Erreur sur la personne? Considérations liminaires pour une étude des écrits personnels en Suisse romande au XVIIIe siècle

The current tendency tu study personal testimonials of all kinds is useful when doing research into the period of Enlightenment in Europe. The prolific production of such documents in 18th-century Switzerland offers the opportunity to ask whether there was a specifically Swiss form of Enlightenment. The answer in undoubtedly complex. One must first look into received ideas that would permit establishing a coherent link between the prevailing intellectual atmospere in Switzerland and personal writings. Secondly, the originality of these abundant writings is not the primary concern. It is more important to try to understand the relationship between the historical implications of these writings and the conception of the human person that is conveyed therein. In studying the testimonials, the challenge lies in determining the contextual situation of the first person narrator - a rhetorical device that typifies the genre.

Policy attitudes, ideological values and social representations

This article reviews research on policy attitudes and ideological values from the perspective of social representations theory. In the first part of the paper, key features of lay political thinking are presented, its pragmatic imperative, its focus on communication and the social functions of shared knowledge. Objectification transforms abstract and group-neutral ideological values into concrete and socially useful knowledge, in particular stereotypes of value-conforming and value-violating groups. Such shared understandings of intergroup relations provide citizens with common reference knowledge which provides the cognitive and cultural basis of policy attitudes. Social representations theory further suggests that lay knowledge reflects the social context in which it has been elaborated (anchoring), an aspect which allows conceptualising aggregate-level differences in policy attitudes. In the second part of the paper, a model of lay conceptions of social order is outlined which organises four shared conceptions of social order, along with the stereotype-based thinking associated with each conception: Moral order, Free Market, Social diversity and Structural inequality. We conclude by arguing that policy attitudes are symbolic devices expressed to justify or to challenge existing social arrangements.

L'enseignant de yoga européen entre adhikāra et pédagogie : une analyse de la qualification socio-religieuse des enseignants dans la rencontre entre l' Union européenne de yoga et le lignage de T. Krishnamacharya

Résumé: Ce travail porte sur la formation des enseignants de yoga européens dans la deuxième partie du 20ème s. Il analyse la construction de leur qualification et de leur éligibilité par rapport aux modalités indiennes de la transmission. Pour ce faire, il étudie l'émergence de l'enseignant de yoga européen au sein de l'Union européenne de yoga (fondée en 1972), une institution promouvant un yoga holiste qui n'a pas encore fait l'objet d'une étude de cas. Le devenir européen des modalités de transmission est étudié à travers la rencontre de l'Union européenne de yoga avec son partenaire indien privilégié, le lignage de l'ācārya T. Krishnamacharya et en particulier avec le fils de ce dernier, T.K.V. Desikachar. Privilégiant l'analyse du matériel constitué par les revues de yoga, ce travail démontre comment la qualification de l'enseignant de yoga européen se construit dans les années 1960- 1990 dans l'interaction que les formateurs européens entretiennent avec le partenaire indien de la rencontre (chap. 2 et 3). L'Union, qui réunit plusieurs fédérations nationales de yoga et plusieurs traditions de yoga, est l'une des premières institutions à mettre en place, en 1976, un diplôme à l'intention des enseignants de yoga. Les caractéristiques de cette formation sont identifiées à travers l'analyse des curriculums mis en place par les formateurs de l'Union (chap. 4). Les acteurs prennent soin de motiver les spécificités de leur enseignement - celles qu'ils revendiquent et celles dont leurs adversaires les accusent - par des notions empruntées aux textes indiens du yoga et par la construction d'une « scène autorisante », le Congrès annuel de yoga de Zinal (chap. 5). Ce travail étudie la mise en place, par l'Union, d'un discours de la « pédagogie européenne du yoga » et d'une logique d'alliance entre certains lignages européens de yoga et celui de T. Krishnamacharya pour revendiquer des innovations dans la transmission du yoga en Europe : par exemple, la promotion des Yoga-Sūtra, le respect des différences individuelles chez l'élève, l'autorité féminine sur le yoga et la réhabilitation d'un christianisme alternatif. Ce travail démontre aussi que, dans le contexte contemporain, le yoga est un lieu de débats entre une conception traditionnelle et initiatique de la transmission et une conception pédagogique imprégnée de valeurs égalitaires et libertaires. Le travail identifie les points d'achoppement de cette rencontre autour des notions de la transmission indienne telle qu'adhikāra (l'éligibilité différenciée) ou sraddhā (la confiance dans le maître) en concluant par une analyse de la négociation de l'autorité spirituelle entre T.K.V. Desikachar et ses élèves (chap. 6).

"V.N. Volochinov en contexte: essai d'épistémologie historique"

