The BTB/POZ Transcription Factor Miz-1 Is Required To Regulate The Commitment, Survival And Differentiation Of Early B And T Cell Lineages

Les lymphocytes B et T sont issus de cellules progénitrices lymphoïdes de la moelle osseuse qui se différencient grâce à l’action de facteurs de transcription, cytokines et voies de signalisation, dont l’interleukine-7 (IL-7)/IL-7 récepteur (IL-7R). Le facteur de transcription c-Myc est exprimé par les cellules lymphoïdes et contrôle leur croissance et leur différenciation. Cette régulation transcriptionnelle peut être coordonnée par le complexe c-Myc/Myc-Interacting Zinc finger protein-1 (Miz-1). Le but de ce projet était de comprendre les mécanismes qui impliquent Miz-1 et le complexe c-Myc/Miz-1 dans le développement des lymphocytes B et T. Pour réaliser ce projet, des souris déficientes pour le domaine de transactivation de Miz-1 (Miz-1POZ) et des souris à allèles mutantes pour c-MycV394D, mutation qui empêche l’interaction avec Miz-1, ont été générées. La caractérisation des souris Miz 1POZ a démontré que l’inactivation de Miz-1 perturbe le développement des lymphocytes B et T aux stades précoces de leur différenciation qui dépend de l’IL-7. L’analyse de la cascade de signalisation IL-7/IL-7R a montré que ces cellules surexpriment la protéine inhibitrice SOCS1 qui empêche la phosphorylation de STAT5 et perturbe la régulation à la hausse de la protéine de survie Bcl-2. De plus, Miz-1 se lie directement au promoteur de SOCS1 et contrôle son activité. En plus de contrôler l’axe IL-7/IL-7R/STAT5/Bcl-2 spécifiquement aux stades précoces du développement afin d’assurer la survie des progéniteurs B et T, Miz-1 régule l’axe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B afin de coordonner les signaux nécessaires pour la différenciation des cellules immatures. La caractérisation des souris c-MycV394D a montré, quant à elle, que les fonctions de Miz-1 dans les cellules B et T semblent indépendantes de c-Myc. Les cellules T des souris Miz-1POZ ont un défaut de différenciation additionnel au niveau de la -sélection, étape où les signaux initiés par le TCR remplacent ceux induits par IL-7 pour assurer la prolifération et la différenciation des thymocytes en stades plus matures. À cette étape du développement, une forme fonctionnelle de Miz-1 semble être requise pour contrôler le niveau d’activation de la voie p53, induite lors du processus de réarrangement V(D)J du TCR. L’expression de gènes pro-apoptotiques PUMA, NOXA, Bax et du régulateur de cycle cellulaire p21CIP1 est régulée à la hausse dans les cellules des souris Miz-1POZ. Ceci provoque un débalancement pro-apoptotique qui empêche la progression du cycle cellulaire des cellules TCR-positives. La survie des cellules peut être rétablie à ce stade de différenciation en assurant une coordination adéquate entre les signaux initiés par l’introduction d’un TCR transgénique et d’un transgène codant pour la protéine Bcl-2. En conclusion, ces études ont montré que Miz-1 intervient à deux niveaux du développement lymphoïde: l’un précoce en contrôlant la signalisation induite par l’IL-7 dans les cellules B et T, en plus de l’axe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B; et l’autre tardif, en coordonnant les signaux de survie issus par le TCR et p53 dans les cellules T. Étant donné que les thymocytes et lymphocytes B immatures sont sujets à plusieurs rondes de prolifération, ces études serviront à mieux comprendre l’implication des régulateurs du cycle cellulaire comme c-Myc et Miz-1 dans la génération des signaux nécessaires à la différenciation non aberrante et à la survie des ces cellules. Enfin, les modèles expérimentaux, souris déficientes ou à allèles mutantes, utilisés pour ce travail permettront de mieux définir les bases moléculaires de la transformation maligne des lymphocytes B et T et de révéler les mécanismes conduisant au lymphome.

