Pathogenèse du cancer de l'endomètre de type I : de l'hyperplasie au cancer [Pathogenesis of type I endometrial carcinoma: From hyperplasia to cancer]

Les carcinomes de l'endomètre sont classés en deux types cliniques (types I et II), cinq types histologiques et quatre types moléculaires. Le type I correspond à l'adénocarcinome endométrioïde de grade 1 ou 2, précédé par des lésions d'hyperplasie atypique. Ce cancer est souvent révélé à un stade précoce par des saignements vaginaux postménopausiques et son pronostic est globalement favorable. Les facteurs de risque à l'origine de la majorité des cas (indice de masse corporelle [IMC] élevé, diabète de type II, traitement hormonal substitutif, tamoxifène) agissent par le biais d'une hyperestrogénie non contrecarrée par la progestérone. Moins de 5 % des cas surviennent dans le contexte d'un syndrome de Lynch (anomalie germinale d'un gène de réparation de l'ADN, à transmission autosomique dominante) chez des femmes plus jeunes dont l'IMC est typiquement bas. Les cancers de l'endomètre de type II (carcinomes séreux, à cellules claires, indifférenciés), plus rares, sont des tumeurs agressives diagnostiquées typiquement chez des femmes plus âgées et à un stade plus avancé, de pronostic défavorable.

Étude de l'influence du variant d'histone H2A.Z sur l'organisation des nucléosomes aux enhancers liés par le récepteur alpha de l'oestrogène

L'identité et la réactivité cellulaires sont établies, maintenues et modulées grâce à l'orchestration de programmes transcriptionnels spécifiques. Les éléments régulateurs, des régions particulières de la chromatine responsables de l'activation ou de la répression des gènes, sont au coeur de cette opération. Ces dernières années, de nombreuses études ont révélé le rôle central des « enhancers » dans ce processus. En effet, des centaines de milliers « enhancers » seraient éparpillés dans le génome humain, majoritairement dans sa portion non-codante, et contrairement au promoteur, leur activation varierait selon le type ou l'état cellulaire ou en réponse à une stimulation physiologique, pathologique ou environnementale. Les « enhancers » sont, en quelque sorte, des carrefours où transitent une multitude de protéines régulées par les signaux intra- et extra-cellulaires et un dialogue s'établit entre ces diverses protéines et la chromatine. L'identification des « enhancers ainsi qu'une compréhension de leur mode de fonctionnement sont donc cruciales, tant au plan fondamental que clinique. La chromatine joue un rôle indéniable dans l'activité des éléments régulateurs, tant par sa composition que par sa structure, en régulant, entre autres, l'accessibilité de l'ADN. En effet, l'ADN des régions régulatrices est bien souvent masqué par un nucléosome occlusif, lequel doit être déplacé ou évincé afin de permettre la liaison des protéines régulatrices, notamment les facteurs de transcription (FTs). Toutefois, la contribution de la composition de la chromatine à ce processus reste incomprise. Le variant d'histone H2A.Z a été identifié comme une composante de la chromatine aux régions accessibles, dont des « enhancers » potentiels. Toutefois son rôle y est inconnu, bien que des études récentes suggèrent qu'il pourrait jouer un rôle important dans la structure de la chromatine à ces régions. Par ailleurs, un lien étroit existe entre H2A.Z et la voie de signalisation des oestrogènes (notamment la 17-[beta]-estradiol (E2)). Ainsi, H2A.Z est essentiel à l'expression de plusieurs gènes cibles de l'E2. Les effets de l'E2 sont en partie exercés par un FT, le récepteur alpha des oestrogènes (ER[alpha]), lequel se lie à l'ADN suite à son activation, et ce majoritairement à des « enhancers », et permet l'établissement d'un programme transcriptionnel spécifique. Cette thèse vise à définir le rôle d'H2A.Z aux « enhancers », et plus particulièrement son influence sur l'organisation des nucléosomes aux « enhancers » liés par ER[alpha]. D'abord, mes travaux effectués à l'échelle du génome ont démontré qu'H2A.Z n'est présent qu'à certains ER[alpha]-« enhancers » actifs. Cette particularité a fait en sorte que nous avons pu comparer directement les « enhancers » actifs occupés par H2A.Z à ceux non-occupés, afin de mettre en évidence sa relation à l'environnement chromatinien. Étonnamment, il est apparu qu'H2A.Z n'introduit pas une organisation unique ou particulière des nucléosomes aux « enhancers ». Par ailleurs, nos résultats montrent qu'H2A.Z joue un rôle crucial dans la régulation de l'activité des « enhancers ». En effet, nous avons observé que suite à leur activation par l'E2, les « enhancers » occupés par H2A.Z recrutent l'ARN polymérase II (ARNPII) et produisent un transcrit. Ils recrutent également RAD21, une composante du complexe cohésine impliqué, entre autres, dans des interactions chromosomiques entre « enhancers » et promoteurs. De façon intéressante, nous avons mis en évidence que ces trois évènements, connus pour leur importance dans l'activité des « enhancers », sont dépendants d'H2A.Z. Ainsi, la présence d'H2A.Z à l' « enhancer » pourrait permettre un environnement chromatinien favorable à trois aspects clés de l'activité des « enhancers » : la présence de l'ARNPII, la transcription et la formation d'une boucle d'interaction, et par la suite, de par la proximité « enhancer »-promoteur ainsi créée, augmenter la concentration d'ARNPII à proximité du promoteur favorisant l'expression du gène cible. Un tel rôle central d'H2A.Z dans l'activité d' « enhancers » spécifiques pourrait participer à un mécanisme épigénétique ciblé de la régulation de l'expression des gènes.

