Ruolo di interleuchina-33 sull'espressione di geni profibrotici e sull'ipertrofia dei miofibroblasti nella fibrosi intestinale

Background: Intestinal fibrosis is a serious complication of IBD, with more than a third of Crohn’s disease (CD) patients developing a fibrostenosing phenotype with formation of strictures that will require surgical intervention. Remarkably, SAMP1/YitFc (SAMP) mice, a spontaneous model of CD, develop gut fibrosis; similar to IBD patients, the pathophysiology of SAMP fibrosis is unknown. IL-33 is a member of the IL-1 cytokine family and increased expression is associated with IBD. Emerging evidence suggests its potential role in liver and cutaneous fibrosis, as well as myofibroblast-associated colonic ulcerations . Aim: The aim of this study was to evaluate the role of IL-33 as a potential mediator of profibrotic events leading to intestinal fibrosis and possible stricture formation. Methods: A detailed histologic time course study, with collagen-specific Masson trichrome staining and IHC for ST2 (IL-33 receptor), was performed on SAMP and control AKR (parental strain) mice. qRT-PCR was done on full-thickness ilea for the profibrogenic genes, collagen (coll)-1, coll-3, connective tissue growth factor (CTGF) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1). Exogenous IL-33 (33 μg/kg, i.p.) or vehicle was administered daily for 7d to SAMP and AKR mice (N=6/exp group), and ileal tissues evaluated as above. Finally, microarray analysis was performed on full-thickness ilea from SAMP and AKR mice, and IL-33 stimulated subepithelial myofibroblasts (SEMFs). Results: SAMP mice displayed ileal skip lesions with randomly distributed strictures, preceded by typical pre-stricture dilations of the ileum. Ileal wall was visibly thickened with hypertrophy of the serosa, muscularis mucosa, muscularis propria, within which intense collagen deposition was observed, and inflammatory infiltrates in segments showing strictures. Interestingly, intense ST2 staining was present within the inflamed lamina propria of SAMP, notably localized to SEMFs. Fibrosis was first observed at 20 wks, and reached its peak by 50 wks of age. mRNA expression of coll-1 (4.74±0.69-fold; P=0.001), coll-3 (4.92±1.05-fold; P=0.01), IGF1 (12.9±3.45; P=0.006), and CTGF (3.29±0.69; P=0.004) was dramatically elevated in SAMP vs. AKR ilea. IL-33 treatment of AKR mice induced a marked increase in muscle fiber/myofibroblast cellularity and hypertrophy of the muscularis propria (4.13±0.74-fold; P<0.0001), and mRNA expression of coll-1 (5.16±0.89-fold; P=0.0009), coll-3 (1.97±0.14-fold; P=0.01), IGF-1 (9.32±2.27-fold; P=0.004), and CTGF (1.43±0.31-fold; P=0.006) vs. vehicle controls. Microarray data from SAMP ilea and IL-33-treated SEMFs confirmed these trends, displaying a global increase in profibrogenic gene expression. Conclusion: These data suggest an important role for IL-33 in intestinal fibrosis, and may represent a potential target for the treatment of IBD-associated fibrosis and stricture formation.

L'imposizione diretta dei redditi del lavoro autonomo: analisi comparata della disciplina italiana, francese, convenzionale e comunitaria