Scoliose idiopathique de l’adolescence : relations entre la morphologie pelvienne, l’attitude posturale et l’équilibre orthostatique selon différentes sévérités

Des anomalies dans la morphologie pelvienne, la posture du tronc et le contrôle de l’équilibre de jeunes filles atteintes de scoliose idiopathique de l’adolescence (SIA) ont souvent été l’objet d’études. Rares sont celles ayant distingué ces troubles en fonction de la sévérité de la déformation vertébrale. De plus, aucune n’a évalué à l’intérieur d’une même étude l’orientation et la distorsion pelvienne, l’asymétrie posturale et l’instabilité en position debout de sujets SIA. Une telle étude permettrait de comprendre le développement de la maladie et de mettre en évidence des facteurs de risque aidant au pronostic. L’objectif général de cette thèse est d’identifier des facteurs biomécaniques associés à la croissance osseuse, la posture et l’équilibre distinguant une SIA modérée d’une sévère. Les positions 3D de 14 repères prises sur 46 filles ayant une SIA droite (modérée et sévère) et 28 sujets témoins ont été captées pour quantifier la morphologie pelvienne et la posture. Un maintien en position debout de 64 s sur une plate-forme de force a aussi été enregistré afin d’évaluer leur équilibre. Les paramètres retenus sont les angles d’orientation pelvienne et du tronc; les distances entre la crête iliaque et S1 mesurant la distorsion pelvienne; la moyenne, l’amplitude et la vitesse du centre de pression (COP) en médiolatéral (ML) et antéropostérieur ainsi que la moyenne et l’amplitude du moment libre. Les différences entre les trois groupes (témoin, SIA modérée et SIA sévère) sont testées par des ANOVA et les relations entre l’angle de Cobb et les paramètres pelviens, posturaux ou d’équilibre, par des coefficients de corrélations. De plus, des régressions multiples exprimant l’angle de Cobb sont effectuées avec les paramètres pelviens, posturaux et d’équilibre afin de déterminer la classe de paramètres prédisant le mieux l’angle de Cobb. Aucune ANOVA n’est significative pour l’orientation pelvienne, bien que des différences de géométrie pelvienne soient notées entre les deux groupes de sujets SIA. Les SIA modérées ont un pelvis gauche moins profond que les SIA sévères et les sujets témoins, tandis que les SIA sévères ont un pelvis droit plus large d’environ 1,5 cm que celui des SIA modérées. Un coefficient de corrélation de -0,54 associe une rotation pelvienne droite à l’augmentation de la largeur de la crête iliaque. Au niveau postural, les SIA sévères démontrent des inclinaisons latérales et antérieures du tronc ainsi qu’une rotation axiale du haut du corps plus marquées que les SIA modérées. Les corrélations entre les paramètres posturaux, l’angle de Cobb et la morphologie pelvienne indiquent que l’attitude posturale est associée à la distorsion pelvienne dans tous les plans anatomiques, tandis qu’elle ne l’est que dans les plans sagittal et horizontal à l’angle de Cobb. Les différences retrouvées entre les deux groupes SIA concernant les troubles d’équilibre résultent en une augmentation de l’amplitude et de la vitesse du COPML. Une régression multiple de 0,896 est observée par l’emploi des paramètres pelviens, posturaux et d’équilibre, bien que ceux se rapportant à la distorsion pelvienne soient les mieux corrélés à l’angle de Cobb. Cette thèse permet de distinguer la morphologie pelvienne de sujets SIA sévères des modérées, soulignant la détection d’une anomalie de croissance avant que l’angle de Cobb ne soit élevé. Bien que les indices de croissance pelvienne soient davantage corrélés à ce dernier, c’est en considérant globalement la morphologie pelvienne, la posture et l’équilibre qu’une détermination précise de la sévérité d’une scoliose est réalisée. La mise en évidence de tels facteurs de prédiction de la SIA peut faciliter le pronostic d’une courbure.

La motivation au changement des personnes incarcérées

Rapport de stage présenté à la Faculté des Arts et des Sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M.Sc.) en criminologie.

Identification du gène Anoctamine 5 responsable d'une nouvelle forme récessive de dystrophie musculaire des ceintures