Estimation du paramètre d'une copule archimedienne en présence de censure dépendante

Les méthodes classiques d’analyse de survie notamment la méthode non paramétrique de Kaplan et Meier (1958) supposent l’indépendance entre les variables d’intérêt et de censure. Mais, cette hypothèse d’indépendance n’étant pas toujours soutenable, plusieurs auteurs ont élaboré des méthodes pour prendre en compte la dépendance. La plupart de ces méthodes émettent des hypothèses sur cette dépendance. Dans ce mémoire, nous avons proposé une méthode d’estimation de la dépendance en présence de censure dépendante qui utilise le copula-graphic estimator pour les copules archimédiennes (Rivest etWells, 2001) et suppose la connaissance de la distribution de la variable de censure. Nous avons ensuite étudié la consistance de cet estimateur à travers des simulations avant de l’appliquer sur un jeu de données réelles.

Développement d’une stratégie de modification du bois afin de limiter les variations dimensionnelles du produit lambris dans un contexte éco-responsable

Ce travail de thèse présente deux grands axes. Le premier axe, touche les traitements du bois dans le but principal de réduire les variations dimensionnelles et d’améliorer la résistance à l’attaque des champignons lignivores. Le second axe quant à lui, touche l’aspect environnemental du traitement acide citrique-glycérol. Ce dernier a pour but principal de démontrer que le prolongement de la durée de vie en service du produit lambris traité, compense les impacts environnementaux causés par ce traitement. Dans le premier axe, deux traitements ont été réalisés sur deux essences de pin (Pinus strobus L. et Pinus contorta D.). Un traitement à l’anhydride maléique et un autre traitement avec une solution d’acide citrique – glycérol brute (AC-G). Dans le premier cas, les effets de deux paramètres (la durée de séchage et la température d’estérification) sur les résultats des essais de stabilité dimensionnelle, de résistance à la dégradation fongique et de vieillissement accéléré ont été évalués. Trois niveaux de durée de séchage après imprégnation (12 h, 18 h et 24 h) et trois niveaux de température d’estérification (140 °C, 160 °C et 180 °C) ont été considérés. Dans le second cas, après identification du meilleur catalyseur (HCl) et du meilleur ratio acide citrique – glycérol (3/1) pendant les essais préliminaires, les performances de ce traitement sur la stabilité dimensionnelle, la résistance à la pourriture fongique, la dureté de surface et l’adhérence des couches de revêtement de peinture sur la surface du substrat bois ont été analysées. Les résultats obtenus ont été appuyés par une suite d’analyses qualitatives et quantitatives pour mieux comprendre et expliquer. Les analyses qualitatives sont : (i) la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (IRTF) et (ii) la microscopie électronique à balayage (MEB) tandis que la quantitative, l’analyse par perte de masse a été faite par pesée. Dans le second axe, une analyse des impacts environnementaux du traitement AC-G a été effectuée par le biais du logiciel SimaPro v8. La base de données Ecoinvent v3 et la méthode d’analyse d’impact Impact 2002+ ont été utilisées dans cette partie du travail de thèse. Sur la base des résultats du second traitement (AC-G) et des travaux disponibles dans la littérature, nous avons estimé, une durée de vie en service des lambris traités. Les différents scénarios de la durée de vie du lambris traité mis sur pied par rapport à celle offerte aujourd’hui par l’industrie, nous permettent de modéliser les impacts environnementaux du traitement. A cette fin, l’analyse de cycle de vie (ACV) a été utilisée comme outil de conception. En conclusion, les paramètres, durée de séchage et température d’estérification influencent les résultats obtenus dans le cas du traitement du bois à l’anhydride maléique. La combinaison 24 h de séchage et 180 °C, température d’estérification, représente les paramètres qui offrent les meilleurs résultats de stabilité dimensionnelle, de résistance à la dégradation fongique et de vieillissement accéléré. Le traitement AC-G améliore la stabilité dimensionnelle, la résistance à la dégradation fongique et la dureté de surface des échantillons. Cependant, le traitement réduit l’adhérence des couches de peinture. Les impacts environnementaux produits par le traitement AC-G sont majoritairement liés à la consommation de la ressource énergie (électricité). Le traitement prolonge la durée de vie en service du lambris traité et il a été mis en évidence que le scénario de durée de vie qui permettrait que le lambris traité puisse se présenter comme un produit à faible impact environnemental par rapport au lambris non traité est celui d’une durée de vie de 55 ans.

