Influence of PTPN2 and pre-existing immunity on the generation of effector and memory CD8 T cells

Notre système immunitaire joue un rôle important pour la protection envers les maladies infectieuses. Au cours d'une réponse à une infection primaire, des cellules B et des cellules T spécifiques, dirigées contre le pathogène en question, sont générées et certaines d'entre elles deviennent des cellules dites mémoires. Leur fonction est de nous protéger contre une nouvelle infection avec le même pathogène, une infection secondaire. Dans certaines situations, comme c'est par exemple le cas avec la grippe, les pathogènes ne sont pas toujours complètement identiques et les cellules mémoires ne sont pas à même d'assurer leur rôle protecteur et d'empêcher une réinfection. Pourtant, on ne sait à l'heure actuelle que très peu comment une immunité acquise, mais non protectrice, influence le développement d'une réponse immunitaire ultérieure. Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié comment les cellules T mémoires cytotoxiques altèrent la réponse de cellules T cytotoxiques nouvellement induites. Au cours d'une réaction immunitaire dirigée contre une infection primaire, un vaste répertoire de lymphocytes T est créé, constitué de cellules T possédant divers degrés d'affinité pour le pathogène. Lors d'une infection secondaire, seules les cellules T ayant une forte affinité pour le pathogène participent à la réponse. Nous avons pu démontrer que ce phénomène de restriction du répertoire des cellules T est principalement causé par les cellules T mémoires qui sont à même de reconnaître un antigène pathogénique présent dans les deux infections. Dans un deuxième projet, nous avons étudié comment l'absence de PTPN2 influence la réponse des cellules T. Chez l'homme, une mutation dans le gène de PTPN2 est associée à des maladies auto-immunes et résulte en une activité réduite de cette phosphatase dans les lymphocytes T. Nous avons montré que la baisse d'activité de la phosphatase PTNP2 conduit à une meilleure expansion des cellules T ayant une qualité comparable à des cellules T auto-antigène spécifiques. De plus, nous avons observé que la survie de ces cellules T effectues ayant une phosphatase diminuée est nettement améliorée. Cela peut conduire à une réponse immunitaire plus efficace ou, éventuellement, à une pathologie auto-immune plus grave. En outre, nos résultats montrent qu'en manipulant l'activité de cette phosphatase, il est possible d'augmenter l'efficacité du transfert des cellules T dans un hôte receveur. Un tel transfert de cellules T est pratiqué chez des patients atteints de tumeurs. Nos travaux suggèrent que la manipulation de la phosphatase PTPN2 pourrait donc représenter une approche thérapeutique novatrice et prometteuse. -- Notre système immunitaire joue un rôle important pour la protection contre les maladies. Les cellules T CD8+ ont une importance primordiale pour le contrôle d'infections primaires causées par des virus ou bactéries, mais également contre certaines tumeurs. Par conséquent, mieux comprendre les exigences nécessaires à l'induction de bonnes réponses des cellules T CD8 pourrait nous permettre de construire des vaccins contre les pathogènes contre lesquels nous n'avons pour l'instant pas de vaccins mais aussi d'améliorer les réactions immunitaires dirigées anti-tumorales. Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié l'influence qu'une immunité préexistante a sur la réponse des cellules T CD8. Nous sommes souvent exposés à des pathogènes qui sont similaires mais pas identiques à ceux que nous avons rencontrés auparavant. De telles infections hétérologues ne sont pas l'objet de beaucoup d'études et certains exemples indiquent même qu'une immunité préexistante partielle peut mener à une aggravation de la maladie. Nous avons étudié le répertoire des lymphocytes T CD8 qui sont générés lors d'une rencontre avec un nouvel antigène, et ce en comparant infection primaire et secondaire. En utilisant le modèle expérimental d'infections à Listeria monocytogenes, nous avons pu montrer que lors d'une infection primaire, un répertoire diversifié comprenant des cellules T CD8 de forte et faible affinité est constitué. Au contraire, dans le cas d'une infection secondaire, le répertoire des cellules T est fortement limité et seulement les lymphocytes T de forte affinité sont impliqués dans la réponse immunitaire. Nous avons pu démontrer que ces Rangements sont provoqués par des cellules T CD8 mémoires capables de reconnaître un antigène présent dans les deux infections. Cette augmentation du seuil d'activation des cellules effectrices est majoritairement causée par les lymphocytes T CD8 mémoires non transférables. Ces observations indiquent que les vaccins visant à induire des cellules T anti-tumorales de faible affinité seraient inefficaces si le vaccin contient des épitopes contre lesquels il existe une mémoire immunologique. Les réponses immunitaires conduites par les cellules T contre les antigènes tumoraux dépendent des cellules T CD8 de faible réactivité contre les antigènes tumoraux puisque les cellules à forte réactivité sont éliminées par les mécanismes de tolérance. Nous basant sur l'existence dans la littérature de preuves indiquant que PTPN2 influence la