Oral triiodothyronine for the prevention of thyroid hormone reduction in adult valvular cardiac surgery

Treatment of non-thyroidal illness by intravenous triiodothyronine (T3) after cardiac surgery causes a disproportional elevation of hormone levels. The administration of oral T3, which has never been studied in this context, could cause physiological hormone levels. The aim of this study was to test oral T3 for the prevention of T3 reduction during the postoperative period of valvular cardiac surgery in adults. Eighteen patients who underwent cardiac surgery for valvular disease with invasive hemodynamic monitoring were randomly assigned to 2 groups: the T group received oral T3 (N = 8), 25 µg three times/day, initiated 24 h before surgery and maintained for 48 h and the NT group (N = 10) received placebo. Serum T3, thyroxine and thyrotropin were determined at baseline, 1 h before surgery, within 30 min of cardiopulmonary bypass and 6, 12, 24, and 48 h after removal of the aortic cross-clamp. Baseline T3 was similar in both groups (T: 119 ± 13; NT: 131 ± 9 ng/dL). Serum T3 increased during the first 24 h in the T group compared to the NT group (232 ± 18 vs 151 ± 13 ng/dL; P < 0.001). In the NT group, T3 was reduced by 24% (P = 0.007) 6 h after removal of the aortic cross-clamp, confirming the non-thyroidal illness syndrome. There were no differences in clinical or hemodynamic parameters between groups. Administration of oral T3 prevented its serum reduction after valvular cardiac surgery in adults, with normal serum levels for 48 h without disproportional elevations.

Plasmatic ADAMTS-13 metalloprotease and von Willebrand factor in children with cyanotic congenital heart disease

Changes in plasma von Willebrand factor concentration (VWF:Ag) and ADAMTS-13 activity (the metalloprotease that cleaves VWF physiologically) have been reported in several cardiovascular disorders with prognostic implications. We therefore determined the level of these proteins in the plasma of children with cyanotic congenital heart disease (CCHD) undergoing surgical treatment. Forty-eight children were enrolled (age 0.83 to 7.58 years). Measurements were performed at baseline and 48 h after surgery. ELISA, collagen-binding assays and Western blotting were used to estimate antigenic and biological activities, and proteolysis of VWF multimers. Preoperatively, VWF:Ag and ADAMTS-13 activity were decreased (65 and 71% of normal levels considered as 113 (105-129) U/dL and 91 ± 24% respectively, P < 0.003) and correlated (r = 0.39, P = 0.0064). High molecular weight VWF multimers were not related, suggesting an interaction of VWF with cell membranes, followed by proteolytic cleavage. A low preoperative ADAMTS-13 activity, a longer activated partial thromboplastin time and the need for cardiopulmonary bypass correlated with postoperative bleeding (P < 0.05). Postoperatively, ADAMTS-13 activity increased but less extensively than VWF:Ag (respectively, 2.23 and 2.83 times baseline, P < 0.0001), resulting in an increased VWF:Ag/ADAMTS-13 activity ratio (1.20 to 1.54, respectively, pre- and postoperative median values, P = 0.0029). ADAMTS-13 consumption was further confirmed by decreased ADAMTS-13 antigenic concentration (0.91 ± 0.30 to 0.70 ± 0.25 µg/mL, P < 0.0001) and persistent proteolysis of VWF multimers. We conclude that, in pediatric CCHD, changes in circulating ADAMTS-13 suggest enzyme consumption, associated with abnormal structure and function of VWF.

Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in lung cancer: preclinical and clinical data

Lung cancer leads cancer-related mortality worldwide. Non-small-cell lung cancer (NSCLC), the most prevalent subtype of this recalcitrant cancer, is usually diagnosed at advanced stages, and available systemic therapies are mostly palliative. The probing of the NSCLC kinome has identified numerous nonoverlapping driver genomic events, including epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutations. This review provides a synopsis of preclinical and clinical data on EGFR mutated NSCLC and EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Classic somatic EGFR kinase domain mutations (such as L858R and exon 19 deletions) make tumors addicted to their signaling cascades and generate a therapeutic window for the use of ATP-mimetic EGFR TKIs. The latter inhibit these kinases and their downstream effectors, and induce apoptosis in preclinical models. The aforementioned EGFR mutations are stout predictors of response and augmentation of progression-free survival when gefitinib, erlotinib, and afatinib are used for patients with advanced NSCLC. The benefits associated with these EGFR TKIs are limited by the mechanisms of tumor resistance, such as the gatekeeper EGFR-T790M mutation, and bypass activation of signaling cascades. Ongoing preclinical efforts for treating resistance have started to translate into patient care (including clinical trials of the covalent EGFR-T790M TKIs AZD9291 and CO-1686) and hold promise to further boost the median survival of patients with EGFR mutated NSCLC.