Cette thèse de doctorat porte sur la pensée de Valentin Volochinov (1895-1936) et le contexte intellectuel russe du début du XXe siècle dans lequel elle a été élaborée. Le cadre spatial de l'étude est la Russie. Le cadre temporel correspond aux années 1890-1920. Fait dans le cadre des « études bakhtiniennes », ce travail propose une démarche inverse de celle utilisée jusqu'à présent dans ce domaine. Son objectif est d'explorer les conséquences pratiques de trois hypothèses : 1) Valentin Volochinov (et non pas Mikhaïl Bakhtine) est l'auteur des textes parus sous son nom dans les années 1920 ; 2) Valentin Volochinov est un chercheur indépendant de Mikhaïl Bakhtine et de Pavel Medvedev (et non pas seulement un des membres du « Cercle de Bakhtine » ou du « groupe B.M.V. » dont le projet scientifique serait incompréhensible sans le recours aux textes bakhtiniens et/ou de Medvedev) ; 3) la connaissance du contexte intellectuel général dans lequel a travaillé Valentin Volochinov (c'est-à-dire l'ensemble des textes et des discussions scientifiques qui se sont déroulées dans les revues et les institutions scientifiques autour des thèmes abordés dans les textes signés dans les années 1920 par Volochinov) joue un rôle de premier plan dans l'interprétation de sa conception. L'analyse de la terminologie utilisée dans les travaux de Volochinov (en particulier de la notion d'« idéologie » et de méthode « marxiste »), ainsi que l'examen des idées ayant trait à la philosophie du langage (la réception des idées de Saussure, la polémique avec Rozalija Chor sur des principes de la science du langage « marxiste », la critique de la conception du «mot» de Gustav Chpet), psychologiques (la critique de la théorie psychanalytique de Sigmund Freud, l'élaboration de la notion de conscience, la recherche des bases de la psychologie « marxiste ») et sociologiques (l'analyse de l'interaction socio-verbale et l'élaboration de la théorie de l'énoncé) amènent à la conclusion que les hypothèses avancées sont justes et le mode de lecture adopté dans le travail est rentable : il suscite des interprétations différentes de celles proposées jusqu'à présent. Il permet, par exemple, de mettre en évidence les particularités du marxisme russe des années 1920 considéré par les intellectuels de l'époque, d'une part, comme une méthode des recherches dont les principes fondamentaux sont le matérialisme, le monisme, le déterminisme (y compris social), la dialectique et, d'autre part, comme une doctrine sociologique. Compris en ce sens, le marxisme fait partie de l'histoire de la sociologie russe qui comprend également des conceptions dites « bourgeoises » ou « positivistes » comme, par exemple, celle d'Eugène de Roberty, qui insiste dans ses travaux sur le primat du social sur l'individuel, autrement dit qui met en avant le principe du déterminisme social souvent associé uniquement au «sociologisme marxisant». L'oeuvre de Volochinov ne contient pas, par conséquent, d'éléments de «sociologisme vulgaire», elle s'inscrit dans l'histoire des idées sociologiques russes où il n'y a pas de rupture nette entre les conceptions dites «bourgeoises» et marxistes. Le marxisme de Volochinov n'est pas révolutionnaire. Il ne peut pas non plus être associé aux idées psychanalytiques. La preuve est le refus radical de l'existence de l'inconscient (ou plutôt d'une force inconsciente) qui déterminerait le comportement des individus sans qu'ils s'en rendent compte. Le projet scientifique de Volochinov consiste à analyser la conscience (les faits psychiques), ainsi que le langage, l'énoncé et les structures syntaxiques dans lesquelles l'énoncé se réalise en tant qu'éléments constitutifs de l'échange social et/ou verbal, qui se trouve au centre de vives discussions menées à la charnière des XIXe-XXe siècles par les chercheurs russes d'orientation marxiste et non marxiste. Pour comprendre ce projet il n'est pas nécessaire de faire appel aux idées de Bakhtine et de Medvedev : la lecture en contexte des textes signés dans les années 1920 par Volochinov met ainsi en doute l'idée qui domine actuellement dans le monde francophone que Bakhtine serait leur véritable auteur.

Requiem pour la schizoïdie ?

La notion de schizoïdie, élaborée il y a une centaine d'années, est agonisante. On en retrace ici brièvement l'histoire, et montre comment certaines des discussions qu'elle a suscitées dans la première moitié du xxe siècle anticipaient plusieurs des débats actuels autour de la schizophrénie. Et si le terme lui-même peut bien disparaître, la conception qu'en avait E. Minkowski, mettant l'accent sur les distorsions de la présence au monde du sujet, devrait contribuer à enrichir notre compréhension de la psychopathologie, trop imprégnée aujourd'hui d'une perspective objectiviste.

Émergence du moi cérébral de Theodor Meynert à Antonio Damasio = Emergence of the cerebral self, from Theodor Meynert to Antonio Damasio

Antonio Damasio's works have brought emotions into line with current trends in neuroscience. They are conceived as the addition, to a perception, of the somatic effects it has induced. Nevertheless, this continuous and relatively steady process of body perception has also led to the less-known hypothesis of the "neural self." Behind the explicit and apparently contradictory reference to William James and Sigmund Freud, there lies a common source: Theodor Meynert's conception of a "cortical self." Our aim is to enlight a stream unified around what we call here "cerebral self." The Self is thus considered as the cerebral projection or presentation of the body. The specificity of this notion is particularly highlighted by its confrontation to the closely, yet disembodied, notion of "cerebral subject.". Pour citer cette revue : Psychiatr. Sci. Hum. Neurosci. 9 (2011).