réponse des cellules T de faible affinité, nous nous sommes intéressés à comprendre comment PTPN2 impacte les réponses des cellules T CD8 en général. Nous avons remarqué que des cellules T CD8 déficientes en PTPN2 exhibent une meilleure capacité à proliférer suite à une faible ou courte stimulation du récepteur des lymphocytes T. La phase effectrice est prolongée et la contraction retardée résultant ainsi à globalement plus de cellules effectrices. Ce phénomène est également accompagné d'une meilleure survie des cellules effectrices de différentiation terminale. Une fois transférées dans un nouvel hôte receveur, les cellules effectrices terminales KLRG1+CD127- déficientes en phosphatase PTPN2 peuvent survivre et se transformer en cellules mémoires CD127+ fonctionnelles. De façon inattendue, nous avons découvert que l'élimination de PTPN2 améliore l'efficacité du transfert et la formation des cellules mémoires ainsi que leur capacité protectrice. Manipuler l'activité de cette phosphatase apparaît donc comme une approche intéressante et prometteuse pour la thérapie cellulaire par transfert adoptif de lymphocytes T. Nos observations montrent que la manipulation d'un facteur intrinsèque, l'absence de PTPN2, peut, dans certaines circonstances, améliorer la réponse des cellules T. Une meilleure connaissance des mécanismes contrôlant la réponse des lymphocytes T CD8 pourrait donc permettre la manipulation de ces derniers et conduire à des réponses immunitaires plus vigoureuses. Si ces réponses sont déclenchées par l'utilisation de vaccins, il est nécessaire de considérer l'historique d'une exposition préalable à des agents pathogènes ou à des vaccins puisque celle-ci peut, comme nous l'avons démontré, influencer le répertoire des cellules T recrutées dans la réponse immunitaire et, par conséquent, modifier l'aptitude de notre système immunitaire à faire face à une infection. -- Our immune system plays an important role in the protection from disease. CD8 T cells are critical for the control of primary infections with most viruses and certain bacteria as well as against some tumors. Therefore, better knowledge of CD8 T cell responses might enable us to generate vaccines against pathogens for which currently no vaccines are available or to improve anti-tumor immune responses. In the first part of this thesis we addressed the issue how previously acquired immunity impacts on the response of CD8 T cells. We are often exposed to pathogens that are related but not identical to the previously encountered ones. Such heterologous infections are not well studied and there are some indications that partial pre-existing immunity may in some cases even lead to an enhancement of disease. We specifically studied the T cell repertoire of CD8 T cells that are responding to a newly encountered antigen in secondary compared to primary infections. Using the experimental model of Listeria monocytogenes infections, we showed that in primary infections a wide repertoire including high and low affinity CD8 T cells is recruited into the immune response. In contrast to this, in secondary infections, the T cell repertoire is severely restricted and only T cells of high affinity are responding. We were able to pinpoint this difference to the presence of memory CD8 T cells that recognize an antigen that is shared between the two subsequent infections. This increase in the activation threshold was most effectively mediated via non-transferable memory CD8 T cells. This would argue that vaccines targeting low affinity tumor-specific T cells would fail if the vaccine contains previously encountered CD8 T cell epitopes. T cell mediated immune responses to tumor antigen rely often on T cells which weakly react to tumor antigen as high affinity T cells are eliminated by tolerance mechanisms. Following indication in the literature that PTPN2 impacts on the response of such weakly antigen-reactive T cells, we investigated how PTPN2 impacts in general the response of CD8 T cells. We observed that CD8 T cells lacking PTPN2 show an enhanced expansion following weak or short-term T cell receptor stimulation. The effector phase is prolonged and contraction delayed thus resulting in overall more effector cells. This is accompanied by a better survival of terminal effector cells. When transferred into new recipients, KLRG1+CD127- terminal effector cells lacking PTPN2 can survive and convert into CD127+ functional memory cells. Surprisingly, we discovered that elimination of PTPN2 enhances the transfer efficacy and formation of memory cells as well as the protective capacity. Targeting PTPN2 might thus be a promising approach for adoptive T cell therapy. Our observations show how the manipulation of an intrinsic factor, the absence of PTPN2, can enhance T cell responses under certain circumstances. A better understanding of underlying mechanisms for the control of CDS T cell responses might enable the manipulation of these and allow for more powerful responses. If these responses are induced through vaccines it is imperative that the previous history of exposure to pathogens or vaccines is considered as it can, as we have shown in this thesis, influence the recruited T cell repertoire and thus possibly the ability to handle the infection.

