Effect of coordinated ions on structure and flexibility of parallel G-quadruplexes: A molecular dynamics study

ingle tract guanine residues can associate to form stable parallel quadruplex structures in the presence of certain cations. Nanosecond scale molecular dynamics simulations have been performed on fully solvated fibre model of parallel d(G(7)) quadruplex structures with Na+ or K+ ions coordinated in the cavity formed by the O6 atoms of the guanine bases. The AMBER 4.1 force field and Particle Mesh Ewald technique for electrostatic interactions have been used in all simulations. There quadruplex structures are stable during the simulation, with the middle four base tetrads showing root mean square deviation values between 0.5 to 0.8 Angstrom from the initial structure as well the high resolution crystal structure. Even in the absence of any coordinated ion in the initial structure, the G-quadruplex structure remains intact throughout the simulation. During the 1.1 ns MD simulation, one Nai counter ion from the solvent as well as several water molecules enter the central cavity to occupy the empty coordination sites within the parallel quadruplex and help stabilize the structure. Hydrogen bonding pattern depends on the nature of the coordinated ion, with the G-tetrad undergoing local structural variation to accommodate cations of different sizes. in the absence of any coordinated ion. due to strong mutual repulsion, O6 atoms within G-tetrad are forced farther apart from each other, which leads to a considerably different hydrogen bonding scheme within the G-tetrads and very favourable interaction energy between the guanine bases constituting a G-tetrad. However, a coordinated ion between G-tetrads provides extra stacking energy for the G-tetrads and makes the quadruplex structure more rigid. Na+ ions, within the quadruplex cavity, are more mobile than coordinated K+ ions. A number of hydrogen bonded water molecules are observed within the grooves of all quadruplex structures.

Symmetrical Bisbenzimidazoles with Benzenediyl Spacer: The Role of the Shape of the Ligand on the Stabilization and Structural Alterations in Telomeric G-Quadruplex DNA and Telomerase Inhibition

The extremities of chromosomes end in a G-rich single-stranded overhang that has been implicated in the onset of the replicate senescence. The repeated sequence forming a G-overhang is able to adopt a four-stranded DNA structure called G-quadruplex, which is a poor substrate for the enzyme telomerase. Small molecule based ligands that selectively stabilize the telomeric G-quadruplex DNA, induce telomere shortening eventually leading to cell death. Herein, we have investigated the G-quadruplex DNA interaction with two isomeric bisbenzimidazole-based compounds that differ in terms of shape (V-shaped angular vs linear).While the linear isomer induced some stabilization of the intramolecular G-quadruplex structure generated in the presence of Na+ the other, having V-shaped central planar core, caused a dramatic structural alteration of the latter, above a threshold concentration. This transition was evident from the pronounced changes observed in the circular dichroism spectra and from the get mobility shift assa involving the G-quadruples DNA. Notably, this angular isomer could also induce the G-quadruplex formation in the absence of any added cation. The ligand-quadruples complexes were investigated by computational molecular modeling, providing further information on structure-activity relationships. Finally, TRAP (telomerase repeat amplification protocol) experiments demonstrated that the angular isomer is selective toward the inhibition of telomerase activity.

"Helvetti on kiistaton, mutta taivas on suhteellinen." : Uskonnollisten ihanteiden ja kokemuksen välinen ristiriita L. M. Montgomeryn elämässä vuosina 1921 1927