A cell therapy approach for erythropoietin delivery using encapsulated human primary fibroblasts

Summary Cell therapy has emerged as a strategy for the treatment of various human diseases. Cells can be transplanted considering their morphological and functional properties to restore a tissue damage, as represented by blood transfusion, bone marrow or pancreatic islet cells transplantation. With the advent of the gene therapy, cells also were used as biological supports for the production of therapeutic molecules that can act either locally or at distance. This strategy represents the basis of ex vivo gene therapy characterized by the removal of cells from an organism, their genetic modification and their implantation into the same or another individual in a physiologically suitable location. The tissue or biological function damage dictates the type of cells chosen for implantation and the required function of the implanted cells. The general aim of this work was to develop an ex vivo gene therapy approach for the secretion of erythropoietin (Epo) in patients suffering from Epo-responsive anemia, thus extending to humans, studies previously performed with mouse cells transplanted in mice and rats. Considering the potential clinical application, allogeneic primary human cells were chosen for practical and safety reasons. In contrast to autologous cells, the use of allogeneic cells allows to characterize a cell lineage that can be further transplanted in many individuals. Furthermore allogeneic cells avoid the potential risk of zoonosis encountered with xenogeneic cells. Accordingly, the immune reaction against this allogeneic source was prevented by cell macro- encapsulation that prevents cell-to-cell contact with the host immune system and allows to easy retrieve the implanted device. The first step consisted in testing the survival of various human primary cells that were encapsulated and implanted for one month in the subcutaneous tissue of immunocompetent and naturally or therapeutically immunodepressed mice, assuming that xenogeneic applications constitute a stringent and representative screening before human transplantation. A fibroblast lineage from the foreskin of a young donor, DARC 3.1 cells, showed the highest mean survival score. We have then performed studies to optimize the manufacturing procedures of the encapsulation device for successful engraftment. The development of calcifications on the polyvinyl alcohol (PVA) matrix serving as a scaffold for enclosed cells into the hollow fiber devices was reported after one month in vivo. Various parameters, including matrix rinsing solutions, batches of PVA and cell lineages were assessed for their respective role in the development of the phenomenon. We observed that the calcifications could be totally prevented by using ultra-pure sterile water instead of phosphate buffer saline solution in the rinsing procedure of the PVA matrix. Moreover, a higher lactate dehydrogenase activity of the cells was found to decrease calcium depositions due to more acidic microenvironment, inhibiting the calcium precipitation. After the selection of the appropriate cell lineage and the optimization of encapsulation conditions, a retroviral-based approach was applied to DARC 3.1 fibroblasts for the transduction of the human Epo cDNA. Various modifications of the retroviral vector and the infection conditions were performed to obtain clinically relevant levels of human Epo. The insertion of a post-transcriptional regulatory element from the woodchuck hepatitis virus as well as of a Kozak consensus sequence led to a 7.5-fold increase in transgene expression. Human Epo production was further optimized by increasing the multiplicity of infection and by selecting high producer cells allowing to reach 200 IU hEpo/10E6 cells /day. These modified cells were encapsulated and implanted in vivo in the same conditions as previously described. All the mouse strains showed a sustained increase in their hematocrit and a high proportion of viable cells were observed after retrieval of the capsules. Finally, in the perspective of human application, a syngeneic model using encapsulated murine myoblasts transplanted in mice was realized to investigate the roles of both the host immune response and the cells metabolic requirements. Various loading densities and anti-inflammatory as well as immunosuppressive drugs were studied. The results showed that an immune process is responsible of cell death in capsules loaded at high cell density. A supporting matrix of PVA was shown to limit the cell density and to avoid early metabolic cell death, preventing therefore the immune reaction. This study has led to the development of encapsulated cells of human origin producing clinically relevant amounts of human EPO. This work resulted also to the optimization of cell encapsulation technical parameters allowing to begin a clinical application in end-stage renal failure patients. Résumé La thérapie cellulaire s'est imposée comme une stratégie de traitement potentiel pour diverses maladies. Si l'on considère leur morphologie et leur fonction, les cellules peuvent être transplantées dans le but de remplacer une perte tissulaire comme c'est le cas pour les transfusions sanguines ou les greffes de moelle osseuse ou de cellules pancréatiques. Avec le développement de la thérapie génique, les cellules sont également devenues des supports biologiques pour la production de molécules