Les théories du post-industrialisation utilisent comme une preuve empirique du changement du processus historique l’entrée dans une nouvelle structure sociale que, par ailleurs, se distingue par le déplacement des biens et des services et par la formation de nouvelles structures professionnelles et de la gestion. Dans ce contexte, en premier lieu, c’est très intéressant à comprendre comme les nouvelles formes de l’organisation économique et sociale ont reussies à influer sur les systèmes de la fiscalité directe de l’État italien et de l’État français à la formation et au perfectionnement de la notion de revenu du travail indépendant et aussi à la formation et au perfectionnement des modèles de la taxation directe des revenus du travail indépendant. Par conséquent, la recherche, dans le principe, se concentre sur le processus de la construction et de l’évolution de la notion de revenu du travail indépendant et aussi de la construction et de l’évolution des formes nationales de la taxation directe des revenus du travail indépendant; un processus dévelopé au cours de l’Époque Moderne et de l’Époque Contemporaine que, du point de vue historique-fiscale, s’encadre comme l’époque des grands changements en ce qui concerne aussi à la fiscalité directe des revenus de la richesse mobilière. En second lieu, c’est très important à préciser si existe la possibilité de reconstruire les notions actuelles des revenus du travail indépendant en vue de l’aproximation des modalitès de la taxation directe de cette catégorie de revenus de la richesse mobilière avec les modalitès de la taxation directe des revenus de l’entreprise adoptées dans les systèmes italien et français de la fiscalitè directe; par conséquent, la recherche s’oriente vers la déscrition et l’analyse des questions en ce qui concerne à la définition fiscale objective et subjective des revenus du travail indépendant, à la direction vers laquelle on doit s’adresser actuellement les modèles nationaux de la taxation directe des revenus du travail indépendant et les raisons que la justifient. En autre, la recherche s’étendre vers une analyse comparative laquelle évidence les éléments de la convergence et de la divergence nécessaires pour tirer avec exactitude des conclusions sur l’approximation au niveau national et européen des notions des revenus du travail indépendant et des principes et modalités de la taxation directe des revenus du travail indépendant à fin de garantir les libertés de l’établissement et de la prestation des services et les principes de non-dicrimination et de la non-différenciation fiscale des travailleurs indépendants transfrontières dans le marché intérieur. En troisième lieu, c’est très intéressant à préciser avec cette recherche si dans le cadre conventionnel et européen existe une notion de revenu du travail indépendant ou non et si existe un modèle européen unifié ou, au contraire, il s’agit d’une approximation des modèles nationales de la taxation directe des revenus du travail indépendant. Par conséquent, un’autre argument de la recherce est l’analyse de la normative conventionnelle et de la législation européenne et aussi de la jurisprudence de la Cour de la Justice de l’Union Européenne relatives à la construction d’une notion conventionnelle et aussi européenne du travail indépendant au matiere de la fiscalité directe et l’incidence de principes conventionnels et aussi de libertés européenne de l’établissement et de la prestation des services à la taxation directe des revenus des travailleurs indépendants par rapport aux principes de non-discrimination et de la non-différenciation fiscale; une analyse laquelle évidence l’absence d’un modèle conventionnel et d’un modèle européen harmonisé relativement à la taxation directe des revenus du travail indépendant à raison de la prévalence du principe de la souveranité fiscale au domaine de la fiscalitè directe et pour cette raison en peut parler seulement d’une approximation des modèles nationales de la taxation directe des revenus du travail indépendant à fin de garantir les libertés européenne de l’établissement et de la prestation des services des travailleurs indépendants et les principes conventionnels de non-discrimination et de la non-différenciation fiscale. À la fin, c’est très intéressant à préciser si existe une corrélation entre les Traités fiscales et le Droit fiscal européen en ce qui concerne à la notion de revenus du travail indépendant et les principes fiscales. Par conséquent, la recherche se compléte avec l’analyse du régime fiscale des revenus du travail indépendant évidencé dans le Modèle de la Convention de l’OCDE et dans la Convention Italie-France concernant à l’élimination de la double imposition; une analyse laquelle, en analogie avec le droit fiscal européen, précise l’approximation des revenus du travail indépendant avec les revenus de l’entreprise en se référant le Modèle de la Convention de l’OCDE et l’absence d’un modèle conventionel de la taxation directe des revenus du travail indépendant, mais, à différence du droit fiscal européen, évidence la présence des certains critéres adoptés par la normative conventionnelle à fin de garantir l’arrêt de la double imposition et le principe de la non-discrimination que, en substance, sont points de convérgence avec le droit fiscal européen. En autre, l’analyse de la normative conventionnelle de l’OCDE, à différence de la normative conventionnelle relative à la Convention de l’élimination de la double imposition finalisée par l’Italie et la France, évidence une évolution de la fiscalitè directe en ce qui concerne aux travailleurs indépendants laquelle se vérifie à l’adoption des critéres de la fiscalitè directe des revenus des sociétés et de la quelle en se dérive l’approximation de la notion des revenus du travail indépendant avec la notion des revenus de l’entreprise, en substance, revenus provenant par les activités économiques. Compte tenu de ce qui précède, c’est clair la convérgence parmis les législations nationales de la taxation directe des revenus du travail indépendant et la normative conventionnelle du Modèle de la Convention de l’OCDE et la normative europénne; une convérgence que confirme la nouvelle diréction vers la quelle s’adressent les notions et les modèles de la taxation directe des revenus du travail indépendant dans les systèmes nationals de la taxation directe: l’approximation avec les modèles nationales de la taxation directe des revenus des sociétés en vue de l’approximation des notions des revenus dérives par les activités économiques.