Histidine-tryptophan-ketoglutarate solution decreases mortality and morbidity in high-risk patients with severe pulmonary arterial hypertension associated with complex congenital heart disease: an 11-year experience from a single institution

Cardioplegic reperfusion during a long term ischemic period interrupts cardiac surgery and also increases cellular edema due to repeated solution administration. We reviewed the clinical experiences on myocardial protection of a single perfusion with histidine-tryptophan-ketoglutarate (HTK) for high-risk patients with severe pulmonary arterial hypertension associated with complex congenital heart disease. This retrospective study included 101 high-risk patients undergoing arterial switch operation between March 2001 and July 2012. We divided the cohort into two groups: HTK group, myocardial protection was carried out with one single perfusion with HTK solution; and St group, myocardial protection with conventional St. Thomas' crystalloid cardioplegic solution. The duration of cardiopulmonary bypass did not differ between the two groups. The mortality, morbidity, ICU stay, post-operative hospitalization time, and number of transfusions in HTK group were lower than those in St group (P<0.05). Univariate and multivariate analysis showed that HTK is a statistically significant independent predictor of decreased early mortality and morbidity (P<0.05). In conclusion, HTK solution seems to be an effective and safe alternative to St. Thomas' solution for cardioplegic reperfusion in high-risk patients with complex congenital heart disease.

Doce cremoso de goiaba adicionado de goma guar e seu efeito hipoglicêmico em indivíduos sadios e diabéticos

Estudos mostram que as fibras solúveis no organismo desempenham melhor controle glicêmico, redução do colesterol sérico, retardam o esvaziamento gástrico, podendo, também, ser metabolizadas no intestino, gerando energia. Empregou-se doce cremoso de goiaba com 1,89% de goma guar, como fonte de fibra solúvel, em indivíduos sadios e diabéticos. Os resultados do Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG), em 50% dos indivíduos sadios, mostraram que a ingestão simultânea do produto com 4,34g de fibra solúvel ao TOTG promoveu uma significativa redução a nível de 5% (P > 0,05) na glicose plasmática aos 60, 90 e 120 minutos. Houve uma redução significativa (P > 0,05) na glicose plasmática nos indivíduos diabéticos, que receberam o produto com 4,34g de fibra solúvel no TOTG, aos 60 e 120 minutos. O doce cremoso de goiaba por conter 2,89% de fibra solúvel, apresentar baixo valor calórico, ser pronto para o consumo, pode servir como opção para indivíduos sadios e diabéticos.

The time-course of lexical activation in Japanese morphographic word recognition: Evidence for a character-driven processing model

This lexical decision study with eye tracking of Japanese two-kanji-character words investigated the order in which a whole two-character word and its morphographic constituents are activated in the course of lexical access, the relative contributions of the left and the right characters in lexical decision, the depth to which semantic radicals are processed, and how nonlinguistic factors affect lexical processes. Mixed-effects regression analyses of response times and subgaze durations (i.e., first-pass fixation time spent on each of the two characters) revealed joint contributions of morphographic units at all levels of the linguistic structure with the magnitude and the direction of the lexical effects modulated by readers’ locus of attention in a left-to-right preferred processing path. During the early time frame, character effects were larger in magnitude and more robust than radical and whole-word effects, regardless of the font size and the type of nonwords. Extending previous radical-based and character-based models, we propose a task/decision-sensitive character-driven processing model with a level-skipping assumption: Connections from the feature level bypass the lower radical level and link up directly to the higher character level.