Les dystrophies musculaires des ceintures (ou limb-girdle muscular dystrophy, LGMD) sont un groupe hétérogène de dystrophies musculaires chez l’adulte et sont définies par une atrophie et une faiblesse progressive qui surviennent dans les muscles proximaux. Chez une cohorte canadienne-française, nous avons précédemment décrit une nouvelle forme récessive, désignée LGMD2L et marquée par une atrophie asymétrique du quadriceps, que nous avions cartographiée au chromosome 11p12-p13 grâce à des analyses de liaison. L’objectif de ce projet de thèse était de raffiner l’intervalle candidat, puis d’identifier et de caractériser le gène muté responsable de la LGMD2L. Grâce à une cartographie par homozygotie de polymorphismes de nucléotide simple (SNPs) réalisée sur une grande famille consanguine, nous avons redéfini l’intervalle candidat à une région du chromosome 11p14.3-p15.1. Par séquençage de l’ADN génomique et complémentaire au gène Anoctamine 5 (ANO5) inclus dans cet intervalle, nous avons identifié trois mutations, chez autant de familles: une substitution créant un site d’épissage aberrant, une insertion d’un nucléotide et une mutation faux-sens. Les deux premières mutations étaient associées à une hausse de la dégradation de l’ARN messager médiée par une troncation prématurée. Nous avons également identifié des mutations ANO5 chez une seconde dystrophie musculaire de type distal cartographiant au même locus que la LGMD2L, nommée MMD3, et dont la manifestation initiale était une faiblesse des mollets, mais qui pouvait progresser vers une atrophie des quadriceps. Une réparation membranaire défective avait été observée chez les fibroblastes de deux patients MMD3, suggérant un rôle pour ANO5 dans ce mécanisme. La localisation et la fonction d’ANO5 dans le muscle sont inconnues, mais cette protéine fait partie d’une famille conservée de protéines à huit domaines transmembranaires, les Anoctamines, dont certains membres sont des transporteurs chloriques activés par le calcium. Les résultats de nos études d’immunofluorescence suggèrent qu’ANO5 se localise peu au sarcolemme, mais plutôt à une structure intracellulaire qui suit la ligne Z des myofibrilles. De façon étonnante, cette localisation était préservée chez un patient LGMD2L porteur homozygote de la mutation d’épissage, en dépit du fait que cette dernière était considérée comme une mutation nulle. Néanmoins, nous avons identifié un épissage alternatif de l’exon 15 qui se produisait sur une proportion des transcrits porteurs de la mutation d’épissage, ce qui rétablirait le cadre de lecture, soulignant la complexité de la régulation de l’épissage d’ANO5 et laissant croire que la LGMD2L pourrait être causée par une perte de fonction partielle, et non complète, d’ANO5. Des études subséquentes par des groupes européens ont montré que les anoctaminopathies 5 sont une cause fréquente de dystrophies musculaires des ceintures chez l’adulte. Notre découverte de mutations au gène Anoctamine 5 a mis en évidence une nouvelle classe de protéines importantes pour la biologie du muscle et a ouvert la voie à de nouvelles pistes pour étudier les mécanismes par lesquels un défaut de réparation membranaire progresse en une dystrophie musculaire.

Comparaison de deux nouvelles méthodes d’évaluation de la fertilité masculine avec le spermogramme chez des patients ayant recours à la fécondation in vitro

Des facteurs masculins sont identifiés dans près de la moitié des cas d’infertilité. À ce jour, les tests évaluant la fertilité masculine demeurent peu prédictifs de la survenue d’une grossesse. Dans le but de pallier cette lacune, nous avons mis au point deux nouveaux tests mesurant l’intégrité de l’ADN et le temps de survie des spermatozoïdes. Nous avons effectué une étude prospective portant sur 42 couples infertiles suivis en fécondation in vitro (FIV). Le spermogramme a été effectué selon les critères de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et le temps de survie des spermatozoïdes exposés à un détergent cationique a été mesuré en observant la mobilité sous microscope. L’intégrité de l’ADN des spermatozoïdes a été vérifiée par la nouvelle méthode de marquage radioenzymatique et par analyse de la structure de la chromatine (SCSA). Tous les tests ont été réalisés sur la partie des échantillons de sperme non utilisée par la clinique de fertilité. Le projet a été approuvé par le comité d’éthique du Centre Hospitalier Universitaire de Montréal (CHUM) et les patients ont préalablement signé un formulaire de consentement éclairé. L’analyse des paramètres du spermogramme et de l’intégrité de l’ADN n’a montré aucune différence statistiquement significative entre les données chez les couples avec ou sans grossesse. Cependant, le taux de grossesse biochimique était statistiquement plus élevé chez les couples dont le temps de survie des spermatozoïdes était long (>250 s) comparativement à ceux dont ce temps était court (≤250 s): 66% vs 27% respectivement (p<0,05). Les taux de grossesse clinique et d’implantation étaient aussi plus élevés, mais les différences n’atteignaient pas le seuil de signification statistique. Nos résultats confirment que le spermogramme et la mesure de la fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes ne sont pas de bons facteurs prédictifs des résultats de la FIV. Par contre, le test de survie des spermatozoïdes serait un meilleur indicateur de la possibilité d’une grossesse en FIV. L’amélioration de sa spécificité et un plus grand nombre de sujets sont nécessaires avant de proposer son application en clinique de fertilité.