Identificazione dei fenotipi clinici dell’insufficienza renale cronica che predicono la progressione della malattia. Un’applicazione della tecnica degli alberi decisionali

The primary aim of this dissertation to identify subgroups of patients with chronic kidney disease (CKD) who have a differential risk of progression of illness and the secondary aim is compare 2 equations to estimate the glomerular filtration rate (GFR). To this purpose, the PIRP (Prevention of Progressive Kidney Disease) registry was linked with the dialysis and mortality registries. The outcome of interest is the mean annual variation of GFR, estimated using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation. A decision tree model was used to subtype CKD patients, based on the non-parametric procedure CHAID (Chi-squared Automatic Interaction Detector). The independent variables of the model include gender, age, diabetes, hypertension, cardiac diseases, body mass index, baseline serum creatinine, haemoglobin, proteinuria, LDL cholesterol, tryglycerides, serum phoshates, glycemia, parathyroid hormone and uricemia. The decision tree model classified patients into 10 terminal nodes using 6 variables (gender, age, proteinuria, diabetes, serum phosphates and ischemic cardiac disease) that predict a differential progression of kidney disease. Specifically, age <=53 year, male gender, proteinuria, diabetes and serum phosphates >3.70 mg/dl predict a faster decrease of GFR, while ischemic cardiac disease predicts a slower decrease. The comparison between GFR estimates obtained using MDRD4 and CKD-EPI equations shows a high percentage agreement (>90%), with modest discrepancies for high and low age and serum creatinine levels. The study results underscore the need for a tight follow-up schedule in patients with age <53, and of patients aged 54 to 67 with diabetes, to try to slow down the progression of the disease. The result also emphasize the effective management of patients aged>67, in whom the estimated decrease in glomerular filtration rate corresponds with the physiological decrease observed in the absence of kidney disease, except for the subgroup of patients with proteinuria, in whom the GFR decline is more pronounced.

Analisi del profilo tossicologico e cancerogeno del particolato atmosferico e identificazione dei rischi per la salute umana correlati all'esposizione

Gli impianti di incenerimento di rifiuti solidi suscitano preoccupazione nella popolazione per i possibili effetti avversi associati all’esposizione. Gli effetti delle polveri sottili (PM2.5), generate dai processi di combustione, sulla salute umana includono l’insorgenza di patologie a carico del sistema respiratorio e cardiovascolare e l’aumento della mortalità per malattie polmonari e probabilmente cancro al polmone. Lo scopo della tesi è quello di valutare il profilo tossicologico e cancerogeno del particolato atmosferico in prossimità dell’inceneritore di Bologna rispetto alle aree adiacenti mediante l’utilizzo di test alternativi alle metodologie in vivo, come il test di trasformazione cellulare e approcci di tossicogenomica (soprattutto trascrittomica) oltre alla valutazione della variazione del rischio cancerogeno indotto dall’esposizione di PM2.5 in diversi siti (massima ricaduta, controllo, fondo urbano e fondo rurale) e in differenti periodi di campionamento (estate 2008 e inverno 2009). Gli estratti di PM2.5 relativi alla stagione invernale sono risultati più tossici rispetto ai campioni estivi, che inducono tossicità soprattutto alle alte dosi. Per i campioni invernali il numero medio di colonie di cellule BALB/c 3T3 A31-1-1 risulta ridotto in modo significativo anche per le dosi più basse saggiate indipendentemente dal sito di provenienza. Tutti i campioni analizzati sono risultati negativi nel test di trasformazione cellulare in vitro. L’analisi dell’espressione genica delle cellule BALB/c 3T3 A31-1-1, in seguito all’esposizione agli estratti di PM2.5, ha mostrato un effetto stagionale evidente. Relativamente ai campioni invernali è stato evidenziato un maggior effetto tossico da parte del sito di controllo rispetto alla massima ricaduta, poiché nel sito di controllo risultano attivati marcatori di morte cellulare per apoptosi. La valutazione del rischio cancerogeno in tutti i siti valutati non mostra situazioni preoccupanti legate alla predizione di eccessi di rischio di tumori imputabili all’attività dell’inceneritore in quanto le stime di rischio non eccedono mai il valore limite riportato in letteratura.

