chez les consommateurs modérés réguliers, mène à une tolérance partielle aux effets de cette substance, et que le sommeil, particulièrement vers la fin de la nuit, est plus vulnérable aux pressions chez les individus d’âge moyen.

Function of the immunoregulatory CD4-CD8- T cells in the context of autoimmune diabetes

La tolérance immunitaire dépend de la distinction entre le soi et le non soi par le système immunitaire. Un bris dans la tolérance immunitaire mène à l'auto-immunité, qui peut provoquer la destruction des organes, des glandes, des articulations ou du système nerveux central. Le diabète auto-immun, également connu sous le nom diabète juvénile et diabète de type 1, résulte d'une attaque auto-immune sur les cellules β pancréatiques sécrétrices d’insuline, localisées au niveau des îlots de Langerhans du pancréas. Bien que le diabète auto-immun soit traitable par une combinaison d’injections quotidiennes d’insuline d’origine exogène, de régime et d'exercices, beaucoup de complications chroniques peuvent se manifester chez les patients, y compris, mais non limitées à, la cécité, les maladies cardiovasculaires, l’insuffisance rénale et l'amputation. En raison des nombreuses complications liées au diabète auto-immun à long terme, la recherche continue afin de mieux comprendre tous les facteurs impliqués dans la progression de la maladie dans le but de développer de nouvelles thérapies qui empêcheront, renverseront et/ou traiteront cette maladie. Un rôle primordial dans la génération et l'entretien de la tolérance immunitaire a été attribué au nombre et à la fonction des sous-populations de cellules régulatrices. Une de ces populations est constituée de cellules T CD4-CD8- (double négatives, DN), qui ont été étudiées chez la souris et l'humain pour leur contribution à la tolérance périphérique, à la prévention des maladies et pour leur potentiel associé à la thérapie cellulaire. En effet, les cellules de T DN sont d'intérêt thérapeutique parce qu'elles montrent un potentiel immunorégulateur antigène-spécifique dans divers cadres expérimentaux, y compris la prévention du diabète auto-immun. D’ailleurs, en utilisant un système transgénique, nous avons démontré que les souris prédisposées au diabète auto-immun présentent peu de cellules T DN, et que ce phénotype contribue à la susceptibilité au diabète auto-immun. En outre, un transfert des cellules T DN est suffisant pour empêcher la progression vers le diabète chez les souris prédisposées au diabète auto-immun. Ces résultats suggèrent que les cellules T DN puissent présenter un intérêt thérapeutique pour les patients diabétiques. Cependant, nous devons d'abord valider ces résultats en utilisant un modèle non-transgénique, qui est plus physiologiquement comparable à l'humain. L'objectif principal de cette thèse est de définir la fonction immunorégulatrice des cellules T DN, ainsi que le potentiel thérapeutique de celles-ci dans la prévention du diabète auto-immun chez un modèle non-transgénique. Dans cette thèse, on démontre que les souris résistantes au diabète auto-immun présentent une proportion et nombre absolu plus élevés de cellules T DN non-transgéniques, lorsque comparées aux souris susceptibles. Cela confirme une association entre le faible nombre de cellules T DN et la susceptibilité à la maladie. On observe que les cellules T DN éliminent les cellules B activées in vitro par une voie dépendante de la voie perforine et granzyme, où la fonction des cellules T DN est équivalente entre les souris résistantes et prédisposées au diabète auto-immun. Ces résultats confirment que l'association au diabète auto-immun est due à une insuffisance en terme du nombre de cellules T DN, plutôt qu’à une déficience fonctionnelle. On démontre que les cellules T DN non-transgéniques éliminent des cellules B chargées avec des antigènes d'îlots, mais pas des cellules B chargées avec un antigène non reconnu, in vitro. Par ailleurs, on établit que le transfert des cellules T DN activées peut empêcher le développement du diabète auto-immun dans un modèle de souris non-transgénique. De plus, nous observons que les cellules T DN migrent aux îlots pancréatiques, et subissent une activation et une prolifération préférentielles au niveau des ganglions pancréatiques. D'ailleurs, le transfert des cellules T DN entraîne une diminution d'auto-anticorps spécifiques de l'insuline et de cellules B de centres germinatifs directement dans les îlots, ce qui corrèle avec les résultats décrits ci-dessus. Les résultats présentés dans cette thèse permettent de démontrer la fonction des cellules T DN in vitro et in vivo, ainsi que leur potentiel lié à la thérapie cellulaire pour le diabète auto-immun.