Une analyse de la sanction économique en droit international

Le principal reproche qui est adressé au droit international est la faiblesse de ses mécanismes de sanctions. Pour cette raison, plusieurs penseurs juridiques ont conclu que le droit international n'existait pas. Le présent mémoire vise donc à étudier la rhétorique derrière cette affirmation et à examiner sa validité. Pour ce faire, nous analysons dans un premier temps la relation entre la sanction et le droit à travers le cadre positiviste du XIXe siècle. Nous étudions tour à tour les soi-disant critères constitutifs de la sanction. Nous les comparons avec d'autres ordres non juridiques pour ensuite rejeter le postulat positiviste qui fait de la contrainte et de la centralisation des pouvoirs les éléments essentiels de la sanction. Nous étudions ensuite le cadre d'adoption des sanctions économiques du Conseil de sécurité des Nations Unies. Cette étape nous permet d'expliquer les principales faiblesses et limitations du droit international. Parmi celles-ci, le manque de coopération internationale, le droit de veto et le principe de la souveraineté nationale sont les éléments qui freinent l'adoption des sanctions coopération internationale. Nous examinons ensuite les objectifs derrière l'imposition des sanctions ainsi que leur efficacité. Finalement, nous étudions les embargos en général et les embargos sur les armes. Cette étude nous permet d'une part de démontrer les effets des sanctions économiques sur la population civile et sur les États tiers. D'autre part, elle nous permet de mieux comprendre les problèmes relatifs à l'administration d'une sanction, ainsi qu'aux mesures de contournement des interdictions.

Vieillissement vasculaire chez des patients athérosclérotiques: Sénescence prématurée des cellules endothéliales?

La dysfonction de l’endothélium vasculaire, associée à une diminution de ses propriétés vasorelaxantes et anti-thrombogéniques, survient avec le vieillissement mais également chez de plus jeunes patients athérosclérotiques présentant plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire. Au niveau cellulaire, le vieillissement des cellules endothéliales (CE) mène à un état irréversible de non division cellulaire appelé sénescence. Ces cellules sénescentes présentent des changements spécifiques au niveau de leur morphologie et de l’expression génique, menant à leur dysfonction. La sénescence dite réplicative est déclenchée par le raccourcissement des télomères survenant à chaque division cellulaire, mais peut également être induite prématurément par le stress oxydant (SIPS). L’objectif principal de cette étude est de caractériser la sénescence de CE vasculaires isolées à partir de patients athérosclérotiques, et d’observer l’impact des facteurs de risque sur cette sénescence. Afin de confirmer la contribution des deux principales voies de la sénescence, nous avons par la suite étudié conjointement ou séparément, l’impact d’un traitement chronique avec un antioxydant sur la sénescence de CE, et d’une surexpression de la sous-unité catalytique de la télomérase (hTERT), une enzyme responsable de l’allongement des télomères. Nous avons isolé et cultivé des CE provenant d’artères mammaires internes prélevées lors de pontages coronariens. Selon les études, les cellules ont été infectées ou non avec un lentivirus surexprimant la hTERT, et cultivées in vitro jusqu’à sénescence, en présence ou en absence de l’antioxydant N-acétyl-L-cystéine (NAC). Différents marqueurs des deux principales voies de la sénescence (réplicative ou SIPS) ont été quantifiés. La sénescence cellulaire se développe exponentiellement avec le temps et est associée à une réduction de la viabilité et de la prolifération cellulaires. Chez les patients athérosclérotiques, le vieillissement des CE passe par les deux principales voies de la sénescence : des télomères courts initialement en culture et la durée d’exposition in vivo aux facteurs de risque cardiovasculaire prédisent une apparition prématurée de la sénescence. Toutefois, chez les fumeurs, la sénescence est exclusivement du type SIPS. Ces facteurs de risque cardiovasculaire et principalement l’hypertension, semblent accélèrer le vieillissement biologique et favoriser la dysfonction des CE. Lorsque traitées chroniquement avec le NAC, les CE présentant initialement de moindres dommages cellulaires et moléculaires ainsi qu’une meilleure défense antioxydante développent une sénescence retardée. Lorsque le NAC est combiné à une surexpression de la hTERT, les deux voies de la sénescence sont bloquées et une immortalisation cellulaire est observée. À l’inverse, dans les CE les plus endommagées par les ROS in vivo, le NAC n’a aucun effet sur le développement de la sénescence, la hTERT, seule ou en combinaison avec le NAC, retarde légèrement la sénescence mais aucune immortalisation n’est observée lorsque ces traitements sont combinés. En conclusion, nos études démontrent que l’exposition chronique au stress oxydant associé aux facteurs de risque cardiovasculaire accélère le développement de la sénescence de CE vasculaires, contribuant potentiellement à l’athérogénèse. Dans les cellules de patients athérosclérotiques, il semble exister un seuil de dommages cellulaires et moléculaires subis in vivo au-delà duquel, aucun traitement (antioxydant ou hTERT) ne peut être bénéfique.