Tässä tutkimuksessa tutkittiin kanadalaisen kirjailijan L. M. Montgomeryn (1874 1942) elämää vuosina 1921 1927. Kyseisinä vuosina Montgomery eli presbyteeripapin vaimona maaseutuseurakunnissa, ensin Leaskdalessa ja sitten Norvalissa Kanadan Ontariossa. Tutkimus keskittyi tarkastelemaan kirjailijan elämää hallinnutta ristiriitaa, joka muodostui uskonnollisten ihanteiden ja yksilöllisen kokemuksen välisistä eroavaisuuksista. Primäärilähteinä olivat Montgomeryn toimitetut ja julkaistut päiväkirjat The Selected Journals of L. M. Montgomery 1 5 (1985 2004), joista käytettiin etenkin tutkimusvuosiin keskittyvää kolmatta osaa, Montgomeryn neljä romaania Emily of New Moon (1923), Emily Climbs (1925), Blue Castle (1926) ja Emily's Quest (1927) sekä Montgomeryn toimitettu ja julkaistu kirjeenvaihto After Green Gables: L. M. Montgomery's Letters to Ephraim Weber , 1916 1941 (2006) ja My Dear Mr. M.: Letters to G. B. MacMillan (1980). Lisäksi lähteinä oli Leaskdalen seurakuntalaisten kokoama muistelmateos Montgomerysta. Kirjallisuutta käytettiin kirkkohistorian, kirjallisuudentutkimuksen ja naistutkimuksen alalta. Suositusta kirjailijasta on tehty useampia elämäkertoja ja niitä hyödynnettiin tutkimuksessa. Tutkimus jakautui kahteen päälukuun, jotka toimivat toistensa vastaparina. Ensimmäinen tutkimusluku keskittyi tarkastelemaan uskonnollisia ja viktoriaanisia ihanteita, joiden mukaisesti Montgomery oli saanut kasvatuksen. Hän pyrki täyttämään näitä ihanteita myös pappilan emäntänä. Toinen tutkimusluku tarkasteli kirjailijan elämää, uskonnollisia ajatuksia ja avioliittoa julkisivun takana, jolloin kävi selvästi ilmi kirjailijan kahtiajakautunut elämä. Montgomery sai presbyteerisen ja viktoriaanisen kasvatuksen ja oppi jo lapsena huomioimaan sen, mitä muut ihmiset ajattelevat hänestä. Hän eli pienissä maaseutuyhteisöissä, joissa juoruilu oli yksi kontrollin väline. Papin vaimolla oli velvollisuuksia seurakunnassa ja pappilan hoidossa, ja Montgomery hoiti ne tarmokkaasti ja velvollisuudentuntoisesti. Hänellä oli apulainen pappilassa, jossa arki sujui viikkoaikataulun mukaisesti. Papin vaimon roolin lisäksi Montgomery jatkoi omaa kirjoittamistyötään ja hänen runsaat tulonsa mahdollistivat nelihenkisen perheen monet hankinnat. Hänen avioliittonsa oli vaikea, sillä aviomies kärsi uskonnollisesta melankoliasta ja asia piti salata seurakuntalaisilta. Montgomery käsittelee uskonnollisia teemoja romaaneissaan ja päiväkirjassaan. Hänen uskonnolliset ajatuksensa erosivat presbyteerikirkon opista useassa kohdin. Hän ei uskonut moneenkaan opinkappaleeseen, kohtasi Jumalan ennemmin luonnossa ollessaan yksin kuin kirkossa seurakunnan keskellä sekä ajatteli kristinuskon olevan jäännös menneestä ja tieteen ottaneen sen paikan Jumalan toiminnan kanavana. Kirjailijan ajattelussa on yhtymäkohtia transsendentalismiin, teosofiaan ja darwinismiin. Hän oli innokas psykologisen kirjallisuuden lukija ja sovelsi oppejaan käytäntöön. Hän uskoi unien välittävän viestejä. Kirkkokunta oli hänelle kuitenkin merkittävä identiteetin rakentaja. Papin vaimon roolin ja yksityisesti kriittisen ajattelijan roolin yhteensovittaminen aiheutti Montogmerylle ongelmia ja väsymystä. Hän kätki uskonnolliset ajatuksensa ja yksinäisyyden aiheuttaman kivun päiväkirjaansa, jonka hän toivoi julkaistavan viimeistään kuolemansa jälkeen. Kaikenlainen kirjoittaminen oli hänelle pakoa todellisuudesta ja auttoi häntä jaksamaan. Otsikon sitatti kuvaa Montgomeryn suhdetta kristinuskoon: hän käytti kristillisiä ilmauksia, mutta muokkasi niiden sisältöä omaa uskoaan vastaavaksi. Taivas ja helvetti kuvasivat usein hänen henkistä olotilaansa sanojen uskonnollisen merkityksen sijasta.

"Ei kansa elä vain leivästä" : Suomen Taideyhdistys ja kuvataiteen kannattajakunnan muotoutuminen Helsingissä 1846-1865.