Identification des habiletés professionnelles requises des jeunes en insertion professionnelle pour des professions non spécialisées du secteur manufacturier

La question de l'intégration des jeunes au monde du travail est considérée de plus en plus importante dans notre société. En effet, de nombreuses recherches se sont attardées au problème de l'emploi chez les jeunes et plus précisément de leur transition entre le monde scolaire et le marché du travail. Plusieurs raisons sont à l'origine de cette difficulté d'insertion professionnelle des jeunes; mentionnons entre autres leur faible niveau de scolarité et leur manque d'habiletés professionnelles pour faire face au marché du travail qui est très mouvant. Certains disent qu'un investissement personnel dans l'éducation peut faciliter l'intégration au marché du travail. Mais qu'en est-il pour ceux qui ne peuvent capitaliser dans ce type d'investissement parce qu'ils éprouvent des difficultés d'adaptation et d'apprentissage les empêchant d'accéder à l'obtention du Diplôme d'Études Secondaires (D.E.S.), du Diplôme d'Études Professionnelles (D.E.P.) ou du Certificat d'Études Professionnelles (C.E.P.)? Nous constatons que parmi le nombre de jeunes qui désirent accéder à un emploi, certains d'entre eux n'y arrivent pas car ils ne possèdent pas les habiletés professionnelles requises même pour occuper des emplois non spécialisés. Nous voulons par cette recherche identifier et cerner les habiletés professionnelles nécessaires à l'exercice d'emplois et d'occupations non spécialisés afin de mieux préparer au travail les jeunes en difficulté d'adaptation et d'apprentissage et de leur assurer ainsi une plus grande réussite de leur insertion professionnelle. Dans la première partie de cette recherche, nous présentons la situation des jeunes sur le marché du travail, plus particulièrement ceux qui éprouvent des difficultés d'adaptation et d'apprentissage. Nous tenterons de montrer l'importance de la relation entre les habiletés professionnelles et le développement de carrière du jeune pour une insertion professionnelle dite réussie et par la suite, nous analyserons le programme des cheminements particuliers de formation des jeunes de 16 à 18 ans en insertion sociale et professionnelle afin d'apporter éventuellement des recommandations et de suggérer des outils pédagogiques susceptibles d'augmenter l'employabilité et l'adaptabilité de ces jeunes sur le marché du travail. Nous conclurons cette partie en précisant la pertinence de cette étude ainsi que les objectifs de recherche que nous désirons atteindre. Dans la deuxième partie, nous présentons la méthodologie que nous avons adoptée pour atteindre et réaliser nos objectifs de recherche. Nous mentionnerons entre autres l'échantillon choisi, l'instrument de recherche et le déroulement de l'expérience. Et pour terminer, les données obtenues seront présentées dans la troisième partie de cette recherche.

Étude descriptive du développement des habiletés en compréhension de textes d'élèves de deuxième et de quatrième années en fonction des structures narratives non dialogique et dialogique

La majorité des situations dans lesquelles l'enfant fait ses apprentissages requièrent l'activité de lecture. Au-delà, des mots, au-delà de la simple perception physique du langage, Smith (1977) décrit la structure profonde du langage comme la signification que le lecteur donne à un texte, en plus du sens propre du texte lui-même. Pour le lecteur, le sens d'un texte comprend l'information qu'il en extrait, en plus de certaines informations qu'il en infère. En d'autres mots, le sens correspond aux réponses que le lecteur obtient à ses questions cognitives. En conséquence, la structure profonde de la langue se présente réellement comme le processus par lequel le discours est produit et compris. Elle se trouve à la fois dans la tête de l'individu et dans le texte; elle fait partie de la théorie du monde du lecteur. […]La présente recherche s'inscrit dans le modèle constructiviste de la compréhension en lecture. Son objectif propre est de donner des indices sur le développement des habiletés en compréhension chez des élèves de deuxième et quatrième années de l'école primaire. Peu de recherches s'y sont intéressées. On utilisera un protocole de recherche de type factoriel 2*2*2*2 (2 types de structures de textes * 2 niveaux de complexité des textes * 2 niveaux scolaires * 2 ordres de présentation des textes).