Impact of T cell receptor affinity on the molecular mechanisms modulating CD8 T cell signalling and function against NY-ESO-1 tumour antigen

It is well established that cytotoxic T lymphocytes play a pivotal role in the protection against intracellular pathogens and tumour cells. Such protective immune responses rely on the specific T cell receptor (TCR)-mediated recognition by CD8 T cells of small antigenic peptides presented in the context of class-I Major Histocompatibility Complex molecules (pMHCs) on the surface of infected or malignant cells. The strength (affinity/avidity) of this interaction is a major correlate of protection. Although tumour-reactive CD8 T cells can be observed in cancer patients, anti-tumour immune responses are often ineffective in controlling or eradicating the disease due to the relative low TCR affinity of these cells. To overcome this limitation, tumour-specific CD8 T cells can be genetically modified to express TCRs of improved binding strength against a defined tumour antigen before adoptive cell transfer into cancer patients. We previously generated a panel of TCRs specific for the cancer-testis antigen NY-ESO-l,57.165 with progressively increased affinities for the pMHC complex, thus providing us with a unique tool to investigate the causal link between the surface expression of such TCRs and T cell activation and function. We recently demonstrated that anti-tumour CD8 T cell reactivity could only be improved within physiological affinity limits, beyond which drastic functional declines were observed, suggesting the presence of multiple regulatory mechanisms limiting T cell activation and function in a TCR affinity-dependent manner. The overarching goal of this thesis was (i) to assess the precise impact of TCR affinity on T cell activation and signalling at the molecular level and (ii) to gain further insights on the mechanisms that regulate and delimitate maximal/optimized CD8 T cell activation and signalling. Specifically, by combining several technical approaches we characterized the activation status of proximal (i.e. CD3Ç, Lek, and ZAP-70) and distal (i.e. ERK1/2) signalling molecules along the TCR affinity gradient. Moreover, we assessed the extent of TCR downmodulation, a critical step for initial T cell activation. CD8 T cells engineered with the optimal TCR affinity variants showed increased activation levels of both proximal and distal signalling molecules when compared to the wild-type T cells. Our analyses also highlighted the "paradoxical" status of tumour-reactive CD8 T cells bearing very high TCR affinities, which retained strong proximal signalling capacity and TCR downmodulation, but were unable to propagate signalling distally (i.e. pERKl/2), resulting in impaired cell-mediated functions. Importantly, these very high affinity T cells displayed maximal levels of SHP-1 and SHP-2 phosphatases, two negative regulatory molecules, and this correlated with a partial pERKl/2 signalling recovery upon pharmacological SHP-l/SHP-2 inhibition. These findings revealed the putative presence of inhibitory regulators of the TCR signalling cascade acting very rapidly following tumour-specific stimulation. Moreover, the very high affinity T cells were only able to transiently express enhanced proximal signalling molecules, suggesting the presence of an additional level of regulation that operates through the activation of negative feedback loops over time, limiting the duration of the TCR-mediated signalling. Overall, the determination of TCR-pMHC binding parameters eliciting optimal CD8 T cell activation, signalling, and effector function while guaranteeing high antigen specificity, together with the identification of critical regulatory mechanisms acting proximally in the TCR signalling cascade, will directly contribute to optimize and support the development of future TCR-based adoptive T cell strategies for the treatment of malignant diseases. -- Les lymphocytes T CD8 cytotoxiques jouent un rôle prédominant dans la protection contre les pathogènes intracellulaires et les cellules tumorales. Ces réponses immunitaires dépendent de la spécificité avec