thérapeutiques. Cette stratégie représente le fondement de la thérapie génique ex vivo, caractérisée par le prélèvement de cellules d'un organisme, leur modification génétique et leur implantation dans le même individu ou dans un autre organisme. Le choix du type de cellule et la fonction qu'elle doit remplir pour un traitement spécifique dépend du tissu ou de la fonction biologique atteintes. Le but général de ce travail est de développer .une approche par thérapie génique ex vivo de sécrétion d'érythropoïétine (Epo) chez des patients souffrant d'anémie, prolongeant ainsi des travaux réalisés avec des cellules murines implantées chez des souris et des rats. Dans cette perpective, notre choix s'est porté sur des cellules humaines primaires allogéniques. En effet, contrairement aux cellules autologues, une caractérisation unique de cellules allogéniques peut déboucher sur de nombreuses applications. Par ailleurs, l'emploi de cellules allogéniques permet d'éviter les riques de zoonose que l'on peut rencontrer avec des cellules xénogéniques. Afin de protéger les cellules allogéniques soumises à une réaction immunitaire, leur confinement dans des macro-capsules cylindriques avant leur implantation permet d'éviter leur contact avec les cellules immunitaires de l'hôte, et de les retrouver sans difficulté en cas d'intolérance ou d'effet secondaire. Dans un premier temps, nous avons évalué la survie de différentes lignées cellulaires humaines primaires, une fois encapsulées et implantées dans le tissu sous-cutané de souris, soit immunocompétentes, soit immunodéprimées naturellement ou par l'intermédiaire d'un immunosuppresseur. Ce modèle in vivo correspond à des conditions xénogéniques et représente par conséquent un environnement de loin plus hostile pour les cellules qu'une transplantation allogénique. Une lignée fibroblastique issue du prépuce d'un jeune enfant, nommée DARC 3 .1, a montré une remarquable résistance avec un score de survie moyen le plus élevé parmi les lignées testées. Par la suite, nous nous sommes intéressés aux paramètres intervenant dans la réalisation du système d'implantation afin d'optimaliser les conditions pour une meilleure adaptation des cellules à ce nouvel environnement. En effet, en raison de l'apparition, après un mois in vivo, de calcifications au niveau de la matrice de polyvinyl alcohol (PVA) servant de support aux cellules encapsulées, différents paramètres ont été étudiés, tels que les procédures de fabrication, les lots de PVA ou encore les lignées cellulaires encapsulées, afin de mettre en évidence leur rôle respectif dans la survenue de ce processus. Nous avons montré que l'apparition des calcifications peut être totalement prévenue par l'utilisation d'eau pure au lieu de tampon phosphaté lors du rinçage des matrices de PVA. De plus, nous avons observe qu'un taux de lactate déshydrogénase cellulaire élevé était corrélé avec une diminution des dépôts de calcium au sein de la matrice en raison d'un micro-environnement plus acide inhibant la précipitation du calcium. Après sélection de la lignée cellulaire appropriée et de l'optimisation des conditions d'encapsulation, une modification génétique des fibroblastes DARC 3.1 a été réalisée par une approche rétrovirale, permettant l'insertion de l'ADN du gène de l'Epo dans le génome cellulaire. Diverses modifications, tant au niveau génétique qu'au niveau des conditions d'infection, ont été entreprises afin d'obtenir des taux de sécrétion d'Epo cliniquement appropriés. L'insertion dans la séquence d'ADN d'un élément de régulation post¬transcriptionnelle dérivé du virus de l'hépatite du rongeur (« woodchuck ») ainsi que d'une séquence consensus appelée « Kozak » ont abouti à une augmentation de sécrétion d'Epo 7.5 fois plus importante. De même, l'optimisation de la multiplicité d'infection et la sélection plus drastique des cellules hautement productrices ont permis finalement d'obtenir une sécrétion correspondant à 200 IU d'Epo/10E6 cells/jour. Ces cellules génétiquement modifiées ont été encapsulées et implantées in vivo dans les mêmes conditions que celles décrites plus haut. Toutes les souris transplantées ont montré une augmentation significative de leur hématocrite et une proportion importante de cellules présentait une survie conservée au moment de l'explantation des capsules. Finalement, dans la perspective d'une application humaine, un modèle syngénique a été proposé, basé sur l'implantation de myoblastes murins encapsulés dans des souris, afin d'investiguer les rôles respectifs de la réponse immunitaire du receveur et des besoins métaboliques cellulaires sur leur survie à long terme. Les cellules ont été encapsulées à différentes densités et les animaux transplantés se sont vus administrer des injections de molécules anti-inflammatoires ou immunosuppressives. Les résultats ont démontré qu'une réaction immunologique péri-capsulaire était à la base du rejet cellulaire dans le cas de capsules à haute densité cellulaire. Une matrice de PVA peut limiter cette densité et éviter une mort cellulaire précoce due à une insuffisance métabolique et par conséquent prévenir la réaction immunitaire. Ce travail a permis le développement de cellules encapsulées d'origine humaine sécrétant des taux d'Epo humaine adaptés à des traitements cliniques. De pair avec l'optimalisation des paramètres d'encapsulation, ces résultats ont abouti à l'initiation d'une application clinique destinée à des patients en insuffisance rénale terminale.

