VEGFR2 Signaling Prevents Colorectal Cancer Cell Senescence to Promote Tumorigenesis in Mice With Colitis.

BACKGROUND & AIMS Senescence prevents cellular transformation. We investigated whether vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling via its receptor, VEGFR2, regulates senescence and proliferation of tumor cells in mice with colitis-associated cancer (CAC). METHODS CAC was induced in VEGFR2(ΔIEC) mice, which do not express VEGFR2 in the intestinal epithelium, and VEGFR2(fl/fl) mice (controls) by administration of azoxymethane followed by dextran sodium sulfate. Tumor development and inflammation were determined by endoscopy. Colorectal tissues were collected for immunoblot, immunohistochemical, and quantitative polymerase chain reaction analyses. Findings from mouse tissues were confirmed in human HCT116 colorectal cancer cells. We analyzed colorectal tumor samples from patients before and after treatment with bevacizumab. RESULTS After colitis induction, VEGFR2(ΔIEC) mice developed significantly fewer tumors than control mice. A greater number of intestinal tumor cells from VEGFR2(ΔIEC) mice were in senescence than tumor cells from control mice. We found VEGFR2 to activate phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate-3-kinase and AKT, resulting in inactivation of p21 in HCT116 cells. Inhibitors of VEGFR2 and AKT induced senescence in HCT116 cells. Tumor cell senescence promoted an anti-tumor immune response by CD8(+) T cells in mice. Patients whose tumor samples showed an increase in the proportion of senescent cells after treatment with bevacizumab had longer progression-free survival than patients in which the proportion of senescent tumor cells did not change before and after treatment. CONCLUSIONS Inhibition of VEGFR2 signaling leads to senescence of human and mouse colorectal cancer cells. VEGFR2 interacts with phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate-3-kinase and AKT to inactivate p21. Colorectal tumor senescence and p21 level correlate with patient survival during treatment with bevacizumab.

Einfluss von relativer Luftfeuchtigkeit und Applikationszeit auf die Dentinhaftkraft von sechs verschiedenen Adhäsivsystemen