Étude exploratoire portant sur l'analyse comparative de la cohérence globale pour des textes écrits à l'aide d'un idéateur d'un traitement de textes et du crayon/papier

En 1983, un « nouveau » type de logiciels que nous avons appelé « idéateur » est apparu sur le marché de la micro-informatique. Ces logiciels combinent les facilités du traitement de textes avec l'utilisation particulière du « chaînage » de texte. Ce chaînage permet entre autre les manipulations suivantes du texte; classer, mettre en ordre prioritaire, sous-catégoriser des ensembles, lancer les items au hasard, effacer, déplacer ou copier un ou des items, etc. (Pour plus de détails, voir le chapitre 1.2 et les annexes 1 à 3). Après une étude pour situer le cadre de notre recherche (voir le chapitre II) et la traduction du logiciel MaxThink, nous avons introduit cet idéateur dans une classe de français correctif, de niveau collégial. Nous avons choisis ces sujets parce ces étudiant-e-s se servaient déjà de l'ordinateur à l'intérieur des cours et qu'ils (elles) avaient intérêt (pensions-nous) à utiliser l’idéateur pour améliorer leur français. Tous ces sujets ont eu à suivre le cours sur la manipulation de MaxThink. Un design expérimental de catégorie « semi-contrôlée » a été mis en place pour isoler l'influence des trois instruments servant à la composition ; l'idéateur (MaxThink), un traitement de texte traditionnel (Editexte) et le crayon/papier. Le pré-test et le post-test consistant à composer sur un thème déterminé était à chaque fois précédé d'un brainstorming afin de générer une liste d'idées". Par la suite, les textes ont été soumis à trois juges qui ont eu à coter la cohérence globale individuelle pré-test/post-test et la cohérence de groupe au pré-test ainsi qu'au post-test. Deux analyses statistiques non-paramétriques utiles pour un nombre restreint de sujets (trois sous-groupes de quatre sujets) ont été utilisées: analyse de variance (formule KRUSKAL-WALLIS) et analyse des probabilités d'occurrence des distributions (formule HODGES-LEHMANN). En conclusion, nos recommandations tiennent compte de l'analyse statistique des résultats et des commentaires des étudiant-e-s.

Le discours médical et l'image de la féminité : les publicités pharmaceutiques dans les revues Châtelaine et Médecin du Québec (1965-1980)