Ripensare l'autonomia: fondamenti critici : per una critica della nozione di autonomia nella bioetica statunitense

Résumé de la thèseLe présent travail analyse la notion d'autonomie en éthique biomédicale et en propose unecompréhension à partir des théories de la délibération éthique. La thèse s'articule en deux parties.La première partie consiste en l'examen de la conception de l'autonomie développée en éthiquebiomédicale. Notamment, on retrace les origines de la notion de l'autonomie du patient dans lecontexte états-unien, on analyse l'élaboration de l'autonomie sous la forme de principe éthique, etl'on considère les critiques qui lui ont été adressées. Cette première partie débouche sur la thèsesuivante: en éthique biomédicale, l'autonomie est pensée comme un outil pour la légitimation deschoix, des pratiques, ou des politiques de santé, non pas comme réflexion critique sur les raisonspour agir ou sur les conditions des choix. Le risque est que l'autonomie se réduise à un dispositif dereproduction des normes et des conditions de l'interaction, sans pour autant remettre en discussionla rationalité médicale qui prédispose les options de choix et qui justifie les pratiques et lespolitiques dans le contexte du soin. Cette conception de l'autonomie présuppose une théorie de ladélibération éthique «en troisième personne». Selon cette théorie, la délibération consiste en uneprise de distance du point de vue subjectif de l'agent, pour assumer un point de vue plus objectif: lepoint de vue d'un «spectateur» impartial. Ainsi, le but de la délibération éthique est l'élaboration deraisons morales objectives, partageables par toute personne raisonnable, pouvant générer unconsensus sur la justification des actions. Cette théorie de la délibération a une implicationimportante pour la conception de l'autonomie en éthique biomédicale: l'autonomie est représentéecomme un principe moral partageable, comme le résultat d'un processus d'abstraction réflexive.Selon une théorie de la délibération éthique différente, que l'on appelle «en première personne», onpeut apprécier la valeur de l'autonomie seulement du point de vue de l'«agent». Ainsi, l'autonomieest la véritable modalité de la délibération éthique, dont le but est la constitution de soi-même, deson intégrité et identité morale. Dans ce travail, on s'est donc demandé si et comment cette manièrede concevoir la délibération du point de vue de l'agent peut apporter quelque chose à lacompréhension de la valeur de l'autonomie personnelle en éthique biomédicale.La deuxième partie de la thèse explore deux modèles de l'autonomie en première personnedéveloppés dans le débat philosophique plus récent: le modèle «hiérarchique» et le modèle«constructiviste kantien». Les deux modèles débouchent sur une compréhension «monologique» del'autonomie, qui est centrée sur l'agent et qui ne tient pas suffisamment compte du contexterelationnel du soin. Pour apprécier la valeur de l'autonomie dans les relations intersubjectives il fautadopter une perspective différente, que l'on appelle «en deuxième personne». Selon cette théorie, ladélibération est un dialogue entre les agents et l'autonomie est issue d'une relation de respect etreconnaissance réciproque. Comme l'autonomie est toujours issue d'une relation de réciprocité,comme elle est essentiellement relationnelle, elle n'est pas une entreprise simplement singulièremais toujours et inévitablement plurielle, collective. Ainsi, l'autonomie peut représenter un idéalnon seulement personnel mais aussi public. Il s'agit d'un idéal qu'on peut adopter dans nos relationsréciproques, un idéal normatif qui nous demande d'interroger la praticabilité de l'autonomie, c'est-àdired'identifier les sources de sa vulnérabilité. Cette vulnérabilité se situe à trois niveaux: au niveaudes relations interpersonnelles, au niveau des pratiques et des institutions, et au niveau des liensd'appartenance à des communautés culturelles ou à des groupes sociaux, qui contribuent à définirles relations réciproques et donc l'exercice de l'autonomie. Ces trois sources de vulnérabilité del'autonomie se retrouvent, toutes les trois, dans le contexte du soin. Selon cette conception del'autonomie, le but de la délibération n'est ni l'élaboration des raisons objectives, ni simplement laconstitution de sa propre identité ou intégrité, quant plutôt la construction de notre monde social.Ainsi, l'autonomie est quelque chose dont on est responsables, quelque chose qui nous engage àentrer en dialogue avec l'autre comme interlocuteurs dans une communauté morale.

Achondrogenesis Type 1B.

DISEASE CHARACTERISTICS: Clinical features of achondrogenesis type 1B (ACG1B) include extremely short limbs with short fingers and toes, hypoplasia of the thorax, protuberant abdomen, and hydropic fetal appearance caused by the abundance of soft tissue relative to the short skeleton. The face is flat, the neck is short, and the soft tissue of the neck may be thickened. Death occurs prenatally or shortly after birth. DIAGNOSIS/TESTING: The diagnosis of ACG1B rests on a combination of clinical, radiologic, and histopathologic features. SLC26A2 (DTDST) is the only gene known to be associated with ACG1B. Molecular genetic testing is available on a clinical basis. MANAGEMENT: Treatment of manifestations: palliative care for liveborn neonates. GENETIC COUNSELING: ACG1B is inherited in an autosomal recessive manner. At conception, each sib of a proband with ACG1B has a 25% chance of being affected, a 50% chance of being an asymptomatic carrier, and a 25% chance of being unaffected and not a carrier. Once an at-risk sib is known to be unaffected, the risk of his/her being a carrier is 2/3. Carrier testing for at-risk relatives and prenatal testing for pregnancies at increased risk are possible if both disease-causing alleles in the family are known and the carrier status of the parents has been confirmed. Ultrasound examination after 14-15 weeks' gestation can be diagnostic.