Einleitung und Ziel: Das Arbeiten mit Adhäsivsystemen und Kompositmaterialien ist techniksensitiv und oft auch zeitaufwändig. Adhäsivsysteme und Kompositmaterialien sind feuchtigkeitsanfällig, weswegen die Verwendung eines Kofferdams von den Herstellern empfohlen wird - nicht nur, um während des Arbeitens mit Adhäsivsystemen und Kompositmaterialien die Gefahr einer Blut- oder Speichelkontamination zu minimieren sondern auch, um die hohe relative Luftfeuchtigkeit in der Mundhöhle auf die Luftfeuchtigkeit der Umgebung zu reduzieren. Abgesehen davon bestehen viele Adhäsivsysteme aus mehreren Applikationsschritten und diese Applikationsschritte weisen jeweils von den Herstellern genau angegebene Applikationszeiten auf. Je nach Adhäsivsystem erscheinen diese Applikationszeiten relativ lang und im klinischen Alltag kann die Gefahr bestehen, dass es zu einer Reduktion der vom Hersteller angegeben Applikationszeiten kommt. Es ist sehr wahrscheinlich, dass sowohl erhöhte relative Luftfeuchtigkeit als auch reduzierte Applikationszeiten die Dentinhaftkraft von Adhäsivsystemen negativ beeinflussen. Das Ziel dieser Studie war folglich, den Einfluss von relativer Luftfeuchtigkeit und Applikationszeit auf die Dentinhaftkraft von sechs verschiedenen Adhäsivsystemen zu untersuchen. Material und Methoden: Insgesamt 360 extrahierte menschliche Molaren ohne Füllungen und/oder Karies wurden verwendet (n=15 pro Gruppe; 24 Gruppen). Die Molaren wurden gereinigt und von okklusal bis ins mittlere Zahnkronendentin plangeschliffen. Die plangeschliffenen Molaren wurden anschliessend in selbsthärtendem Kunststoff eingebettet. Danach wurden die Oberflächen des Zahnkronendentins mit einem von sechs Adhäsivsystemen behandelt und Komposit (Filtek Z250; 3M ESPE) in Form eines Zylinders appliziert. Die sechs Adhäsivsysteme umfassten: 1) Syntac Classic (Ivoclar Vivadent), 2) OptiBond FL (Kerr), 3) Clearfil SE Bond (Kuraray), 4) AdheSE (Ivoclar Vivadent), 5) Xeno Select (DENTSPLY DeTrey) sowie 6) Scotchbond Universal (3M ESPE). Die Applikation des Adhäsivsystems und des Kompositzylinders wurde unter vier experimentellen Bedingungen durchgeführt. Die vier experimentellen Bedingungen wurden in einer modifizierten Handschuhbox erstellt (Abb. 1; CSL-GB24, Cleaver Scientific, Rugby, Grossbritannien) und umfassten: a) relative Luftfeuchtigkeit der Umgebung (~45%) und Applikationszeit gemäss Herstellerangaben, b) relative Luftfeuchtigkeit der Umgebung (~45%) und reduzierte Applikationszeit, c) erhöhte relative Luftfeuchtigkeit (≥85%) und Applikationszeit gemäss Herstellerangaben sowie d) erhöhte relative Luftfeuchtigkeit (≥85%) und reduzierte Applikationszeit. Nach 24 Stunden Lagerung wurden die auf Dentin applizierten Kompositzylinder in einer Universalprüfmaschine (Abb. 2; zwicki Z1.0 TN, Zwick, Ulm, Deutschland) mittels Scherkrafttest belastet (Traversengeschwindigkeit: 1 mm/min) und so die Haftkraftwerte bestimmt. Die Haftkraftwerte wurden anschliessend mit einer nichtparametrischen Varianzanalyse statistisch analysiert, gefolgt von Kruskal-Wallis- und Mann Whitney U-Tests sowie einer Bonferroni-Holm Korrektur für multiples Testen. Das Signifikanzniveau wurde auf α = 0.05 festgelegt. Resultate: Erhöhte relative Luftfeuchtigkeit sowie reduzierte Applikationszeit hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Haftkraft von zwei der sechs untersuchten Adhäsivsysteme (Clearfil SE Bond und Scotchbond Universal; p = 1.00). Die Haftkraft der anderen vier Adhäsivsysteme (Syntac Classic, OptiBond FL, AdheSE und Xeno Select) wurde durch eine reduzierte Applikationszeit nicht signifikant beeinflusst (p ≥ 0.403). Allerdings reduzierte eine erhöhte relative Luftfeuchtigkeit (ungeachtet der Applikationszeit) die Haftkraft von Syntac Classic, OptiBond FL und Xeno Select signifikant (p ≤ 0.003). Eine erhöhte relative Luftfeuchtigkeit reduzierte die Haftkraft von AdheSE nur dann signifikant, wenn das Adhäsivsystem mit Applikationszeit gemäss Herstellerangaben verwendet wurde (p = 0.002). Hinsichtlich Unterschiede in der Haftkraft zwischen den sechs Adhäsivsystemen zeigte sich, dass OptiBond FL und Scotchbond Universal generell (sprich ungeachtet der vier experimentellen Bedingungen) die höchste Haftkraft erzielten. Von den anderen vier Adhäsivsystemen wurde Clearfil SE Bond am wenigsten durch erhöhte relative Luftfeuchtigkeit oder reduzierte Applikationszeit beeinflusst und zeigte zwar niedrigere Haftkraftwerte im Vergleich zu OptiBond FL und Scotchbond Universal dafür aber die konstanteste Haftkraft unter allen vier experimentellen Bedingungen. Schlussfolgerung: Die Dentinhaftkraft von zwei der sechs untersuchten Adhäsivsysteme (Clearfil SE Bond und Scotchbond Universal) wurde weder durch erhöhte relative Luftfeuchtigkeit noch durch reduzierte Applikationszeiten beeinflusst. Die Haftkraft der anderen vier Adhäsivsysteme wurde vor allem durch eine erhöhte relative Luftfeuchtigkeit negativ beeinflusst, grossmehrheitlich aber nicht durch eine reduzierte Applikationszeit. Klinisch ist daher die Kontrolle und Reduktion der relativen Luftfeuchtigkeit durch die Verwendung eines Kofferdams sehr zu empfehlen. Obwohl diese Studie gezeigt hat, dass reduzierte Applikationszeiten einen weniger starken, negativen Einfluss auf die Haftkraft haben, ist es trotzdem angezeigt, die Gebrauchsanleitungen der Adhäsivsysteme zu befolgen und sich an die Herstellerangaben zu halten.