Développement et caractérisation d’une méthode photonique pour créer des distributions spatiales de protéines

Les cellules sont capables de détecter les distributions spatiales de protéines et ainsi de migrer ou s’étendre dans la direction appropriée. Une compréhension de la réponse cellulaire aux modifications de ces distributions spatiales de protéines est essentielle pour l’avancement des connaissances dans plusieurs domaines de recherches tels que le développement, l’immunologie ou l’oncologie. Un exemple particulièrement complexe est le guidage d’axones se déroulant pendant le développement du système nerveux. Ce dernier nécessite la présence de plusieurs distributions de molécules de guidages étant attractives ou répulsives pour connecter correctement ce réseau complexe qu’est le système nerveux. Puisque plusieurs indices de guidage collaborent, il est particulièrement difficile d’identifier la contribution individuelle ou la voie de signalisation qui est déclenchée in vivo, il est donc nécessaire d’utiliser des méthodes pour reproduire ces distributions de protéines in vitro. Plusieurs méthodes existent pour produire des gradients de protéines solubles ou liées aux substrats. Quelques méthodes pour produire des gradients solubles sont déjà couramment utilisées dans plusieurs laboratoires, mais elles limitent l’étude aux distributions de protéines qui sont normalement sécrétées in vivo. Les méthodes permettant de produire des distributions liées au substrat sont particulièrement complexes, ce qui restreint leur utilisation à quelques laboratoires. Premièrement, nous présentons une méthode simple qui exploite le photoblanchiment de molécules fluorescentes pour créer des motifs de protéines liées au substrat : Laser-assisted protein adsorption by photobleaching (LAPAP). Cette méthode permet de produire des motifs de protéines complexes d’une résolution micrométrique et d’une grande portée dynamique. Une caractérisation de la technique a été faite et en tant que preuve de fonctionnalité, des axones de neurones du ganglion spinal ont été guidés sur des gradients d’un peptide provenant de la laminine. Deuxièmement, LAPAP a été amélioré de manière à pouvoir fabriquer des motifs avec plusieurs composantes grâce à l’utilisation de lasers à différentes longueurs d’onde et d’anticorps conjugués à des fluorophores correspondants à ces longueurs d’onde. De plus, pour accélérer et simplifier le processus de fabrication, nous avons développé LAPAP à illumination à champ large qui utilise un modulateur spatial de lumière, une diode électroluminescente et un microscope standard pour imprimer directement un motif de protéines. Cette méthode est particulièrement simple comparativement à la version originale de LAPAP puisqu’elle n’implique pas le contrôle de la puissance laser et de platines motorisées, mais seulement d’envoyer l’image du motif désiré au modulateur spatial. Finalement, nous avons utilisé LAPAP pour démontrer que notre technique peut être utilisée dans des analyses de haut contenu pour quantifier les changements morphologiques résultant de la croissance neuronale sur des gradients de protéines de guidage. Nous avons produit des milliers de gradients de laminin-1 ayant différentes pentes et analysé les variations au niveau du guidage de neurites provenant d’une lignée cellulaire neuronale (RGC-5). Un algorithme pour analyser les images des cellules sur les gradients a été développé pour détecter chaque cellule et quantifier la position du centroïde du soma ainsi que les angles d’initiation, final et de braquage de chaque neurite. Ces données ont démontré que les gradients de laminine influencent l’angle d’initiation des neurites des RGC-5, mais n’influencent pas leur braquage. Nous croyons que les résultats présentés dans cette thèse faciliteront l’utilisation de motifs de protéines liées au substrat dans les laboratoires des sciences de la vie, puisque LAPAP peut être effectué à l’aide d’un microscope confocal ou d’un microscope standard légèrement modifié. Cela pourrait contribuer à l’augmentation du nombre de laboratoires travaillant sur le guidage avec des gradients liés au substrat afin d’atteindre la masse critique nécessaire à des percées majeures en neuroscience.

Étude cas témoin de la nutrition, du style de vie et du cancer du sein chez les femmes Canadiennes Françaises porteuses d’une mutation fondatrice sur un des gènes BRCA 1 ou BRCA 2