laquelle les récepteurs T (TCR) des lymphocytes CD8 reconnaissent les peptides antigéniques présentés par les molécules du complexe Majeur de Histocompatibilité de classe I (pCMH) à la surface des cellules infectées ou malignes. La force (ou affinité/avidité) de l'interaction du TCR-pCMH est un corrélat majeur de protection. Les réponses immunitaires sont cependant souvent inefficaces et ne permettent pas de contrôler ou d'éliminer les cellules tumorales chez les patients atteint du cancer, et ce à cause de la relative faible reconnaissance des TCRs exprimés par les lymphocytes T CD8 envers les antigènes tumoraux. Afin de surmonter cette limitation, les cellules T anti-tumorales peuvent être génétiquement modifiées en les dotant de TCRs préalablement optimisés afin d'augmenter leur reconnaissance ou affinité contre les antigènes tumoraux, avant leur ré¬infusion dans le patient. Nous avons récemment généré des cellules T CD8 exprimant un panel de TCRs spécifiques pour l'antigène tumoral NY-ESO-l157.16J avec des affinités croissantes, permettant ainsi d'investiguer la causalité directe entre l'affinité du TCR-pCMH et la fonction des cellules T CD8. Nous avons démontré que la réactivité anti-tumorale pouvait être améliorée en augmentant l'affinité du TCR dans une intervalle physiologique, mais au delà duquel nous observons un important déclin fonctionnel. Ces résultats suggèrent la présence de mécanismes de régulation limitant l'activation des cellules T de manière dépendante de l'affinité du TCR. Le but de cette thèse a été (i) de définir l'impact précis de l'affinité du TCR sur l'activation et la signalisation des cellules T CD8 au niveau moléculaire et (ii) d'acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes qui régulent et délimitent l'activation et la signalisation maximale des cellules T CD8 optimisées. Spécifiquement, en combinant plusieurs approches technologiques, nous avons caractérisé l'état d'activation de différentes protéines de la voie de signalisation proximale (CD3Ç, Lek et ZAP-70) et distale (ERK1/2) le long du gradient d'affinité du TCR, ainsi que l'internalisation du TCR, une étape clef dans l'activation initiale des cellules T. Les lymphocytes T CD8 exprimant des TCRs d'affinité optimale ont montré des niveaux d'activation augmentés des molécules proximales et distales par rapport aux cellules de type sauvage (wild-type). Nos analyses ont également mis en évidence un paradoxe chez les cellules T CD8 équipées avec des TCRs de très haute affinité. En effet, ces cellules anti-tumorales sont capables d'activer leurs circuits biochimiques au niveau proximal et d'internaliser efficacement leur TCR, mais ne parviennent pas à propager les signaux biochimiques dépendants du TCR jusqu'au niveau distal (via phospho-ERKl/2), avec pour conséquence une limitation de leur capacité fonctionnelle. Finalement, nous avons démontré que SHP-1 et SHP-2, deux phosphatases avec des propriétés régulatrices négatives, étaient majoritairement exprimées dans les cellules T CD8 de très hautes affinités. Une récupération partielle des niveaux d'activation de ERK1/2 a pu être observée après l'inhibition pharmacologique de ces phosphatases. Ces découvertes révèlent la présence de régulateurs moléculaires qui inhibent le complexe de signalisation du TCR très rapidement après la stimulation anti-tumorale. De plus, les cellules T de très hautes affinités ne sont capables d'activer les molécules de la cascade de signalisation proximale que de manière transitoire, suggérant ainsi un second niveau de régulation via l'activation de mécanismes de rétroaction prenant place progressivement au cours du temps et limitant la durée de la signalisation dépendante du TCR. En résumé, la détermination des paramètres impliqués dans l'interaction du TCR-pCMH permettant l'activation de voies de signalisation et des fonctions effectrices optimales ainsi que l'identification des mécanismes de régulation au niveau proximal de la cascade de signalisation du TCR contribuent directement à l'optimisation et au développement de stratégies anti-tumorales basées sur l'ingénierie des TCRs pour le traitement des maladies malignes.