Mus Hs 759 - Andante für Flauto 1mo et 2do, Br[uder]: Herbolt, Oechs, Clarinetto in A, Lause, Corno in E, Oestreich, Corno Pasetto in E, Bretschneider : No 17 ; dieses Andante haben wir in der [das Logensymbol eines Steines] Socrates beÿ der Aufnahme in 2|t|e Gr:. aufgeführt ; d 27|t|e August 5830

[Carl Oestreich]

Ms. Ff. Mus. 1455 - Dom. Judica

Telemann

Ms. Ff. Mus. 1503 - Am 2ten Christ=Feyertage : Wie theuer ist deine Güte, Gott, daß pp. ; C. A. T. B., 2 Clarinetti, 2 Flauti traversi, 2 Hautbois se piace, 2 Violini, 1 Viola, Violoncello et Organo

von Telemann

Mus Hs 730 - Largo

[Carl Oestreich]

Chemical studies of elements with Z ⩾ 104 in gas phase

Chemical investigations of superheavy elements in the gas-phase, i.e. elements with Z≥104Z≥104, allow assessing the influence of relativistic effects on their chemical properties. Furthermore, for some superheavy elements and their compounds quite unique gas-phase chemical properties were predicted. The experimental verification of these properties yields supporting evidence for a firm assignment of the atomic number. Prominent examples are the high volatility observed for HsO4 or the very weak interaction of Cn with gold surfaces. The unique properties of HsO4 were exploited to discover the doubly-magic even–even nucleus 270Hs and the new isotope 271Hs. The combination of kinematic pre-separation and gas-phase chemistry allowed gaining access to a new class of relatively fragile compounds, the carbonyl complexes of elements Sg through Mt. A not yet resolved issue concerns the interaction of Fl with gold surfaces. While competing experiments agree on the fact that Fl is a volatile element, there are discrepancies concerning its adsorption on gold surfaces with respect to its daughter Cn. The elucidation of these and other questions amounts to the fascination that gas-phase chemical investigations exert on current research at the extreme limits of chemistry today.

Two pre-treatments for bonding to non-carious cervical root dentin

Purpose: To investigate the effect of airborne-particle abrasion or diamond bur preparation as pretreatment steps of non-carious cervical root dentin regarding substance loss and bond strength. Methods: 45 dentin specimens produced from crowns of extracted human incisors by grinding the labial surfaces with silicon carbide papers (control) were treated with one of three adhesive systems (Group 1A-C; A: OptiBond FL, B: Clearfil SE Bond, or C: Scotchbond Universal; n=15/adhesive system). Another 135 dentin specimens (n=15/group) produced from the labial, non-carious cervical root part of extracted human incisors were treated with one of the adhesive systems after either no pre-treatment (Group 2A-C), pre-treatment with airborne-particle abrasion (CoJet Prep and 50 µm aluminum oxide powder; Group 3A-C), or pre-treatment with diamond bur preparation (40 µm grit size; Group 4A-C). Substance loss caused by the pre-treatment was measured in Groups 3 and 4. After treatment with the adhesive systems, resin composite was applied and all specimens were stored (37°C, 100% humidity, 24 hours) until measurement of microshear bond strength (µSBS). Data were analyzed with a nonparametric ANOVA followed by Kruskal-Wallis and Wilcoxon rank sum tests (level of significance: alpha=0.05). Results: Overall substance loss was significantly lower in Group 3 (median: 19 µm) than in Group 4 (median: 113 µm; p<0.0001). There were no significant differences in µSBS between the adhesive systems (A-C) in Group 1, Group 3, and Group 4 (p>=0.133). In Group 2, OptiBond FL (Group 2A) and Clearfil SE Bond (Group 2B) yielded significantly higher µSBS than Scotchbond Universal (Group 2C; p<=0.032). For OptiBond FL and Clearfil SE Bond, there were no significant differences in µSBS between the ground crown dentin and the non-carious cervical root dentin regardless of any pre-treatment of the latter (both p=0.661). For Scotchbond Universal, the µSBS to non-carious cervical root dentin without pre-treatment was significantly lower than to ground crown dentin and to non-carious cervical root dentin pre-treated with airborne-particle abrasion or diamond bur preparation p<=0.014).