Discovery of novel arenavirus receptors and entry factors

Arenaviruses are enveloped negative-strand RNA viruses that contain a bi-segmented genome. They are rodent-borne pathogens endemic to the Americas and Africa, with the exception of lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) that is world-wide distributed. The arenaviruses include numerous important human pathogens including the Old World arenavirus Lassa virus (LASV), the causative agent of a severe viral hemorrhagic fever in humans with several hundred thousand infections per year in Africa and thousands of deaths. Viruses are obligatory intracellular parasites, strictly depending on cellular processes and factors to complete their replication cycle. The binding of a virus to target cells is the first step of every viral infection, and is mainly mediated by viral proteins that can directly engage cellular receptors, providing a key determinant for viral tropism. This early step of infection represents a promising target to block the pathogen before it can take control over the host cell. Old World arenaviruses, such as LASV and LCMV, bind to host cells via attachment to their main receptor, dystroglycan (DG), an ubiquitous receptor for extracellular matrix proteins. The engagement of DG by LASV results in a fast internalization and transfer the virus to late endosomal compartment suggesting that the virus binding to DG causes marked changes in the dynamics of the receptor. These events could result in the clustering of the receptor and subsequent induction of signaling that could be modulated by the virus. Recently, numerous findings also suggest the presence of alternative receptor(s) for LASV in absence of the main DG receptor. In my first project, I was interested to investigate the effects of virus-receptor binding on the tyrosine phosphorylation of the cytoplasmic domain of DG and to test if this post-translational modification was crucial for the internalization of the LASV-receptor complex. We found that engagement of cellular DG by a recombinant LCMV expressing the envelope GP of LASV in human epithelial cells induced tyrosine phosphorylation of the cytoplasmic domain of DG. LASV GP binding to DG further resulted in dissociation of the adapter protein utrophin from virus-bound DG. Virus-induced dissociation of utrophin and consequent virus internalization were affected by the broadly specific tyrosine kinase inhibitor genistein. We speculate that the detachment of virus- bound DG from the actin-based cytoskeleton following DG phosphorylation may facilitate subsequent endocytosis of the virus-receptor complex. In the second project, I was interested to characterize the newly indentified LASV alternative receptor Axl in the context of productive arenavirus infection. In a first step, we demonstrated that Axl supports productive infection by rLCMV-LASVGP in a DG-independent manner. In line with previous studies, cell entry of rLCMV-LASVGP via Axl was less efficient when compared to functional DG. Interestingly, Axl-mediated infection showed rapid kinetics similar to DG-dependent entry. Using a panel of inhibitors, we found that Axl-mediated cell entry of rLCMV-LASVGP involved a clathrin-independent pathway that critically depended on actin and dynamin and was sensitive to EIPA but not to PAK inhibitors, compatible with a macropinocytosis-like mechanism of entry. In a next step, we aimed to investigate the molecular mechanism by which rLCMV-LASVGP recognizes Axl. Phosphatidylserine (PS) is the natural ligand of Axl via the adaptor protein Gas6. We detected the presence of PS in the envelope of Old World arenaviruses, suggesting that PS could mediate Axl-virus binding, in a mechanism of apoptotic mimicry already described for other viruses. Whether envelope PS and/or the GP of LASV plays any role in virus entry via Axl is still an open question. The molecular mechanisms underlying host cell-virus interaction are of particular interest to answer basic scientific questions as well as to apply key findings to translational research. Understanding pathogen induced-signaling and its link to invasion of the host cell is of great importance to develop drugs for therapeutic intervention against highly pathogenic viruses like LASV. - Les Arenavirus sont des virus enveloppés à ARN négatifs organisés sous forme de génome bisegmenté. Ils sont véhiculés par les rongeurs et se retrouvent de manière endémique aux Amériques et en Afrique avec l'exception du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) qui lui est distribué mondialement. De nombreux pathogènes humains font parti de la famille des Arenavirus dont le virus de l'Ancien Monde Lassa (LASV), un agent responsable de fièvres hémorragiques sévères chez les humains. Le virus de Lassa cause plusieurs centaines de milliers d'infections par année en Afrique ainsi que des milliers de morts. De manière générale, les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires qui dépendent strictement de processus et facteurs cellulaires pour clore leur cycle de réplication. L'attachement d'un virus à sa cellule cible représente la première étape de chaque infection virale et est principalement dirigée par des protéines virales qui interagissent directement avec leur récepteurs cellulaires respectifs fournissant ainsi un indicateur déterminant pour le tropisme d'un virus. Cette première étape de l'infection représente aussi une cible prometteuse pour bloquer le pathogène avant qu'il ne puisse prendre le contrôle de la cellule. Les Arenavirus de l'Ancien Monde comme LASV et LCMV s'attachent à la cellule hôte en se liant à leur récepteur principal, le dystroglycan (DG), un récepteur ubiquitaire pour les protéines de la matrice extracellulaire. La liaison du DG par LASV résulte en une rapide internalisation transférant le virus aux endosomes tardifs suggérant ainsi que l'attachement du virus au DG peut provoquer des changements marqués dans la dynamique moléculaire du récepteur. Ces événements sont susceptibles d'induire un regroupement du récepteur à la surface cellulaire, ainsi qu'une induction subséquente qui pourrait être, par la suite, modulée par le virus. Récemment, plusieurs découvertes suggèrent aussi la présence d'un récepteur alternatif pour LASV en l'absence du récepteur principal, le DG. Concernant mon premier projet, j'étais intéressée à étudier les effets de la liaison virus- récepteur sur la phosphorylation des acides aminés tyrosines se trouvant dans la partie cytoplasmique du DG, le but étant de tester si cette modification post-translationnelle était cruciale pour Γ internalisation du complexe LASV-DG récepteur. Nous avons découvert que l'engagement du récepteur DG par le virus recombinant LCMV, exprimant la glycoprotéine de LASV, dans des cellules épithéliales humaines induit une phosphorylation de résidu(s) tyrosine se situant dans le domaine cytoplasmique du DG. La liaison de la glycoprotéine de LASV au DG induit par la suite la dissociation de la protéine adaptatrice utrophine du complexe virus-DG récepteur. Nous avons observé que cette dissociation de l'utrophine, induite par le virus, ainsi que son internalisation, sont affectées par l'inhibiteur à large spectre des tyrosines kinases, la génistéine. Nous avons donc supposé que le détachement du virus, lié au récepteur DG, du cytosquelette d'actine suite à la phosphorylation du DG faciliterait l'endocytose subséquente du complexe virus-récepteur. Dans le second projet, j'étais intéressée à caractériser le récepteur alternatif Axl qui a été récemment identifié dans le contexte de l'infection productive des Arenavirus. Dans un premier temps, nous avons démontré que le récepteur alternatif Axl permet l'infection des cellules par le virus LCMV recombinant LASV indépendamment du récepteur DG. Conformément aux études publiées précédemment, nous avons pu observer que l'entrée du virus recombinant LASV via Axl est moins efficace que via le récepteur principal DG. De façon intéressante, nous avons aussi remarqué que l'infection autorisée par Axl manifeste une cinétique virale d'entrée similaire à celle observée avec le récepteur DG. Utilisant un éventail de différents inhibiteurs, nous avons trouvé que l'entrée du virus recombinant rLCMV-LASVGP via Axl implique une voie d'entrée indépendante de la clathrine et dépendant de manière critique de l'actine et de la dynamine. Cette nouvelle voie d'entrée est aussi sensible à l'EIPA contrairement aux inhibiteurs PAK indiquant un mécanisme d'entrée compatible avec un mécanisme de macropinocytose. L'étape suivante du projet a été d'investiguer le mécanisme moléculaire par lequel le virus recombinant rLCMV-LASVGP reconnaît le récepteur alternatif Axl. La phosphatidylsérine (PS) se trouve être un ligand naturel pour Axl via la protéine adaptatrice Gas6. Nous avons détecté la présence de PS dans l'enveloppe des Arenavirus du Vieux Monde suggérant que la PS pourrait médier la liaison du virus à Axl dans un mécanisme de mimétisme apoptotique déjà observé et décrit pour d'autres virus. Cependant, il reste encore à déterminer qui de la PS ou de la glycoprotéine de l'enveloppe virale intervient dans le processus d'entrée de LASV via le récepteur alternatif Axl. Les mécanismes moléculaires à la base de l'interaction entre virus et cellule hôte sont d'intérêts particuliers pour répondre aux questions scientifiques de base ainsi que dans l'application de découvertes clés pour la recherche translationnelle. La compréhension de la signalisation induite par les pathogènes ainsi que son lien à l'invasion de la cellule hôte est d'une importance considérable pour le développement de drogues pour l'intervention thérapeutique contre les virus hautement pathogènes comme LASV.