Cloud Computing: analisi dei modelli architetturali e delle tecnologie per lo sviluppo di applicazioni

Uno dei temi più discussi ed interessanti nel mondo dell’informatica al giorno d’oggi è sicuramente il Cloud Computing. Nuove organizzazioni che offrono servizi di questo tipo stanno nascendo ovunque e molte aziende oggi desiderano imparare ad utilizzarli, migrando i loro centri di dati e le loro applicazioni nel Cloud. Ciò sta avvenendo anche grazie alla spinta sempre più forte che stanno imprimendo le grandi compagnie nella comunità informatica: Google, Amazon, Microsoft, Apple e tante altre ancora parlano sempre più frequentemente di Cloud Computing e si stanno a loro volta ristrutturando profondamente per poter offrire servizi Cloud adeguandosi così a questo grande cambiamento che sta avvenendo nel settore dell’informatica. Tuttavia il grande movimento di energie, capitali, investimenti ed interesse che l’avvento del Cloud Computing sta causando non aiuta a comprendere in realtà che cosa esso sia, al punto tale che oggi non ne esiste ancora una definizione univoca e condivisa. La grande pressione inoltre che esso subisce da parte del mondo del mercato fa sì che molte delle sue più peculiari caratteristiche, dal punto di vista dell’ingegneria del software, vengano nascoste e soverchiate da altre sue proprietà, architetturalmente meno importanti, ma con un più grande impatto sul pubblico di potenziali clienti. L’obbiettivo che ci poniamo con questa tesi è quindi quello di esplorare il nascente mondo del Cloud Computing, cercando di comprenderne a fondo le principali caratteristiche architetturali e focalizzando l’attenzione in particolare sullo sviluppo di applicazioni in ambiente Cloud, processo che sotto alcuni aspetti si differenzia molto dallo sviluppo orientato ad ambienti più classici. La tesi è così strutturata: nel primo capitolo verrà fornita una panoramica sul Cloud Computing nella quale saranno date anche le prime definizioni e verranno esposti tutti i temi fondamentali sviluppati nei capitoli successivi. Il secondo capitolo costituisce un approfondimento su un argomento specifico, quello dei Cloud Operating System, componenti fondamentali che permettono di trasformare una qualunque infrastruttura informatica in un’infrastruttura Cloud. Essi verranno presentati anche per mezzo di molte analogie con i classici sistemi operativi desktop. Con il terzo capitolo ci si addentra più a fondo nel cuore del Cloud Computing, studiandone il livello chiamato Infrastructure as a Service tramite un esempio concreto di Cloud provider: Amazon, che fornisce i suoi servizi nel progetto Amazon Web Services. A questo punto, più volte nel corso della trattazione di vari temi saremo stati costretti ad affrontare le problematiche relative alla gestione di enormi moli di dati, che spesso sono il punto centrale di molte applicazioni Cloud. Ci è parso quindi importante approfondire questo argomento in un capitolo appositamente dedicato, il quarto, supportando anche in questo caso la trattazione teorica con un esempio concreto: BigTable, il sistema di Google per la gestione della memorizzazione di grandi quantità di dati. Dopo questo intermezzo, la trattazione procede risalendo lungo i livelli dell’architettura Cloud, ricalcando anche quella che è stata l’evoluzione temporale del Cloud Computing: nel quinto capitolo, dal livello Infrastructure as a Service si passa quindi a quello Platform as a Service, tramite lo studio dei servizi offerti da Google Cloud Platform. Il sesto capitolo costituisce invece il punto centrale della tesi, quello che ne soddisfa l’obbiettivo principale: esso contiene infatti uno studio approfondito sullo sviluppo di applicazioni orientate all’ambiente Cloud. Infine, il settimo capitolo si pone come un ponte verso possibili sviluppi futuri, analizzando quali sono i limiti principali delle tecnologie, dei modelli e dei linguaggi che oggi supportano il Cloud Computing. In esso viene proposto come possibile soluzione il modello ad attori; inoltre viene anche presentato il framework Orleans, che Microsoft sta sviluppando negli ultimi anni con lo scopo appunto di supportare lo sviluppo di applicazioni in ambiente Cloud.

Analisi della stabilità dei risultati dei test di risposta termica: prove in campo, confronto e analisi critica per diversi metodi di esecuzione e modellizzazione