Le cancer du sein est une maladie multifactorielle, plusieurs facteurs socio-économiques, alimentaires ainsi que le style de vie ayant été incriminés dans son développement. Une mutation germinale sur un des gènes BRCA1 ou BRCA2 serait responsable d’une augmentation du risque de développer un cancer du sein de 50 à 80% chez les femmes porteuses d’une mutation sur BRCA1 ou BRCA2 par comparaison aux non- porteuses. Plusieurs études rapportant l’existence d’une association entre la fréquence des cancers du sein sporadiques, les habitudes alimentaires et le style de vie des femmes atteintes, ceci, nous a amené à nous interroger sur le rôle que pourrait jouer ces mêmes facteurs chez les femmes porteuses d’une mutation sur BRCA1 ou BRCA2. Pour répondre à cette question, nous avons effectué une étude cas-témoin. Nos quarante-quatre cas sont porteuses d’une mutation germinale parmi 6 des 14 mutations fondatrices sur BRCA1 et BRCA2 les plus fréquentes dans la population Canadienne Française. Elles sont issues d’une cohorte de plus de 1000 femmes Canadiennes Françaises atteintes de cancers du sein recrutées depuis 1994 et testées pour ces 6 mutations. Les témoins sont recrutés parmi des femmes de la population Canadienne Française, également porteuses d’une de ces six mutations fondatrices de BRCA1 ou BRCA2, mais indemnes de cancers. Quinze d’entre elles ont été recrutées dans les familles des cas de l’étude initiale. Vingt-neuf ont été recrutées à la clinique des cancers familiaux du CHUM, nous permettant ainsi de totaliser 44 témoins. Deux questionnaires ont été administrés aux cas et aux témoins. Le premier, dit Questionnaire de base, a servi à recenser les informations sociodémographiques et le style de vie, couvrant ainsi les deux années précédant la découverte du cancer du sein pour les cas et les deux années précédant la découverte de la mutation pour les témoins. Le deuxième questionnaire, Questionnaire de nutrition, a permis de colliger les informations sur les habitudes alimentaires durant la même période de recueil de données. Une association positive et significative entre le risque de cancer du sein et le niveau d’éducation a été observé parmi les sujets de niveau universitaire (>14 années d’étude) comparés aux sujets n’ayant pas dépassé le niveau d’études secondaires (<11 années d’études) [OR= 7,82; IC95% : (1,99-30,69); p=0,003]. Nous avons mis en évidence que le risque de cancer du sein augmentait lorsque les sujets atteignaient leur poids maximum à un âge avancé > 48 ans [OR = 4,27 ; IC 95% : (0,82-22,25)]. Nous avons montré que le risque du cancer du sein diminuait pour une durée d’allaitement supérieure à 7 mois par comparaison aux femmes n’ayant jamais allaité [OR= 0,35; IC 95% : (0,12-1,06)] mais cette association est non significative. Les porteuses qui pratiquent plus de 22,45 Met-h-sem d’activité physique modérée, comparativement à celles qui pratiquent moins de 11,45 Met-h-sem voient leur risque de cancer du sein diminué de 72% [OR=0,28- IC 95% : (0,08-0,95); p=0,04]. Celles qui pratiquent plus de 31,95 Met-h-sem d’activité physique totale comparativement à celles qui pratiquent moins de 16,40 Met-h-sem voient leur risque de cancer du sein réduit de 79 % [OR=0,21; IC 95% : (0,06-0,75); p= 0,02]. L’analyse des macro et micronutriments et des groupes alimentaires a démontré qu’une consommation de plus de 23,20 g/j d’acide gras monoinsaturés est responsable d’une augmentation du risque de cancer du sein de 6 fois par comparaison à une consommation inférieure à 17,08 g/j [OR=6,00; IC 95% : (0,97-37,02); p=0,05]. Une consommation de plus de 221,79 µg/j de vitamine K réduit le risque du cancer du sein de 83 % par comparaison à une consommation inférieure à 143,57 µg/j [OR= 0,17; IC95% : (0,05-0,61) ; p=0,007]. La consommation de fruits est associée à une réduction du risque de cancer du sein de 73% chez les porteuses de mutations qui en consomment plus de 563,31 g/j comparée à celles qui en consomment moins de 356,18 g/j [OR= 0,27; IC 95% : (0,07-1,01) ; p=0,05]. Nos résultats confortent l’hypothèse selon laquelle le style de vie et les habitudes alimentaires jouent un rôle dans le développement du cancer du sein chez les Canadiennes Françaises porteuses de mutations d’une des 6 mutations fondatrices de BRCA1 ou 2 étudiées. En effet, un niveau d’éducation élevé, un gain de poids sont associés à un risque élevé de développer un cancer du sein. De plus la pratique de l’allaitement et d’une activité physique modérée sont associées à une réduction de ce risque. Nous montrons aussi que la consommation d’acides gras monoinsaturés est responsable d’une augmentation du risque de ce cancer et que la consommation de vitamine K et de fruits permet de réduire ce risque. Nos résultats ouvrent une nouvelle voie de recherche par rapport au rôle de certains nutriments dans le développement du cancer du sein chez les porteuses de mutation d’un des gènes BRCA. Cette voie pourrait également être explorée chez les non porteuses.