Développement d'un outil de gestion graduée des risques spécifique au cas des nanomatériaux : rapport d'appui scientifique et technique

L' évaluation quantitative des dangers et des expositions aux nanomatériaux se heurte à de nombreuses incertitudes qui ne seront levées qu'à mesure de la progression des connaissances scientifiques de leurs propriétés. L' une des conséquences de ces incertitudes est que les valeurs limites d'exposition professionnelle définies actuellement pour les poussières ne sont pas nécessairement pertinentes aux nanomatériaux. En l'absence de référentiel quantitatif et, à la demande de la DGS pour éclairer les réflexions de l' AFNOR et de l'ISO sur le sujet, une démarche de gestion graduée des risques (control banding) a été élaborée au sein de l' Anses. Ce développement a été réalisé à l'aide d'un groupe d'experts rapporteurs rattaché au Comité d'experts spécialisés évaluation des risques liés aux agents physiques, aux nouvelles technologies et aux grands aménagements. La mise en oeuvre de la démarche de gestion graduée des risques proposée repose sur quatre grandes étapes: 1. Le recueil des informations. Cette étape consiste à réunir les informations disponibles sur les dangers du nanomatériau manufacturé considéré ; ainsi que sur l'exposition potentielle des personnes aux postes de travail (observation sur le terrain, mesures, etc.). 2. L'attribution d'une bande de danger. Le danger potentiel du nanomatériau manufacturé présent, qu'il soit brut où incorporé dans une matrice (liquide ou solide) est évalué dans cette étape. La bande danger attribuée tient compte de la dangerosité du produit bulk ou de sa substance analogue à l'échelle non-nanométrique, de la bio-persistance du matériau (pour les matériaux fibreux), de sa solubilité et de son éventuelle réactivité. 3. Attribution d'une bande d'exposition. La bande d'exposition du nanomatériau manufacturé considéré ou du produit en contenant est définie par le niveau de potentiel d'émission du produit. Elle tient compte de sa forme physique (solide, liquide, poudre aérosol), de sa pulvérulence et de sa volatilité. Le nombre de travailleurs, la fréquence, la durée d'exposition ainsi que la quantité mise en oeuvre ne sont pas pris en compte, contrairement à une évaluation classique des risques chimiques. 4. Obtention d'une bande de maîtrise des risques. Le croisement des bandes de dangers et d'exposition préalablement attribuées permet de défi nir le niveau de maîtrise du risque. Il fait correspondre les moyens techniques et organisationnels à mettre en oeuvre pour maintenir le risque au niveau le plus faible possible. Un plan d'action est ensuite défi ni pour garantir l'effi cacité de la prévention recommandée par le niveau de maîtrise déterminé. Il tient compte des mesures de prévention déjà existantes et les renforce si nécessaire. Si les mesures indiquées par le niveau de maîtrise de risque ne sont pas réalisables, par exemple, pour des raisons techniques ou budgétaires, une évaluation de risque approfondie devra être réalisée par un expert. La gestion graduée des risques est une méthode alternative pour réaliser une évaluation qualitative de risques et mettre en place des moyens de prévention sans recourir à une évaluation quantitative des risques. Son utilisation semble particulièrement adaptée au contexte des nanomatériaux manufacturés, pour lequel les choix de valeurs de référence (Valeurs limites d'exposition en milieu professionnel) et des techniques de mesurage appropriées souffrent d'une grande incertitude. La démarche proposée repose sur des critères simples, accessibles dans la littérature scientifi que ou via les données techniques relatives aux produits utilisés. Pour autant, sa mise en oeuvre requiert des compétences minimales dans les domaines de la prévention des risques chimiques (chimie, toxicologie, etc.), des nanosciences et des nanotechnologies.