Optimisation d'une approche pour l'analyse de l'expression de gènes au niveau unicellulaire chez des sous-populations spécialisées de lymphocytes T CD4+ humaines

Chez les patients cancéreux, les cellules malignes sont souvent reconnues et détruites par les cellules T cytotoxiques du patient. C'est pourquoi, depuis plusieurs années, des recherches visent à produire des vaccins sensibilisant les cellules de l'immunité adaptative, afin de prévenir certains cancers. Bien que les vaccins ciblant les cellules T CD8+ (cytotoxiques) ont une efficacité in-vitro élevée, un vaccin pouvant cibler les cellules T CD8+ et CD4+ aurait une plus grande efficacité (1-3). En effet, les cellules T helper (CD4+) favorisent la production et la maintenance des cellules T CD8+ mémoires à longue durée de vie. Il existe un grand nombre de sous-types de cellules T CD4+ et leur action envers les cellules cancéreuses est différente. Par exemple, les lymphocytes Treg ont une activité pro-tumorale importante (4) et les lymphocytes Th1 ont une activité anti-tumorale (5). Cependant, le taux naturel des différents sous-types de cellules T CD4+ spécifiques aux antigènes tumoraux est variable. De plus, une certaine flexibilité des différents sous-types de cellules T CD4+ a été récemment démontrée (6). Celle-ci pourrait être ciblée par des protocoles de vaccination avec des antigènes tumoraux administrés conjointement à des adjuvants définis. Pour cela, il faut approfondir les connaissances sur le rôle des cellules T CD4+ spécifiques aux antigènes dans l'immunité anti-tumorale et connaître précisément la proportion des sous-types de cellules T CD4+ activées avant et après la vaccination. L'analyse des cellules T, par la cytométrie de flux, est très souvent limité par le besoin d'un nombre très élevé de cellules pour l'analyse de l'expression protéique. Or dans l'analyse des cellules T CD4+ spécifiques aux antigènes tumoraux cette technique n'est souvent pas applicable, car ces cellules sont présentes en très faible quantité dans le sang et dans les tissus tumoraux. C'est pourquoi, une approche basée sur l'analyse de la cellule T individuelle a été mise en place afin d'étudier l'expression du profil génétique des cellules T CD8+ et CD4+. (7,8) Méthode : Ce nouveau protocole (« single cell ») a été élaboré à partir d'une modification du protocole PCR-RT, qui permet la détection spécifique de l'ADN complémentaire (ADNc) après la transcription globale de l'ARN messager (ARNm) exprimé par une cellule T individuelle. Dans ce travail, nous optimisons cette nouvelle technique d'analyse pour les cellules T CD4+, en sélectionnant les meilleures amorces. Tout d'abord, des clones à profils fonctionnels connus sont générés par cytométrie de flux à partir de cellules T CD4+ d'un donneur sain. Pour cette étape d'optimisation des amorces, la spécificité des cellules T CD4+ n'est pas prise en considération. Il est, donc, possible d'étudier et de trier ces clones par cytométrie de flux. Ensuite, grâce au protocole « single cell », nous testons par PCR les amorces des différents facteurs spécifiques de chaque sous-type des T CD4+ sur des aliquotes issus d'une cellule provenant des clones générés. Nous sélectionnons les amorces dont la sensibilité, la spécificité ainsi que les valeurs prédictives positives et négatives des tests sont les meilleures. (9) Conclusion : Durant ce travail nous avons généré de l'ADNc de cellules T individuelles et sélectionné douze paires d'amorces pour l'identification des sous-types de cellules T CD4+ par la technique d'analyse PCR « single cell ». Les facteurs spécifiques aux cellules Th2 : IL-4, IL-5, IL-13, CRTh2, GATA3 ; les facteurs spécifiques aux cellules Th1 : TNFα, IL-2 ; les facteurs spécifiques aux cellules Treg : FOXP3, IL-2RA ; les facteurs spécifiques aux cellules Th17 : RORC, CCR6 et un facteur spécifique aux cellules naïves : CCR7. Ces amorces peuvent être utilisées dans le futur en combinaison avec des cellules antigènes-spécifiques triées par marquage des multimères pMHCII. Cette méthode permettra de comprendre le rôle ainsi que l'amplitude et la diversité fonctionnelle de la réponse de la cellule T CD4+ antigène-spécifique dans les cancers et dans d'autres maladies. Cela afin d'affiner les recherches en immunothérapie oncologique. (8)