La promotion de l’allaitement maternel en milieu défavorisé dans le cadre de l’implantation de l’Initiative des amis des bébés : le cas des infirmières de santé communautaire

Contexte : Pour favoriser l’allaitement, la Condition 3 de l’Initiative des amis des bébés (IAB) (OMS / UNICEF) vise à offrir une information complète aux femmes enceintes. Or, cette condition est implantée de façon variable dans les CLSC de Montréal car les intervenants de la santé ne semblent pas confortables à faire la promotion de l’allaitement en prénatal, surtout dans les milieux « québécois » et défavorisés. Objectif : Explorer les expériences personnelles et professionnelles des infirmières en santé communautaire qui sont reliées à la promotion de l’allaitement en prénatal en milieu défavorisé. Dans la présente étude, les informations moins souvent transmises, soit les risques du non-allaitement ainsi que la recommandation de poursuite de l’allaitement jusqu’à deux ans ou au-delà, ont été examinées. Méthodologie : La collecte des données de cette recherche qualitative s’est effectuée auprès d’infirmières de huit CLSC montréalais offrant des services à une population importante de femmes défavorisées, francophones, nées au Canada et ce, sous forme d’entrevues individuelles (n=12 infirmières) et d’entrevues de groupe (n=36 infirmières). Résultats : Les principaux facteurs favorables au niveau de confort des infirmières à faire la promotion de l’allaitement sont d’avoir suivi 20 heures ou plus de formation en allaitement dans les cinq dernières années, et d’avoir des croyances profondes positives quant à la valeur de l’allaitement comparativement aux préparations commerciales pour nourrissons (PCN). Craindre de susciter la culpabilité nuit à la promotion de l’allaitement. De plus, les infirmières exposées à la culture d’allaitement pendant l’enfance, ayant eu une expérience personnelle d’allaitement positive, qui perçoivent que leur rôle est d’encourager les mères à allaiter, ou qui recommandent rarement de donner des PCN en postnatal en cas de problèmes d’allaitement, sont plus confortables à informer les femmes enceintes des risques du non-allaitement. Conclusion : Plusieurs infirmières semblent manquer de connaissances sur la qualité supérieure de l’allaitement par rapport à l’alimentation artificielle et sur les risques du non-allaitement. De plus, il semble que plusieurs infirmières n’aient pas les habiletés cliniques optimales pour soutenir les mères dans leur allaitement. Des formations appropriées aideraient les infirmières à avoir davantage confiance dans leur capacité à soutenir les mères en postnatal, ainsi qu’à promouvoir l’allaitement en prénatal. Finalement, les infirmières devraient prendre conscience de leurs biais personnels, afin d’en réduire les impacts négatifs sur leur pratique professionnelle.

Contribution différentielle du tissu adipeux mâle et femelle dans l’établissement du diabète de type 2 et des altérations cardiovasculaires : rôle de l’apport lipidique