Optimisation de la domiciliation des cellules CD34+ de sang de cordon ombilical: élucider les mécanismes en cause dépendant du CXCR4.

Le sang provenant d’un cordon ombilical (SCO) représente une bonne source de cellules souches hématopoïétiques (CSH) pour des transplantations. Cependant, le nombre de cellules souches contenues dans ce sang est souvent insuffisant pour greffer un adulte. Le mécanisme intervenant dans la domiciliation de ces cellules au sein de la moelle osseuse (MO) est encore mal compris. On sait que l’interaction entre la chimiokine SDF-1 et le récepteur CXCR4, présent sur les cellules CD34+ de SCO, mène à la migration de ces cellules en direction de la MO. Nous pensons que l’augmentation de la proportion de cellules qui réussit à se greffer pourra pallier au problème du nombre. Les produits de dégradation, C3a et le C3desarg,, issus du système du complément, sont connus pour favoriser la réponse de cellules exprimant CXCR4 vers SDF-1. Nous avons analysé l’effet du C3adesarg, molécule non anaphylatoxique, sur la migration cellulaire vers SDF-1, de même que sur la prise de greffe des cellules CD34+ issues de SCO suite à une transplantation sur des souris NOD/SCIDyC-. Nos expériences ont démontré que le C3a ainsi que le C3adesarg augmentaient tous les deux la réponse des cellules CD34+ vers SDF-1. Toutefois, nous n’avons pas pu démontrer que ces molécules liaient directement le récepteur CXCR4. Par contre, le composé C3adesarg favorise la prise de greffe des cellules CD34+ de SCO. Il serait donc un bon candidat pour poursuivre une optimisation de ses propriétés. Nous avons également constaté que suite à une transplantation chez la souris, les cellules CD34+ de SCO subissent une hausse d’expression transitoire de leur CXCR4 environ quatre jours après la greffe. Cette hausse d’expression coïncide avec la multiplication des cellules CD34+ dans la MO. Nous avons également confirmé qu’une cellule CD34+ avec une forte expression de CXCR4 était dans un état prolifératif. Nos données suggèrent que l’interaction directe avec les cellules stromales soit responsable de cette hausse d’expression de CXCR4.

Deletion of the RNR4 gene causes hyperresistance to the carcinogen 4-NQO in the yeast model

La stabilité génomique, qui est essentielle à la vie, est possible grâce à la réplication et la réparation de l’ADN. Une des enzymes responsables de la réplication et de la réparation de l’ADN est la ribonucleotide reductase (RNR), qui est retrouvée chez la levure et chez l’humain. Cette enzyme catalyse la formation de déoxyribonucléotides et maintien le pool de dNTP requis pour la réparation et la réplication de l’ADN. L’enzyme RNR est un tétramère α2β2 constitué d’une grande (R1, α2) et d’une petite (R2, β2) sous-unité. Chez S. cerevisiae, les gènes RNR1 et RNR3 encodent la sous-unité α2 (R1). L’activité catalytique de RNR dépend d’une interaction avec le fer et de la formation d’un complexe entre R1 et R2. L’expression de toutes les sous-unités est inductible par les dommages causés à l’ADN. Dans cette étude, nous démontrons que des cellules qui n’expriment pas une des sous-unités, Rnr4, du complexe RNR sont sensibles à divers agents endommageant l’ADN, tels que le méthyl méthane sulfonate, la bléomycine, le péroxyde d’hydrogène et les rayons ultraviolets (UVC 254 nm). Au contraire, le mutant est résistant au 4-nitroquinoline-1- oxide (4-NQO), un composé qui engendre des lésions encombrantes. Par conséquent, le mutant rnr4Δ démontre une réduction marquée en mutations induites par le 4-NQO comparativement à la souche parentale. Nous voulions identifier la voie de réparation de l’ADN qui conférait cette résistance au 4-NQO ainsi que les protéines impliquées. Les voies BER, NER et MMR n’ont pas aboli la résistance au 4-NQO de la souche rnr4Δ. La protéine recombinante Rad51 ne joue pas un rôle critique dans la réparation de l’ADN et dans la résistance au 4-NQO. La délétion du gène REV3, qui encode une polymérase de contournement, impliquée dans la réparation post-réplication, a partiellement aboli la résistance au 4-NQO dans rnr4Δ. Ces résultats suggèrent que la polymérase Rev3 et possiblement d’autres polymérases translésion (Rev1, Rev7, Rad30) pourraient être impliquées dans la réparation de lésions encombrantes dans l’ADN dans des conditions de carence en dNTP. La réparation de l’ADN, un mécanisme complexe chez la levure, implique une vaste gamme de protéines, dont certaines encore inconnues. Nos résultats indiquent qu’il y aurait plus qu’une protéine impliquée dans la résistance au 4-NQO. Des investigations plus approfondies seront nécessaires afin de comprendre la recombinaison et la réparation post-réplication.