Le thème «histoire des femmes» recouvre bien des perspectives de recherche, compatibles mais profondément différentes. On peut aussi bien s'attacher à ce que les femmes ont fait dans l'histoire qu'à la façon dont les femmes ont été perçues en tant que groupe social et sexuel dans cette même histoire. A mon sens, les deux perspectives se complètent. Le discours porté sur les femmes à travers l'histoire est basé sur des comportements sociaux retraçables; conjugué à d'autres facteurs économiques et culturels, le discours peut même affecter les comportements quotidiens du groupe des femmes et influencer ainsi leur place dans l'histoire. Inversement, les actions collectives des femmes, visibles ou non pour les autres intervenants sociaux, influencent les discours portés sur elles, que ce soit par l'approbation, l'opposition ou la récupération. Ma formation personnelle m'a poussée davantage vers la deuxième perspective d'étude, l'analyse des discours, bien que je trouve nécessaire de la situer par rapport à certaines réalités sociales toujours présentes dans l'histoire. Il est difficile de s'empêcher d'interpréter personnellement un discours qui constitue déjà lui-même une interprétation de la réalité sociale et économique. J'espère, dans cette recherche, avoir fait la part des choses entre l'examen des circonstances sociales plus objectives et l'examen des comportements subjectifs présents dans le discours visé. On ne peut pas faire l'histoire de l'émancipation sociale des femmes du Québec sans étudier l'évolution des discours sur les femmes et la «féminité», durant les trente dernières années. Mais cette évolution des discours sur la «féminité» n'a pas suivi de façon constante les différents mouvements économiques, sociaux et culturels qui ont radicalement changé la vie des Québécoises de l'après-guerre. Même à l'aube des années 1980, on observe beaucoup de manifestations de l'idée conservatrice de «nature féminine», encore justifiée par les milieux politiques, économiques et scientifiques, et plus particulièrement encore par le milieu médical. Figé en doctrine, le stéréotype médical de la nature féminine a survécu aux conditions qui l'avaient fait naître. Alors que tout changeait alentour, économie, société, culture, l'être féminin restait officiellement défini par la fonction de reproduction et consacré à la vie familiale [...] nos contemporaines dénoncent avec vigueur un stéréotype devenu prison, une protection masculine de plus en plus illusoire. Le discours médical a suscité mon intérêt non seulement à cause de la riche historiographie qui lui était consacrée, mais aussi à cause des différents cadres sociaux et culturels qui l'ont favorisé et qui lui ont donné un rôle de plus en plus prégnant. À cet égard, l'influence des conceptions médicales touchant les relations sociales, particulièrement les relations entre les sexes, m'a fascinée. En quoi le discours médical sur la «féminité» a-t-il été touché au Québec (au-delà des apparences) par les mouvements de revendication des femmes éveillés dans les années 1950-1960 et multipliés dans les années 1970? Pour le savoir, il faut d'abord trouver des traces mesurables de ce discours dans un médium touchant directement les populations impliquées dans ce rapport: les médecins et les femmes. J'ai choisi la littérature publicitaire concernant la santé, plus précisément les médicaments, s'adressant soit aux femmes en position de consommatrices (par une revue féminine), soit aux médecins traitants (par une revue médicale). La problématique entourant ce choix et les aspects méthodologiques qui l'accompagnent seront explicités au chapitre I. Le chapitre II traitera des principaux repères historiques dans trois domaines: l'évolution de la condition des femmes dans la société québécoise (1945-1980); l'évolution de la médecine québécoise en rapport avec la condition des femmes; l'évolution de la consommation et de la publicité en rapport avec la condition des femmes. Tout au long de l'exposé historique seront évoquées deux perspectives théoriques: le rapport à la fois dynamique et aliénant des femmes à la consommation (selon Katherine Blunden) et la «mystique féminine» de l'après-guerre (selon Betty Friedan). Le chapitre III poursuivra sur l'analyse plus serrée des publicités médicales à l'intérieur des deux sources et les différentes interprétations historiques que l'on peut en tirer.

Les pagures du Viet-Nam. II. Sur quelques espèces du Genre Calcinus Dana

The collections of the Oceanographic Institute of Vietnam include several species of hermit crabs of the genus Calcinus Dana. Three of keys were studied by Fize and Serene (1955): C. herbsti Man, C. gaimardi H. Milne Edwards and C. latens Randall . The seventy specimens belong to four species. The first one, C. minutus Buytendijk, was described by Indonesia in 1937; the second one, represented by a single small specimen is related to C. spicatus Forest. Finally, two other are Calcinus vachonis sp. November and Colcinus pulcher sp. nov.

Études de la liaison du complexe Ku aux télomères et du délai de croissance des survivants de type I chez Saccharomyces cerevisiae