Au cours des dernières années, il est devenu évident que les sociétés des pays industrialisés sont à haut risque de maladies métaboliques. Une alimentation riche en énergie (lipide/glucide), combinée à une sédentarité accrue, est un facteur environnemental contribuant à l'augmentation de la prévalence de maladies reliées spécifiquement à des troubles endocriniens comme l'obésité et le diabète. Le traitement de ces désordres métaboliques doit donc passer par la connaissance et la compréhension des mécanismes moléculaires qui contrôlent ces désordres et le développement de traitements ciblés vers les facteurs responsables. Le tissu adipeux est une glande endocrine qui sécrète des substances, regroupées sous le terme d'adipokines, qui contrôlent l'homéostasie énergétique. L'augmentation de la masse adipeuse est responsable du développement de dérégulation hormonale qui mène à des dysfonctions physiologiques et métaboliques. Pour contrecarrer le développement démesuré du tissu adipeux, la signalisation insulinique ainsi que l’apport énergétique, responsables de la différenciation adipocytaire, doivent être inhibés. In vivo, la leptine, adipokine dont la concentration est corrélée à la masse adipeuse, présente des actions pro ou anti-insuliniques dans l’organisme pour réguler ce phénomène. Elle favorise l’effet inhibiteur de l’insuline sur la synthèse hépatique de glucose alors qu’elle s’oppose à son action sur l’expression des enzymes glucokinase et phosphoénol-pyruvate carboxykinase. La leptine influence aussi le taux circulant de triglycérides en diminuant sa concentration plasmatique. D'autre part, l'adiponectine, adipokine insulino- sensibilisante, voit sa sécrétion diminuée avec la prise de poids. La sensibilité à l'insuline est ainsi diminuée au fur et à mesure que le débalancement de ces deux adipokines s'accentue. La résistance à l'insuline s'installe alors pour s'opposer au stockage énergétique et à la prise illimitée de poids et la glycémie augmente. L'augmentation du glucose sanguin stimule la sécrétion d'insuline au niveau des cellules pancréatiques. C'est le diabète caractérisé par une hyperglycémie et une résistance à l'insuline. Le diabète, une des premières causes de mortalité dans le monde, est plus répandu sous sa forme non insulinodépendante (diabète de type 2, DT2) liée à l'obésité. Récemment, différents facteurs de transcription ont été identifiés comme régulateurs de l'expression d'une panoplie de gènes impliqués dans le métabolisme glucidique et lipidique. Parmi eux, les récepteurs des inducteurs de la prolifération des peroxysomes (PPAR, Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), appartenant à la famille des récepteurs nucléaires. Les PPAR ont été démontrés comme ayant un rôle central dans le contrôle de la transcription des gènes codants pour des protéines impliquées dans le métabolisme : les adipokines. PPARg, en plus de son implication dans le contrôle de l'homéostasie glucidique et lipidique, est reconnu comme étant un facteur de transcription pivot régulant l'adipogenèse du fait de son expression majeure dans le tissu adipeux. D'autre part, il est bien établi maintenant que l'obésité et le diabète sont des facteurs contribuant au développement du processus inflammatoire vasculaire caractéristique de l’athérosclérose. En effet, les cellules endothéliales et musculaires lisses, principales composantes de la média de l’artère, sont très sensibles aux altérations métaboliques. Une diminution de la sensibilité à l’insuline entraine une réduction de la disponibilité du glucose et l’utilisation des acides gras comme alternatif par ces cellules. Ceci induit l’accumulation des acides gras oxydés dans l’intima et leur filtration dans la média pour former un core lipidique. Bien que l’induction de la dysfonction endothéliale soit impliquée très précocement, certaines études pointent l’accumulation lipidique dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CML) et leur dysfonction comme déclencheurs de l’athérosclérose. Ce travail visait donc, dans un premier temps, à développer un modèle d'altérations métaboliques liées à la modulation de l'activité du tissu adipeux via une alimentation riche en lipides. Dans un second temps, cette étude tentait d'évaluer l’impact des adipocytes de souris sur les CML vasculaires et sur la modulation de leurs fonctions dans ce modèle d'altérations métaboliques et DT2 liés à l'alimentation et à l'obésité. Ainsi, par le biais de deux diètes pauvres en cholestérol à profil lipidique différent, nous avons développé un modèle murin présentant divers stades d'altérations du métabolisme allant jusqu'au DT2 en lien avec l'obésité chez les mâles et chez les femelles. D’autre part, des signes de cardiomyopathie ainsi qu’une modulation du taux des adipokines sont reliés à ces mêmes diètes. Parallèlement, l’activité de PPAR!2 est modulée chez les souris sous diètes enrichies en gras. Ensuite, nous avons démontré que les adipocytes, provenant de souris alimentées avec une diète enrichie en gras, modulaient la migration et la prolifération des CML comparativement au groupe contrôle. Ces modulations dépendaient en grande partie de la nature de la diète consommée, mais également du sexe de la souris. Par ailleurs, les altérations fonctionnelles des CML, couplées à des modulations géniques, sont associées aux changements du profil de sécrétion des adipokines mesurées chez les adipocytes. L’ensemble de ces travaux suggère une action directe de la nature de la stimulation du tissu adipeux blanc dans la modulation du profil de sécrétion des adipokines et l'induction du DT2 in vivo. Ces altérations de la physiologie adipocytaire se reflètent in vitro où le tissu adipeux contribue aux altérations physiopathologiques des CML liées au DT2. Ainsi, cette étude est l'une des premières à établir un lien direct entre les modulations adipocytaires et les effets de leurs sécrétions sur la physiologie des CML. Ces observations peuvent être exploitées cliniquement dans un développement futur d’outils thérapeutiques visant à prévenir et à traiter les troubles métaboliques et le DT2, en ciblant le tissu adipeux comme entité métabolique et endocrine.

L’étude du processus psychologique présent lors de l’entraînement délibéré chez des patineurs artistiques élites