Mécanisme de leucémogénèse par les oncogènes SCL et LMO1

La leucémie lymphoïde représente 30% de tous les cancers chez l’enfant. SCL (« Stem cell leukemia ») et LMO1/2 (« LIM only protein ») sont les oncogènes les plus fréquemment activés dans les leucémies aiguës des cellules T chez l'enfant (T-ALL). L’expression ectopique de ces deux oncoprotéines dans le thymus de souris transgéniques induit un blocage de la différenciation des cellules T suivie d’une leucémie agressive qui reproduit la maladie humaine. Afin de définir les voies génétiques qui collaborent avec ces oncogènes pour induire des leucémies T-ALL, nous avons utilisé plusieurs approches. Par une approche de gène candidat, nous avons premièrement identifié le pTalpha, un gène crucial pour la différenciation des cellules T, comme cible directe des hétérodimères E2AHEB dans les thymocytes immatures. De plus, nous avons montré que pendant la différenciation normale des thymocytes, SCL inhibe la fonction E2A et HEB et qu’un dosage entre les protéines E2A, HEB et SCL détermine l’expression du pTalpha. Deuxièmement, par l’utilisation d’une approche globale et fonctionnelle, nous avons identifié de nouveaux gènes cibles des facteurs de transcription E2A et HEB et montré que SCL et LMO1 affectent la différenciation thymocytaire au stade préleucémique en inhibant globalement l’activité transcriptionnelle des protéines E par un mécanisme dépendant de la liaison à l’ADN. De plus, nous avons découvert que les oncogènes SCL et LMO1 sont soit incapables d’inhiber totalement l’activité suppresseur de tumeur des protéines E ou agissent par une voie d’induction de la leucémie différente de la perte de fonction des protéines E. Troisièmement, nous avons trouvé que Notch1, un gène retrouvé activé dans la majorité des leucémies T-ALL chez l’enfant, opère dans la même voie génétique que le pré-TCR pour collaborer avec les oncogènes SCL et LMO1 lors du processus de leucémogénèse. De plus, cette collaboration entre des facteurs de transcription oncogéniques et des voies de signalisation normales et importantes pour la détermination de la destinée cellulaire pourraient expliquer la transformation spécifique à un type cellulaire. Quatrièmement, nous avons trouvé que les oncogènes SCL et LMO1 sont des inducteurs de sénescence au stade préleucémique. De plus, la délétion du locus INK4A/ARF, un évènement retrouvé dans la majorité des leucémies pédiatriques T-ALL associées avec une activation de SCL, collabore aves les oncogènes SCL et LMO1 dans l’induction de la leucémie. Cette collaboration entre la perte de régulateurs de la sénescence suggère qu’un contournement de la réponse de sénescence pourrait être nécessaire à la transformation. Finalement, nous avons aussi montré que l’interaction directe entre les protéines SCL et LMO1 est critique pour l’induction de la leucémie. Ces études ont donc permis d’identifier des évènements collaborateurs, ainsi que des propriétés cellulaires affectées par les oncogènes associés avec la leucémie et de façon plus générale dans le développement du cancer.