Notes breus (flora). Sicyos angulatus L. al Gironès = Sicyos angulatus L. in Gironès (Catalonia)

Nota breu de flora sobre la presència de Sicyos angulatus L., recollida al llarg del riu Ter, als municipis de Girona,Celrà i Bordils (Gironès, quadrats UTM 31T DG84, DG85 i DG95), entre els 40 i 65 md’altitud

Habilitation of a city in case with multiple victims = Habilitación de una ciudad en sucesos con múltiples víctimas

Debido a que en España se han dado diferentes accidentes con múltiples víctimas en diferentes puntos del país, se cree conveniente que cada ciudad tenga un plan de gestión de catástrofes con una serie de espacios habilitados para poder responder en caso de un accidente de estas características. El presente artículo tiene como objetivo presentar la habilitación de espacios aplicable en cualquier capital de provincia de España, tomando como ejemplo la ciudad de Girona. Se ha tomado la ciudad de Girona como modelo por presentar infraestructuras viarias, ferroviarias, portuarias y aeroportuarias cada vez más concurridas

Patrícia Melo. Novela de favela y novela criminal. Género(s)

El artículo se propone reflexionar sobre dos cuestiones: ¿la «novela de favela» es novela criminal? y ¿es posible detectar aspectos de género en las «novelas de favela» de Patrícia Melo? En nuestra opinión, la «novela de favela» es literatura de la violencia, para ser más exactos de la representación de la violencia, pero, aunque a veces la frontera sea muy tenue, no responde a los paradigmas de la novela criminal. Por otra parte, y a partir del análisis de la construcción de los personajes Máiquel y Reizinho (O Matador e Inferno), creemos que sí es posible afirmar un sesgo de género en los textos de Patrícia Melo.