Tutkielma käsittelee kuvataideyleisön muotoutumista Suomen Taideyhdistyksen piirissä 1800-luvun puolivälissä sosiaalihistoriallisesta näkökulmasta. Tärkein lähdemateriaali on Suomen Taideyhdistyksen arkisto, jonka avulla tarkastellaan laajemmin yhdistyksen ideaa, sen jäsenyyttä, maanlaajuista jäsenkartuntaa ja johtokunnan taiteen kannattajiin suuntaamaa missiota toiminnan alkuvuosikymmeninä. Yhdistyksen helsinkiläinen jäsenistö vuosina 1846−1865 on luokiteltu kymmeneen luokkaan jäsenluettelossa annettujen nimikkeiden perusteella. Lähdeaineiston ja sen pohjalta tehdyn luokittelun avulla analysoidaan pääkaupungin jäsenkuntaa ja sen suhdetta koko maan jäsenistöön. Jäsenkunnasta nostetaan esille myös joitakin kiinnostavia yksilöitä. Tutkielman pääasiallinen teoreettinen viitekehys on Sosiologi Everett Rogersin malli innovaatioiden diffuusiosta. Taiteen kannattaminen uutena ideana vertautuu tutkielmassa uuteen keksintöön ja sen leviämiseen. Tutkielmassa osoitetaan, että kuvataiteen saadessa 1800-luvun kuluessa uudenlaisia merkityksiä myös taiteen yleisö määrittyi uudelleen. Vuonna 1846 perustetulla Suomen Taideyhdistyksellä oli tässä ratkaiseva ja aktiivinen rooli. Taiteen kannattajakunnan ydin oli Helsingissä, jossa vaikutti yhdistyksen lähinnä korkeista virkamiehistä ja professoreista koostunut johtokunta. Taideyhdistyksen toiminnan vakiintuessa taiteen kannattamisen idea levisi ja sitä levitettiin yhä useammille paikkakunnille sekä laajempiin kansankerroksiin. Yhdistyksen jäsenkuntaan liittyi lähinnä säätyläistöä, mutta taidenäyttelytoiminta tavoitti myös alempia yhteiskuntaluokkia. Taideyhdistyksen helsinkiläisessä jäsenkunnassa virkamiehistön rooli oli suuri. Alkuvaiheessa liittyneet yhteiskunnalliselta statukseltaan korkeat henkilöt saivat hallitsijan vakuuttumaan toiminnan luotettavuudesta. Taiteen kannattajakunta muodostui kuitenkin kasvavassa määrin alemmasta virkamiehistöstä ja elinkeinojen harjoittajista. Merkittävä osuus oli myös Keisarillisen Aleksanterinyliopiston opettajilla ja siellä tutkinnon suorittaneilla. Tärkein taiteen pääkaupunkilaista kannattajakuntaa yhdistänyt sosiaalinen viitekehys olikin yliopisto. Sen antama koulutus, sivistys ja henkinen pääoma olivat taustalla suurimmalla osalla yhdistykseen Helsingissä liittyneistä. He kuuluivat pääsääntöisesti aktivoituvaan sivistyneistöön, joka syntyi sääty-yhteiskunnan vanhojen rakenteiden hämärtyessä ja yliopistotutkintojen saadessa yhä suurempaa yhteiskunnallista merkitystä.

Effect of isonicotinic acid hydrazide-copper complex on Rous sarcoma virus and its genome RNA

The copper complex of the antituberculous drug, isonicotinic acid hydrazide (INH), inhibits the RNA-dependent DNA polymerase of Rous sarcoma virus and inactivates its ability to malignantly transform chick embryo cells. The INH-copper complex binds to the 70S genome RNA of Rous sarcoma virus (RSV), which may account for its ability to inhibit the RNA-dependent DNA polymerase. The complex binds RNA more effectively than DNA in contrast to M-IBT-copper complexes, which bind both types of nucleic acids equally. The homopolymers, poly rA and poly rU, are bound by the INH-copper complex to a greater extent than poly rC. Isonicotinic acid hydrazide alone and CuSO4 alone bind neither DNA, RNA, poly (rA), poly (rU), nor poly (rC). However, CuSO4 alone binds poly (rI); INH alone does not. In addition to viral DNA synthesis, chick-embryo cell DNA synthesis is inhibited by the INH-copper complex. The extent of inhibition of cellular DNA synthesis is greater than that of cellular RNA and protein synthesis. No selective inhibition of transformation in cells previously infected with Rous sarcoma virus is observed.