Régulation dépendante du cycle cellulaire de la réparation par excision de nucléotides

La réparation par excision de nucléotides (NER) est une voie critique chez l'homme pour enlever des lésions qui déforment l’hélice d'ADN et qui bloquent à la fois la réplication et la transcription. Parmi ces lésions, il y a les dimères cyclobutyliques de pyrimidines (CPDs) et les adduits pyrimidine (6-4) pyrimidone (6-4PPs) induient par les rayons ultraviolets. L'importance physiologique de la NER est mise en évidence par l’existence de la maladie Xeroderma pigmentosum (XP), causée par des mutations affectant des gènes impliqués dans cette voie de réparation. Les personnes atteintes sont caractérisées par une photosensibilité extrême et une forte prédisposition à développer des tumeurs cutanées (plus de 1000 fois). Les patients atteints du type variant de la maladie Xeroderma pigmentosum (XPV), apparemment compétents en réparation, portent plutôt des mutations dans le gène codant pour l'ADN polymérase η (polη). Polη est une ADN polymérase translésionnelle capable de contourner avec une grande fidélité certaines lésions telles que les CPDs, qui autrement bloquent les polymérases réplicatives. Ainsi, la polη prévient la formation de mutations et permet la reprise de la synthèse d'ADN. L'objectif principal de cette thèse est d'évaluer le rôle potentiel de voies de signalisation majeures dans la régulation de la NER, dont celles régulées par la kinase ATR (Ataxia Télangiectasia and Rad3-related kinase). Suite à l'irradiation UV, ATR est rapidement activée et phosphoryle des centaines de protéines qui régulent les points de contrôle du cycle cellulaire et joue un rôle notoire dans le maintient de la stabilité génomique. Nous avons postulé qu’ATR puisse réguler la NER de manière dépendante du cycle cellulaire. Cependant, tester cette hypothèse représente un grand défi car, pour des raisons techniques, les méthodes conventionnelles n’ont pas à ce jour été adaptées pour l'évaluation de la cinétique de réparation au cours des différentes phases du cycle cellulaire. Nous avons donc développé une méthode novatrice basée sur la cytométrie en flux permettant de quantifier avec grande précision la cinétique de réparation des 6-4PPs et CPDs dans chacune des phases G0/G1, S et G2/M. Avec cette nouvelle méthode, nous avons pu démontrer que l'inhibition d'ATR ou polη résulte en une très forte inhibition de la NER exclusivement durant la phase S du cycle cellulaire. Ces études ont révélé, pour la première fois, une fonction critique pour ces protéines dans le retrait des lésions qui bloquent la réplication. En outre, nous avons démontré que la synthèse d'ADN est indispensable pour l’inhibition de la réparation en phase-S, reflétant un lien potentiel entre la NER et la réplication. Curieusement, nous avons également montré que parmi six lignées cellulaires tumorales choisies aléatoirement, trois présentent une abrogation totale de la NER uniquement pendant la phase S, ce qui indique que de nombreux cancers humains pourraient être caractérisés par un tel défaut. Nos observations pourraient avoir d'importantes implications pour le traitement du cancer. En effet, le statut de la NER semble constituer un déterminant majeur dans la réponse clinique aux médicaments chimiothérapeutiques tels que le cisplatine, qui inhibent la croissance des cellules cancéreuses via l'induction de lésions à l’ADN.

L’accès de la société civile à la justice internationale économique

La fin de la guerre froide amorça une nouvelle ère de privatisation, de libéralisation et de dérégulation sans précédent. L’internet et les nombreuses autres avancées technologiques ont rapproché les citoyens du monde à un degré impressionnant. Le monde au XXIème siècle semble être plus interdépendant que jamais. De nombreuses problématiques contemporaines dépassent largement les contrôles et les frontières étatiques, des problématiques reliées par exemple aux investissements étrangers directs, aux droits de l’homme, à l’environnement, à la responsabilité sociale des entreprises, etc. La globalisation des marchés marque par ailleurs le recul de l’État face aux acteurs non étatiques. La société civile et les multinationales surgissent dès lors en tant que véritables partenaires dans l’ordre juridique international. Cela est illustré notamment par l’accès accordé aux multinationales/investisseurs à la justice internationale économique. Ces derniers ont la capacité de poursuivre un État qui violerait leurs droits marchands découlant d’un TBI devant une juridiction arbitrale internationale. Qu’en est-il par contre des droits non marchands violés par les investisseurs ? Cette étude explore les motifs militant pour un accès de la société civile à la justice internationale économique. Le but d’un tel accès serait d’opposer les droits non marchands, suscités par des problématiques inhérentes à la globalisation des marchés, à la fois à l’égard des États et à l’égard des multinationales, et auxquelles aucune réponse étatique unilatérale ou interétatique ne peut remédier adéquatement.