L’extrémité des chromosomes linéaires est une structure nucléoprotéique très conservée chez les organismes eucaryotes. Elle est constituée du télomère et des régions sous-télomériques répétées (STR) qui sont placées en amont du télomère. Chez la levure bourgeonnante, on trouve deux types de télomère, les télomères XY’ et les télomères X, qui se distinguent par la nature des STR positionnées en amont des répétitions télomériques. Le télomère et les STR sont liés par pas moins de dix protéines qui vont participer au maintien et à la régulation de l’extrémité chromosomique nécessaires à la stabilité du génome. Le télomère protège ainsi le chromosome de dégradations ou encore de fusions avec d’autres chromosomes. Le maintien de la taille du télomère est assuré par la télomérase, une transcriptase inverse, qui permet l’ajout de répétitions pour pallier leur perte lors de la phase de réplication durant le cycle cellulaire. Lorsque la télomérase est absente, deux types particuliers de cellules, les survivants de type I et les survivants de type II, peuvent maintenir leurs télomères grâce aux mécanismes de recombinaison homologue. Chez l’humain, les répétitions télomériques sont également liées par un certain nombre de protéines nécessaires au maintien de la stabilité de l’extrémité chromosomique. L’implication des télomères dans les processus de cancérisation, de vieillissement, mais également dans des maladies congénitales fait de cette structure un pivot dans le domaine de la recherche fondamentale. Dans 10 % des cas de cancers, l’allongement n’est pas dû à une réactivation de la télomérase comme c’est en général le cas, mais est inhérent à des processus de recombinaison homologue, comme chez la levure. Les homologies de séquences, de protéines, mais aussi de mécanismes de régulation des télomères avec les cellules humaines, font de S. cerevisiae un excellent modèle d’étude. Cette thèse se divise en trois chapitres. Les deux premiers traitent de l’interaction du complexe yKu avec les télomères de type XY’ dans le chapitre 1 puis de son interaction avec les télomères de type X dans le chapitre 2. Le chapitre 3 traite du comportement d’un type de survivant chez S. cerevisiae. Le chapitre 1 porte donc sur l’analyse des sites de liaison aux télomères XY’ du complexe yKu par la technique de ChEC in vivo. yKu intervient dans de nombreux processus de régulation des télomères, mais aussi dans un mécanisme de réparation des cassures double-brin de l’ADN (DSBs), la NHEJ (Non homologous end-joining). Les résultats présentés dans cette partie appuient un modèle dans lequel yKu aurait plusieurs sites de liaison aux télomères et dans les répétitions télomériques interstitielles. Nous supposons que la liaison du complexe se ferait lors de la formation d’une cassure de type « one-sided break » générée à la suite du passage de la fourche de réplication à l’intérieur des répétitions télomériques. Le chapitre 2 est également une étude des sites de liaison par la technique de ChEC in vivo du complexe yKu, mais cette fois-ci aux télomères X. Les observations faites dans cette partie viennent corroborer les résultats du chapitre 1 de la liaison de yKu à la jonction entre le télomère et les STRs, de plus elle met en évidence des interactions potentielles du complexe avec les éléments X laissant supposer l’existence d’un potentiel repliement du télomère sur la région sous-télomérique chez la levure. Enfin, le chapitre 3 est axé sur l’étude du comportement des survivants de type I, des cellules post-sénescences qui maintiennent leurs télomères par un processus de recombinaison homologue, le mécanisme de BIR (break-induced replication) en l’absence de télomérase. Les survivants de type I présentent une croissance lente liée à un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M qui dépend de la protéine de contrôle Rad9, dont l’activité est en général induite par des cassures double-brin. Ce chapitre a permis d’apporter des précisions sur la croissance lente probablement inhérente à un berceau télomérique très restreint chez ce type cellulaire.

Ecologie de la Baie de Nhatrang. II: Principales espèces végétales et animales du facies rocheux intertidal: rapport préliminaire

This primary report includes 168 common, vegetal and animal species collected on the intertidal rocky shore of the Nhatrang Bay, during the study of the ecology of this area.

Développement et caractérisation de ligands du récepteur à chimiokine CXCR4

Le récepteur à chimiokine CXCR4 est à ce jour l’un des récepteurs couplés aux protéines G les plus étudiés. Le CXCL12, sa chimiokine endogène induit l’activation de plusieurs voies de signalisation cruciales à plusieurs processus physiologiques. Par ailleurs, dans de nombreux processus pathologiques comme le cancer, le récepteur CXCR4 et/ou son ligand endogène sont surexprimés et facilite la dissémination et le maintien de conditions favorables à la prolifération cancéreuse. Afin d’étudier le récepteur CXCR4 et sa signalisation, notre approche vise à développer des ligands ciblant le CXCR4 en se basant sur CXCL12. Par des études de relation structure-activité et du design rationnel, nous avons conçu des chimères du CXCR4. Ces outils pharmacologiques nous permettent de mieux extraire les déterminants structuraux impliqués dans l’activation du CXCR4 mais aussi d’étudier les voies de signalisation associées à ces nouvelles entités chimiques. Nos données de relation structure-activité ont permis de mettre en évidence deux positions clés sur le N-terminal de nos chimères, la position 3 et la position 7 cruciales pour l’affinité et l’efficacité respectivement. Nous avons pu moduler l’efficacité ainsi que l’affinité de nos chimères en introduisant des acides aminés non naturels capables de potentialiser l’effet pharmacologique. Nous avons également corrélé nos résultats de SAR avec de la dynamique moléculaire réalisée à partir des deux structures cristallographiques du CXCR4. Nos données de dynamique moléculaire montrent des différences structurales importantes au niveau des domaines transmembranaires 3 et 7 en présence ou non de nos chimères. Par ailleurs, nous avons développé un nouveau déterminant avec des propriétés pharmacocinétiques améliorées comparativement au déterminant d’affinité des chimères de première génération. La caractérisation de ce déterminant a par ailleurs révélé son caractère agoniste inverse. Tous ces résultats apportent des éléments clés pour un meilleur design de molécules à visée thérapeutique ciblant le CXCR4.