L’entraînement délibéré joue un rôle essentiel dans le développement de l’excellence sportive. Cette pratique est décrite comme étant une activité menée dans un but d’amélioration exigeant un niveau élevé d’effort et de concentration et n’étant pas nécessairement plaisante. Bien que les aspects quantitatifs de la pratique délibérée aient grandement été explorés, peu d’études se sont attardées à qualifier ce processus de façon précise. Ainsi, l’objectif de la présente étude est de définir précisément ce qu’est un entraînement de qualité ainsi que le processus psychologique s’y rattachant. Pour ce faire, des entrevues semi-structurées ont été menées auprès de douze patineurs élites québécois. L’analyse des données, par théorisation ancrée, démontre qu’un entraînement de haute qualité est le résultat d’une interaction dynamique de plusieurs facteurs liés à l’athlète, à son environnement, au contenu de son entraînement et à son état psychologique. Plus précisément, la confiance, la motivation, la concentration et l’attitude positive sont les habiletés psychologiques qui peuvent affecter l’entraînement. En fait, l’analyse démontre qu’un processus psychologique important s’opère lors de l’entraînement délibéré. Tout d’abord, des stratégies cognitives et comportementales comme l’imagerie mentale, la fixation d’objectifs et la routine sont utilisées par les athlètes pour se préparer à l’entraînement. Puis, lorsque son état psychologique est affecté négativement, l’athlète a recours à différentes stratégies afin d’optimiser cet état. Si ces stratégies s’avèrent efficaces, la qualité de l’entraînement est maintenue et l’athlète en ressort avec l’impression d’avoir progressé autant sur le plan technique, mental qu’émotionnel.

Inflammation, stress oxydant, profil métabolique : influence des apports alimentaires et de la dépense énergétique

Le risque cardiométabolique (RCM) représente l’ensemble de tous les facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2, incluant les facteurs de risque traditionnels et ceux émergents. Les évidences indiquent que la résistance à l’insuline, l’inflammation et le stress oxydant jouent un rôle clé dans le RCM, bien que l’acteur initiateur des altérations métaboliques caractéristiques du RCM reste encore à définir. Les femmes post-ménopausées constituent un sous-groupe important de la population puisque le risque de complications cardiométaboliques augmente après la ménopause. Les facteurs de RCM peuvent être modulés par l’alimentation, l’activité physique et la perte de poids. Alors que l’étude de nutriments / aliments spécifiques a permis de mieux comprendre l’implication de l’alimentation dans le RCM, celle de la qualité de l’alimentation est prometteuse. L’activité physique a des effets bénéfiques sur le RCM bien démontrés chez des personnes actives. Cependant, la relation entre la dépense énergétique et le RCM chez des individus sédentaires a été moins investiguée. De même, peu ou pas de données existent quant à une interaction synergique possible entre l’alimentation et l’activité physique sur le RCM. L’objectif de la présente thèse est d’investiguer les relations entre l’alimentation, l’activité physique, le stress oxydant et le RCM chez des femmes post-ménopausées en surpoids ou obèses, sédentaires et sans autres complications métaboliques. Les résultats montrent que d’une part, chez ces femmes sédentaires, une dépense énergétique active (DÉAP) élevée est associée à un meilleur profil inflammatoire, indépendamment de l’adiposité. D’autre part, il existe une relation synergique entre la qualité alimentaire et la DÉAP associée à un meilleur RCM. Une qualité alimentaire élevée combinée à une DÉAP élevée est associée à un meilleur profil lipidique et lipoprotéique et à une inflammation sub-clinique moindre, indépendamment de l’adiposité. Par ailleurs, dans une étude pilote, seuls des effets indépendants des changements de la qualité alimentaire et de la DÉAP sur les changements dans les facteurs de RCM ont été observés suite à cette diète hypocalorique de 6 mois, indépendamment du changement de l’adiposité encouru. En effet, au-delà de la réduction de l’adiposité et de l’amélioration du profil lipoprotéique induites par l’intervention, l’amélioration de la qualité alimentaire et de la DÉAP est associée, indépendamment l’une de l’autre, à une meilleure pression artérielle et un meilleur profil lipidique. Par ailleurs, une modification du système glutathion, un des systèmes antioxydants les plus communs de l’organisme, est associée à un RCM élevé. Une activité élevée de la glutathion peroxydase est associée à une résistance à l’insuline et à une épaisseur plus importante de l’intima-media de la carotide. Ces relations pourraient être médiées par un stress réducteur. En conclusion, l’adoption d’une saine alimentation et la pratique d’activités physiques doivent être encouragées dans les interventions visant à contrer l’obésité et ses complications, même en absence d’un changement d’adiposité. D’autre part, l’activité de la glutathion peroxydase pourrait être un paramètre impliqué dans le développement de désordres cardiométaboliques sub-cliniques et asymptomatiques chez des femmes obèses. D’autres investigations sont requises pour confirmer ces observations et élucider les mécanismes d’action impliqués.

Les rêves dysphoriques chez les enfants : épidémiologie, facteurs de risque et traitement

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La santé psychologique au travail : conceptualisation, instrumentation et facteurs organisationnels de développement

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La transplantation rénale : entre l'attente et la réalisation : parcours d'adaptation psychologique et sociale selon la perspective des individus greffés

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Hypoxie placentaire et atteinte surrénalienne foetale dans un modèle de restriction de croissance intra-utérine chez le rat

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.