Total synthesis of the fungal metabolite (+/-)-acremine G: acceleration of a biomimetic Diels-Alder reaction on silica gel

A total synthesis of the bioactive tetracyclic natural product acremine G has been achieved in which a regio- and stereoselective biomimetic Diels-Alder reaction between two readily assembled building blocks, accelerated on a solid support (silica gel), forms the key step. (c) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

C-H…O hydrogen bond mediated chain reversal in a peptide containing g-amino acid residue, determined directly from powder X-ray diffraction data

The finding that peptides containing -amino acid residues give rise to folding patterns hitherto unobserved in -amino acid peptides[1] has stimulated considerable interest in the conformational properties of peptides built from , and residues,[2] as the introduction of additional methylene (CH2) units into peptide chains provides further degrees of conformational freedom.

A nanosecond molecular dynamics study of antiparallel d(G)(7) quadruplex structures: Effect of the coordinated cations

Nanosecond scale molecular dynamics simulations have been performed on antiparallel Greek key type d(G(7)) quadruplex structures with different coordinated ions, namely Na+ and K+ ion, water and Na+ counter ions, using the AMBER force field and Particle Mesh Ewald technique for electrostatic interactions. Antiparallel structures are stable during the simulation, with root mean square deviation values of similar to1.5 Angstrom from the initial structures. Hydrogen bonding patterns within the G-tetrads depend on the nature of the coordinated ion, with the G-tetrad undergoing local structural variation to accommodate different cations. However, alternating syn-anti arrangement of bases along a chain as well as in a quartet is maintained through out the MD simulation. Coordinated Na+ ions, within the quadruplex cavity are quite mobile within the central channel and can even enter or exit from the quadruplex core, whereas coordinated K+ ions are quite immobile. MD studies at 400 K indicate that K+ ion cannot come out from the quadruplex core without breaking the terminal G-tetrads. Smaller grooves in antiparallel structures are better binding sites for hydrated counter ions, while a string of hydrogen bonded water molecules are observed within both the small and large grooves. The hydration free energy for the K+ ion coordinated structure is more favourable than that for the Na+ ion coordinated antiparallel quadruplex structure.

Effect of coordinated ions on structure and flexiblity of parallel G-quandruplexes: a molecular dynamics study

Single tract guanine residues can associate to form stable parallel quadruplex structures in the presence of certain cations. Nanosecond scale molecular dynamics simulations have been performed on fully solvated fibre model of parallel d(G7) quadruplex structures with Na+ or K+ ions coordinated in the cavity formed by the 06 atoms of the guanine bases. The AMBER 4.1 force field and Particle Mesh Ewald technique for electrostatic interactions have been used in all simulations. These quadruplex structures are stable during the simulation, with the middle four base tetrads showing root mean square deviation values between 0.5 to 0.8 A from the initial structure as well the high resolution crystal structure. Even in the absence of any coordinated ion in the initial structure, the G-quadruplex structure remains intact throughout the simulation. During the 1.1 ns MD simulation, one Na+ counter ion from the solvent as well as several water molecules enter the central cavity to occupy the empty coordination sites within the parallel quadruplex and help stabilize the structure. Hydrogen bonding pattern depends on the nature of the coordinated ion, with the G-tetrad undergoing local structural variation to accommodate cations of different sizes. In the absence of any coordinated ion, due to strong mutual repulsion, 06 atoms within G-tetrad are forced farther apart from each other, which leads to a considerably different hydrogen bonding scheme within the G-tetrads and very favourable interaction energy between the guanine bases constituting a G-tetrad. However, a coordinated ion between G-tetrads provides extra stacking energy for the G-tetrads and makes the quadruplex structure more rigid. Na+ ions, within the quadruplex cavity, are more mobile than coordinated K+ ions. A number of hydrogen bonded water molecules are observed within the grooves of all quadruplex structures