Glosa do postanowienia Naczelnego Sądu Administracyjnego z dnia 13 stycznia 2016 r., sygn. akt II GZ 927/15

W glosowanym orzeczeniu Naczelny Sąd Administracyjny stwierdził, że od postanowień wojewódzkich sądów administracyjnych odrzucających skargi z przyczyn formalnych w sprawach wszczętych przed dniem wejścia w życie nowelizacji Prawa o postępowaniu przed sądami administracyjnymi (co miało miejsce 15 sierpnia 2015 r.) przysługuje zażalenie, a nie skarga kasacyjna. Przedmiotowe zagadnienie prawne sprowadza się do właściwej wykładni źle sformułowanych przepisów intertemporalnych. W glosie zaprezentowano istotę środków odwoławczych w postępowaniu sądowoadministracyjnym i scharakteryzowano krótko ostatnią nowelizację Prawa o postępowaniu przed sądami administracyjnymi. Autor prezentuje stanowisko krytyczne w stosunku do tezy postanowienia Naczelnego Sądu Administracyjnego, wskazując, że sąd powinien rozstrzygnąć sprawę co do jej istoty. Pogląd ten został poparty odpowiednią argumentacją z uwzględnieniem konkurencyjnego orzecznictwa Naczelnego Sądu Administracyjnego.

Eph kinases and their ligands ephrins act in concert with sex hormones in regulating blood pressure

Les Erythropoietin-producing hepatocyte (EPH) sont la plus grande famille de récepteurs tyrosine kinase. Leurs ligands, les éphrines (EFNs), sont aussi des molécules exprimées à la surface cellulaire. Les EPH/EFNs sont impliqués dans de nombreux processus biologiques. L'hypertension artérielle (PA) est une maladie chronique qui, aujourd'hui, est devenue un problème médical critique dans le monde entier et un enjeu de santé publique. La découverte de nouvelles thérapeutiques de l'hypertension sont d'une grande importance pour la santé publique. Jusqu’à tout récemment, il existe seulement quelques études concernant le rôle de l’axe EPH/EFNs sur la fonction des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Dans nos études précédentes, nous avons montré qu'EPHB6 et EFNB1, de concert avec les hormones sexuelles, régulent la PA. Dans la présente étude, nous avons constaté que les différents membres de la famille EPH/EFN peuvent réguler soit positivement, soit négativement, la contractilité des CMLV et la PA: tandis que EPHB4 et EFNB2 appartiennent à la première catégorie, EFNB1, EFNB3 et EPHB6 appartiennent à la deuxième. In vivo, des souris males, mais non pas des femelles, porteuses d’une mutation EPHB4 (KO) spécifique du muscle lisse présentent une PA diminuée, comparée aux souris témoins (WT). Les CMLV de souris EPHB4 KO, en présence de testostérone, ont montré une contractilité réduite lors de la stimulation par la phényléphrine (PE). Au niveau moléculaire, la phosphorylation de la protéine kinase II dépendante de Ca2+/calmoduline et de la kinase de la chaine légère de la myosine (CLM) est augmentée, tandis que la phosphorylation de la kinase de la CLM est réduite dans les CMLV KO lors de la stimulation par PE, par rapport au WT CMLV. Cela fournit une base moléculaire à la réduction de la PA et de la contractilité des CMLV chez les souris EPHB4 KO. EFNB2 est le ligand majeur de l’EPHB4. Comme attendu, les souris EFNB2 KO spécifique du muscle lisse avaient un phénotype de PA semblable, quoique non identique, aux souris EPHB4 KO. Les souris mâles EFNB2 KO, mais pas femelles, sous régime régulier ou riche en sel, présentent une PA réduite, par rapport à leurs homologues WT. Au niveau cellulaire, les CMLV des souris KO ont montré une contractilité réduite lors de la stimulation par PE par rapport aux témoins WT. Une région de l’acide aminé (aa) 313 à l’aa 331 dans la partie intracellulaire d’EFNB2 est essentielle pour la signalisation inverse qui régule la contractilité des CMLV, selon des études de mutation-délétion. Dans une étude de génétique humaine, nous avons identifié, dans le gène EFNB2, six SNP qui étaient associées significativement au risque d'hypertension artérielle, de façon dépendante du sexe, ce qui corrobore nos résultats chez les souris. En revanche, la délétion du gène EFNB3 (KO) chez les souris femelles aboutit à une PA élevée et à une augmentation des résistances des petites artères in vivo, améliore la contractilité des petites artères ex-vivo et augmente la contractilité des CMLV in vitro. Les souris mâles KO ont une PA normale, mais la castration conduit à une augmentation significative de la PA dans les souris KO, mais pas dans les souris WT. Les CMLV des souris KO femelles ont montré une phosphorylation accrue de la CLM et une phosphorylation réduite de la kinase de la CLM, ce qui fournit à nouveau une base moléculaire aux phénotypes de PA et de contractilité des CMLV observés. Ce changement de signalisation est attribuable à une protéine adaptatrice Grip1. En effet, dans une étude d'association pan génomique par le Consortium International pour la Pression Sanguine, un SNP dans le gène GRIP1 a approché le seuil de significativité de la valeur p pour son association avec la pression diastolique. Nos recherches, pour la première fois, ont révélé que EPH/EFNs sont de nouveaux composants dans le système de régulation de la PA. Les membres de la famille EPH/EFN peuvent agir comme des forces Yin et Yang pour régler finement le tonus des vaisseaux pour assurer l'homéostasie de la PA et de sa régulation. Ces effets de EPH/EFNs dépendent du sexe et des niveaux d’hormones sexuelles. À partir de ces nouvelles connaissances, nous pourrions développer une nouvelle thérapie personnalisée pour l’hypertension artérielle, utilisant des antagonistes d'hormones sexuelles ou des thérapies de remplacement d'hormones sexuelles, selon les niveaux d'hormones sexuelles des patients et les mutations dans les gènes de l'EPH/EFN.