Ein offener Brief an Rothschild: Zu den merkwürdigen Veränderungen der letzten Zeit, welche ganz Europa umstalteten, gehört auch der große Verlust, den das Haus Rothschild erlitten ...

Welsch (Projektbearbeiter): Vergleich der gemeinnützigen Aktivitäten des Bankiers Rothschild mit denen des verstorbenen Wiener Industriellen und Philanthropen Herman Tedesco: "... jeder Bedrängte erhielt da eine Unterstützung; den Herrn Baron aber [Rothschild] kann man nur in Geschäftsangelegenheiten sprechen ... Eine Vergrößerung der jährlichen Spenden mit 100.000 fl. Conv. Münze würde diesem Manne [Rothschild] auch jetzt nichts schaden und sehr viel Elend von den Leidenden abwenden"

Probabilistic Justification Logic

We present a probabilistic justification logic, PPJ, to study rational belief, degrees of belief and justifications. We establish soundness and completeness for PPJ and show that its satisfiability problem is decidable. In the last part we use PPJ to provide a solution to the lottery paradox.

The muscarinic antagonists scopolamine and atropine are competitive antagonists at 5-HT3 receptors

Scopolamine is a high affinity muscarinic antagonist that is used for the prevention of post-operative nausea and vomiting. 5-HT3 receptor antagonists are used for the same purpose and are structurally related to scopolamine. To examine whether 5-HT3 receptors are affected by scopolamine we examined the effects of this drug on the electrophysiological and ligand binding properties of 5-HT3A receptors expressed in Xenopus oocytes and HEK293 cells, respectively. 5-HT3 receptor-responses were reversibly inhibited by scopolamine with an IC50 of 2.09 μM. Competitive antagonism was shown by Schild plot (pA2 = 5.02) and by competition with the 5-HT3 receptor antagonists [3H]granisetron (Ki = 6.76 µM) and G-FL (Ki = 4.90 µM). The related molecule, atropine, similarly inhibited 5-HT evoked responses in oocytes with an IC50 of 1.74 µM, and competed with G-FL with a Ki of 7.94 µM. The reverse experiment revealed that granisetron also competitively bound to muscarinic receptors (Ki = 6.5 µM). In behavioural studies scopolamine is used to block muscarinic receptors and induce a cognitive deficit, and centrally administered concentrations can exceed the IC50 values found here. It is therefore possible that 5-HT3 receptors are also inhibited. Studies that utilise higher concentrations of scopolamine should be mindful of these potential off-target effects.

Mus Hs 353 - Jubel-Cantate : zur Feÿer des 50jährigen Regierungsantritts Sr Maj: des Königs von Sachsen ; den 20: Sept. 1818 ; oder Erndte-Cantate ; op: 58

Musik von Carl Maria von Weber. Gedicht von Friedrich Kind. Nach Friedrich Kinds Jubel Cantate gedichtet von A. Wendt

Salomon Pleßner's Confirmationsreden : und historischer Nachweis für die Feier der Confirmation

Fl.

Lessing-Gedenkmünze

Fl.