L'arthroplastie totale de genou: évolution et résultats actuels

Avec 95% de bons résultats à 10 ans, on peut considérer aujourd'hui que l'arthroplastie totale du genou est un traitement fiable des gonarthroses chez des patients âgés à demande fonctionnelle raisonnable. Les quatre complications potentielles principales après la mise en place d'une prothèse totale du genou sont le descellement aseptique, l'infection, le manque de flexion et les douleurs persistantes. En cas de problème avec une prothèse totale du genou, il faut toujours exclure la présence d'une infection avant d'envisager une autre raison. Les innovations actuelles en arthroplastie du genou doivent viser à améliorer les résultats chez les patients jeunes et actifs i.e. tant au niveau de la conception des nouveaux implants, voire des matériaux plus résistants, que des techniques chirurgicales elles-mêmes. Total knee arthroplasty: current advances and results With a 95% success rate at 10 years, total knee arthroplasty can be regarded today as a reliable way of treating knee osteoarthritis in elderly patients with reasonable functional demands. The four main potential complications after placing of a total knee prosthesis are aseptic loosening, infection, lack of flexion and persistent pain. If a problem arises with a total knee prosthesis, infection must always be ruled out before considering other causes. Current innovations in knee arthroplasty should be aimed at improving results in young and active patients, i.e. in regard to both the design of new implants, or tougher materials, and to the surgical techniques themselves.

PROBLEMATIQUE DE LA CULTURE EN MEDECINE DE FAMILLE, UNE APPROCHE CENTREE SUR LE PATIENT

Problématique : En réaction à l'émergence de société plurielle, la communauté médicale a mis en place des outils de prise en charge de l'altérité. Cependant, la culture, issue notamment des origines, des croyances et des expériences est unique à chaque patient et lui sert à appréhender la maladie. Ce pourquoi, les outils de prise en compte de la culture, et de valorisation du patient, peuvent être potentiellement étendus à tous. Objectifs : Déterminer la place de la culture en médecine de famille, les enjeux qui en dépendent et la pertinence de l'utilisation des compétences transculturelles avec tous les patients. Perfectionner ces compétences dans le but de créer un modèle bio-psycho-socio-culturel améliorant la communication et la compréhension entre patients et thérapeutes. Méthodologie : Réalisation d'une revue de la littérature en déterminant comment la culture est intégrée à la médecine sous forme de savoir théorique. Réalisation d'une recherche qualitative de type exploratoire sur la base d'entretiens enregistrés auprès de 7 médecins de famille romands, pour montrer comment la notion de culture est intégrée en pratique. Comparaison entre médecine transculturelle et approche pratique de terrain. Résultats : La culture influe sur toutes les étapes de la consultation. La pratique des médecins est influencée par leur conception de la culture. La construction commune d'une représentation de la maladie, basée sur les conceptions du patient, améliore la collaboration thérapeutique. Les compétences cliniques transculturelles actuelles semblent être applicables à tous, mais nécessitent un léger développement en intégrant l'expérience pratique quotidienne de la médecine de famille. Conclusion : L'utilisation des compétences cliniques transculturelles (savoir, savoir-faire, savoir-être) avec tous les patients est réalisable et peut être affinée d'une quatrième compétence le savoir- percevoir : capacité d'être alerte et réceptif à toute subtilité culturelle qui ressurgit de l'interaction.

Ocular gene therapy: a review of nonviral strategies.

Along with viral vectors, non-viral strategies have been developed in order to efficiently deliver nucleic acids to ocular cells. During the last decade, we have observed that the outcome of these non-viral delivery systems depends on the genetic material used, the targeted tissue or cells, the expected effect duration, and the routes of administration. Assessment of efficiency has been evaluated in normal eyes or in animal models of ocular diseases. The chemical and physical methods that have been adapted for the delivery of nucleic acids to ocular tissues are highlighted and discussed in this review. Also, the results obtained with different non-viral strategies from their initial conception to their present development are summarized. At the present, selective targeting of ocular tissues and cells can be achieved using the most yielding route of administration to the eye in combination with an appropriate drug delivery technique.

Evaluation de la stratégie de lutte contre le cancer en Suisse, Phase 1, 1999: document de synthèse

[Table des matières] 1.1. Bref historique de la stratégie nationale de lutte contre le cancer. 1.2. Mandat d'évaluation. 1. 3. Approche d'évaluation choisie. 1.4. Phase 1 : programme d'évaluation 1999. 2. Conclusions et recommandations générales. 2.1. Stratégie et concept directeur. 2.2. Structure soutenant le programme national de lutte contre le cancer. 2.3. Rôle et fonctionnement des différents organes du programme national. 2.4. Collaborations. 2.5. Monitoring des programmes, évaluation de projets spécifiques et indicateurs à disposition pour l'évaluation globale. 3. Propositions pour la suite de l'évaluation. 4. Résumé de l'étude 1 : évaluation de la conception et de la mise en oeuvre de la stratégie au niveau national. 5. Studie 2 : Inventar der vorhandene Datenquellen und Indikatoren. 5.1. Zusammenfassung. 5.2. Allgemeine Schlussfolgerungen und Empfehlungen. 6. Studie 3 : Konzeptualisierung und Stand der Umsetzung der vier Krebsbekämpfungsprogramme. 6.1. Einleitung. 6.2. Zusammenfassung der programmübergreifende Ergebnisse : zum Konzeptualisierungsprozess, zum Steuerungsprozess, zur Vernetzung innerhalb der Programme und im relevanten Umfeld. 6.3. Zusammenfassung der programmspezifischen Ergebnisse : Brustkrebs, Hautkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs. 6.4. Empfehlungen : Programmübergreifende Empfehlungen, ergänzende programmspezifische Empfehlungen.