Elisa, la mare de la meva mare

La relació mare-filla en la vida de les dones

La Llibertat en relació = La libertad en relación

Aquest monografic és possible gràcies als textos que les seves autores van presentar a la taula rodona "Repensar el que és polític" coordinada per María-Milagros Rivera, en el X Congrés de I'Associació Internacional de Filosòfes, titulat "Passió per la Ilibertat. Acció, passió i política. Debats feministes" celebrat a Barcelona, el 2 d'octubre de 2002, organitzat per Fina Birulés a qui agraïm que ens hagi donat I'oportunitat de publicar-los. Totes les autores posen en el centre el fet que la llibertat neix i es desplega sempre amb un sentit del vincle i, com escriu Diana Sartori,amb el sentit de I'autoritat que autoritza el fer, I'actuar. Aquest és un dels pensaments i de la practica política més fructífera nascuda de la política de les dones que han significat la diferència de ser dona al món

Sindicats associacions i sigles

Mapa sindical de Girona. Tan globals a nivell de província com separades per comarques. Amb dades de nombre de delegats així com dels percentatges

Mujeres en el mundo. Historia, retos y movimientos, Mary Nash

Mary Nash consigue perturbar las conciencias de mujeres y, sobre todo, de hombres del siglo XXI con la historia de las mujeres. No porque exponga el complejo, no lineal y contradictorio movimiento de las mujeres, sino porque esta historia nos desvela en lo profundo de la conciencia la enormidad de tiempo y sufrimiento que llevó a nuestras bisabuelas, abuelas, madres conseguir que algunas de nosotras podamos hoy tener un reconocimiento como sujetos, más o menos autónomos, de nuestras acciones, saberes, voces; para que hoy podamos reconocer, aceptar, tolerar y amar las diferencias entre form

Cervells autistes

Diuen els tòpics que als homes els costa mostrar i explicar els sentiments, i que les dones tenen més dificultats per orientar-se i interpretar els mapes. Hi ha molts llibres i articles que parlen amb més o menys encert de les aparents diferències psicològiques entre sexes, i hi ha moltes dites i acudits sobre aquesta qüestió, la major part dels quals tenen connotacions discriminatòries. Nietzsche ho resumeix molt bé en un dels seus aforismes: "Els homes i les dones no deixen de mal entendre's perquè van a tempos diferents" [...].

Més violència XY

A l'article anterior (AVUI, 14 de febrer) plantejava la necessitat d'entendre les arrels biològiques de la violència de gènere com a pas necessari per eliminar-la. De manera molt resumida, deia que cal rebuscar entre els instints evolutius més primaris de qualsevol ésser viu: la supervivència, que ha afavorit comportaments agressius; i la reproducció, entesa com la transmissió de les formes gèniques pròpies als descendents [...].

Violència XY

Una enquesta realitzada per l'Institut de la Dona ha posat de manifest que a l'Estat espanyol hi ha 1,8 milions de dones que són víctimes de maltractaments tècnics, que inclouen agressions físiques, verbals i menyspreus sistemàtics, i arriben al paroxisme amb els assassinats de dones per les seves parelles o ex-parelles (68 víctimes mortals el 2006). Una de les preguntes que tot sovint em faig és sobre el perquè de la violència en els humans, i en concret la de gènere [...].