Anomalies immunitaires chez les enfants exposés au VIH mais non infectés.

La thérapie antirétrovirale prévient la transmission mère-enfant du VIH dans plus de 98% des cas lorsqu’administrée pendant la grossesse, le travail et au nouveau-né. L’accessibilité à la thérapie antirétrovirale dans près de 70% des 1,5 millions cas de grossesses VIH+ dans le monde mène à la naissance de plus d’un million d’enfants exposés non infectés chaque année. Le nombre d’enfants exposés non infectés est à la hausse ainsi que les préoccupations concernant leur santé. En effet, plusieurs groupes ont signalé une augmentation de la morbidité et de la mortalité chez les enfants exposés non infectés. L’analyse des données rétrospectives de 705 enfants exposés non infectés de la cohorte mère-enfant du CMIS a révélé qu’à 2 mois d’âge, les enfants nés de mères ayant une charge virale supérieure à 1,000 copies d’ARN / ml avaient une fréquence de lymphocytes B significativement plus élevés par rapport aux enfants exposés non infectés nés de mères ayant une charge virale indétectable. L’objectif de cette étude est de caractériser ces anomalies. Les lymphocytes, provenant du sang de cordon ombilical et de sang veineux obtenu à 6 et 12 mois d’âge, ont été phénotypés par cytométrie en flux à l’aide des marqueurs CD3 / CD10 / CD14 / CD16 / CD19 / CD20 / CD21 / CD27 / IgM pour les lymphocytes B et CD4 / CD8 / CD3 / CCR7 / CD45RA pour les lymphocytes T. De plus, afin d’étudier les capacités fonctionnelles des lymphocytes B CD19+, la réponse antigène-spécifique au vaccin antitétanique a été mesurée par marquage avec des tétramères fluorescents de fragment C du toxoïde tétanique. Nos travaux ont mis en évidence des différences statistiquement significatives entre les enfants exposés non-infectés (ENI) nés de mères avec une charge virale détectable comparativement à ceux nés de mères avec une charge virale indétectable. À la naissance, les enfants ENI nés de mères avec une charge virale détectable avaient significativement moins de lymphocytes B totaux, plus de lymphocytes B mémoires classiques, activés, plasmablastes et lymphocytes T CD8+ mémoires centrales. À 6 mois, ils avaient significativement plus de lymphocytes B naïfs et significativement moins de lymphocytes T CD8+ effecteurs mémoires. À 12 mois d’âge, ils avaient significativement plus de lymphocytes B et T CD8+ totaux; significativement moins de lymphocytes T CD4+ totaux et leurs lymphocytes T affichaient un profil significativement plus activé (plus de cellules mémoires). L’analyse de la réponse antigène-spécifique a révélé une fréquence plus élevé de lymphocytes B mémoires IgM+ suggérant que les enfants nés de mères avec une virémie détectable ont plus de mal à établir une mémoire immunitaire efficace face au vaccin antitétanique. Nos données suggèrent qu’il y a exposition durant le premier trimestre de grossesse à la virémie maternelle et que cette exposition impacte le système immunitaire en développement du fœtus. Les mécanismes sous-jacents causant ces anomalies doivent encore être élucidés et l’épuisement du compartiment T à la naissance et à 6 mois reste à être investigué. Dans un pays industrialisé où l’accès aux soins est facilité, ces anomalies ont des conséquences modérées mais dans des pays à faible et moyen revenu, les conséquences peuvent être beaucoup plus tragiques voir fatales.