Défaillance cardiaque et mécanismes de protection et réparation du myocarde

La cardiomyopathie ischémique et l’insuffisance cardiaque (IC) sont deux des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. L’IC représente la condition finale résultant de plusieurs pathologies affectant le myocarde. Au Canada, plus de 400 000 personnes souffrent d’IC. Malgré la grande variété de traitements disponibles pour prendre en charge ces patients à haut risque de mortalité, l’évolution et le pronostic clinique de cette population demeurent sombres. Les thérapies de régénération par transplantation cellulaire représentent de nouvelles approches pour traiter les patients souffrant d’IC. L’impact de cette approche cellulaire et les mécanismes qui sous-tendent l’application de ce nouveau mode de traitement demeurent obscurs. Les hypothèses proposées dans cette thèse sont les suivantes : 1) l’évolution à long terme des patients qui se présentent en IC grave est nettement défavorable malgré les techniques actuelles de revascularisation chirurgicale à cœur battant; 2) la thérapie cellulaire et, plus spécifiquement, l’injection intracoronaire précoce de milieu de culture cellulaire, permet d’améliorer la récupération fonctionnelle du ventricule gauche suite à un infarctus aigu du myocarde; et 3) la mobilisation de l’axe cœur-moelle osseuse constitue un mécanisme de réponse important lors de la survenue d’un événement ischémique chronique affectant le myocarde.

Conditionnement de l’endothélium de l’artère pulmonaire par thérapie d’inhalation avant la circulation extracorporelle

La circulation extracorporelle (CEC) déclenche une réaction inflammatoire systémique, un dommage d’ischémie-reperfusion (I-R) et une dysfonction de l’endothélium dans la circulation pulmonaire. L’hypertension pulmonaire (HTP) est la conséquence de cette cascade de réactions. Cette HTP augmente le travail du ventricule droit et peut causer sa dysfonction, un sevrage difficile de la CEC et une augmentation des besoins de vasopresseurs après la chirurgie cardiaque. L’administration de milrinone et d’époprosténol inhalés a démontré une réduction de la dysfonction endothéliale dans l’artère pulmonaire. Le but de ce travail est d’évaluer différents types de nébulisateur pour l’administration de la milrinone et d’évaluer l’effet du traitement préventif de la combinaison de milrinone et époprosténol inhalés sur les résultats postopératoires en chirurgie cardiaque. Deux études ont été conduites. Dans la première, trois groupes de porcelets ont été comparés : (1) groupe milrinone avec nébulisateur ultrasonique ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée, (2) goupe milrinone avec nébulisateur à simple jet ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée et (3) groupe contrôle ; CEC et reperfusion sans traitement. Durant la procédure, les paramètres hémodynamiques, biochimiques et hématologiques ont été mesurés. Après sacrifice, la relaxation endothélium dépendante de l’artère pulmonaire à l’acétylcholine et à la bradykinine a été étudiée en chambres d’organe. Nous avons noté une amélioration de la relaxation de l’endothélium à la bradykinine et à l’acétylcholine dans le groupe avec inhalation de milrinone avec le nébulisateur ultrasonique. Dans la deuxième étude, une analyse rétrospective de 60 patients à haut risque chirurgical atteints d’HTP et opérés à l’Institut de Cardiologie de Montréal à été effectuée. Deux groupes ont été comparés : (1) 40 patients ayant reçu la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC (groupe traitement) et (2) 20 patients avec des caractéristiques préopératoires n’ayant reçu aucun traitement inhalé avant la CEC (groupe contrôle). Nous avons observé que les besoins en support pharmacologique vasoactif était réduit à 12 heures et à 24 heures postopératoires dans le groupe traitement. L’utilisation de la nébulisation ultrasonique a un impact favorable sur l’endothélium de l’artère pulmonaire après la CEC lorsque comparée à la nébulisation standard à simple jet. Le traitement préventif des patients atteints d’HTP avec la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC est associé avec une diminution importante des besoins de support vasoactif aux soins intensifs dans les 24 premières heures après la chirurgie.