Hobbes et Gassendi: la psychologie dans le projet mécaniste

L'amitié et l'affinité intellectuelle qui caractérisèrent les rapports de Hobbes avec Gassendi forment un tissu ténu dont il n'est point aisé de démêler la trame. Aux côtés de points de convergence clairement définis, telle la commune aversion envers le dualisme et l'innéisme cartésiens, et par-delà des divergences non moins nettes dans leurs orientations philosophiques particulières, le sens des parcours maintes fois parallèles doit encore être éclairé de façon circonstanciée. Le terrain privilégié sur lequel élever une confrontation étroite entre deux auteurs est sans doute la construction d'une psychologie profondément marquée par des prémisses empiriques et dont l'orientation vise à établir une relation très étroite entre les processus de la perception, du désir (appetitus) et de la volonté avec ce qui les détermine matériellement et mécaniquement. On peut même affirmer que les écrits de Gassendi rédigés au tout début des années 1640 définissent une série d'hypothèses innovatrices sur lesquelles s'inscrit une certaine convergence avec les élaborations de Hobbes à elles contemporaines. Sous ce profil, le groupe de textes remontant aux années 1640-41, et où le philosophe d'Aix s'interroge sur la nature des phénomènes lumineux, est emblématique. L'explication du comportement des corps lumineux en terme de systole et de diastole, l'interprétation de la propagation de la lumière s'inspirant de la pure actualité cinématique (en polémique ouverte et explicite envers les thèses de la Dioptrique de Descartes sur la luminosité comme simple inclinaison au mouvement), le vacuisme (qui est propre à Gassendi, servant justement à rendre compte des phénomènes d'expansion et de contraction des sources lumineuses et qui, à cette époque, n'était pas encore exclu par Hobbes), la représentation, enfin, tout à fait matérielle et mécanique des phénomènes d'irradiation, voilà autant d'aspects de la recherche de Gassendi qui peuvent facilement être confrontés aux écrits de Hobbes.

Recueil sur la Terre sainte.

Contient : 1 « L'advis directif pour faire le passaige d'oultre mer par le très chrestien roy de France en la Terre saincte de promission », par frère BURCHARD ou Brochard de Barby, dominicain, au mont Sion, traduit en français par JEAN MIELOT, chanoine de Saint-Pierre de Lille, pour Philippe le Bon, duc de Bourgogne ; Ce traité est précédé d'une introduction dont le commencement et la fin manquent ; En tête du traité on lit : « Cy commence le premier livre, qui contient VIII parties, dont la première est des quatre motifs pour faire le passage d'oultre mer. Du premier motif pour faire le passage d'oultre mer. Le premier motif donques est, mon souverain seigneur, que vous ne admenrissiez en rien envers les hommes l'onneur de voz predecesseurs... ». Derniers mots : «... duquel vous devez attendre le loyer non pas momentel et terriien, mais perpetuel et celestien. Amen ». A la suite est l'explicit transcrit en tête de cette notice ; 2 « Cy commence le livre de la description de la Terre saincte, fait à l'onneur et loenge de Dieu et compilé jadis, l'an mil IIIC XXXII, par frère BROCHART l'Alemant, de l'ordre des Prescheurs, et depuis l'an mil IIIIC LVI, par le commandement et ordonnance de trèshault, trèspuissant et mon très redoubté seigneur... Phelippe, ... duc de Bourgongne... a esté translaté en cler françois par JO. MIELOT, chanoine de Lille en Flandres, en comprenant la substance, selon son petit entendement, sans y adjouster riens du sien, en la fourme et stile qui apperent » cy dessous ; 3 « Cy commence le voyage de BERTRANDON DE LA BROQUIERE, que il fist en la terre d'oultremer, l'an mil IIIIC XXXII » ; 4 « Cy commence l'Advis de messire JEHAN TORZELO, chevalier, serviteur et chambellan, comme il dist, de l'empereur de Constantinople, lequel advis il fist à Flourence, le XVI jours de mars l'an de grace mil CCCCXXXIX, et puis fu envoyé à mon très redoubté seigneur, monseigneur le duc Phelippe, duc de Bourgongne et de Brabant, par messire André de Pelazogo, Florentin » ; 5 « S'ensieut l'advis et advertissement de ce qu'il samble à moy BERTRANDON DE LA BROQUIERE, seigneur de Viel Chasteau, conseillier et premier escuier trenchant » du « duc de Bourgongne ... touchant l'advis cy dessus escript... lequel advis » ledit duc « me bailla, aprez que je fus revenu de mon voyage par terre de Jherusalem jusques en France, pour le faire translater de langage florentin en françois, et puis ordonna qu'il fust attaché en la fin de mondit voyage, mis par escript cy dessus, par Me JEHAN MIELOT, chanoine de S. Pierre de Lille et le moindre des secretaires de mondit très redoubté seignieur »