Il Test di Risposta Termica (Thermal Response Test-TRT) (Mogenson,1983) è il test esistente con il più alto grado di accuratezza per la caratterizzazione del reservoir geotermico superficiale. Il test consiste in una simulazione in situ del funzionamento di un sistema a circuito chiuso di sfruttamento dell’energia geotermica, per un periodo limitato di tempo, attraverso l’iniezione o estrazione di calore a potenza costante all’interno del geo-scambiatore (Borehole Heat Exchanger-BHE). Dall’analisi della variazione delle temperature del fluido circolante, è possibile avere una stima delle proprietà termiche medie del volume del reservoir geotermico interessato dal test. Le grandezze principali per la caratterizzazione di un serbatoio geotermico sono la conduttività termica (λ), la capacità termica volumetrica (c), la temperatura indisturbata del suolo (Tg) e la resistenza termica del pozzo (Rb); la loro determinazione è necessaria per il corretto progettazione degli geo-scambiatori. I risultati del TRT sono tuttavia sensibili alle condizioni al contorno spazio-temporali quali ad es.: variazione della temperatura del terreno, movimento d’acqua di falda, condizioni metereologiche, eventi stagionali, ecc. Questo lavoro vuole: i) introdurre uno studio sui problemi di caratterizzazione del reservoir geotermico superficiale, in particolare analizzando l’effetto che il movimento d’acqua di falda ha sui parametri termici; ii) analizzare la sensitività dei risultati del test alle variabilità dei parametri caratteristici del funzionamento delle attrezzature. Parte del lavoro della mia tesi è stata svolta in azienda per un periodo di 4 mesi presso la “Groenholland Geo Energy systems” che ha sede ad Amsterdam in Olanda. Tre diversi esperimenti sono stati realizzati sullo stesso sito (stratigrafia nota del terreno: argilla, sabbia fine e sabbia grossa) usando una sonda profonda 30 metri e diversi pozzi per l’estrazione d’acqua e per monitorare gli effetti in prossimità del geo scambiatore. I risultati degli esperimenti sono stati molto diversi tra di loro, non solo in termini di dati registrati (temperature del fluido termovettore), ma in termini dei valori dei parametri ottenuti elaborando i dati. In particolare non è sufficiente adottare il modello classico della sorgente lineare infinita (Infinite Line Source Solution- ILS) (Ingersoll and Plass, 1948), il quale descrive il trasferimento di calore per conduzione in un mezzo omogeneo indefinito a temperatura costante. Infatti, lo scambio di calore avviene anche tramite convezione causata dal movimento d’acqua di falda, non identificabile mediante gli approcci classici tipo CUSUM test (Cumulative Sum test) (Brown e altri,1975) Lo studio della tesi vuole dare un quadro di riferimento per correlare la variabilità dei risultati con la variabilità delle condizioni al contorno. L’analisi integra le metodologie classiche (ILS) con un approccio geostatistico utile a comprendere i fenomeni e fluttuazioni che caratterizzano il test. Lo studio delle principali variabili e parametri del test, quali temperatura in ingresso e uscita del fluido termovettore, portata del fluido e potenza iniettata o estratta, è stato sviluppato mediante: il variogramma temporale, ovvero la semivarianza dell’accrescimento, che esprime il tipo di autocorrelazione temporale della variabile in esame; la covarianza incrociata temporale, ovvero la covarianza fra due variabili del sistema, che ne definisce quantitativamente il grado di correlazione in funzionamento del loro sfasamento temporale. L’approccio geostatistico proposto considera la temperatura del fluido Tf come una funzione aleatoria (FA) non stazionaria nel tempo (Chiles, 1999), il cui trend è formalmente definito, ma deve essere identificato numericamente. Si considera quindi un classico modello a residuo; in cui la FA è modellizzata come la somma di un termine deterministico, la media (il valore atteso) m(t),coincidente col modello descritto dalla teoria della sorgente lineare infinità, e di un termine aleatorio, la fluttuazione, Y(t). Le variabili portata e potenza sono invece considerate delle funzioni aleatorie stazionarie nel tempo, ovvero a media costante. Da questo studio di Tesi si sono raggiunte delle conclusioni molto importanti per lo studio del TRT: Confronto tra gli esperimenti in estrazione di calore, con e senza movimento d’acqua di falda: si studia l’effetto indotto dalla falda sul TRT. E’ possibile caratterizzare quantitativamente l’incremento della conducibilità termica equivalente legata a fenomeni convettivi dovuti al movimento d’acqua di falda. Inoltre, i variogrammi sperimentali evidenziano periodicità simili nei due casi e legate al funzionamento della pompa di calore e della componentistica associata ed alla circolazione del fluido termovettore all’interno della sonda. Tuttavia, la componente advettiva ha un effetto di smorzamento sulle piccole periodicità dei variogrammi, ma di aumento dell’ampiezza delle periodicità maggiori a causa del funzionamento della pompa di calore che deve fornire maggiore energia al sistema per bilanciare le dispersioni dovute al movimento d’acqua di falda. Confronto fra estrazione ed iniezione di calore, con movimento d’acqua di falda: si studia la significatività dei risultati nei due casi. L’analisi delle variografie evidenzia significative differenze nella struttura dei variogrammi sperimentali. In particolare, nel test con iniezione di calore i variogrammi sperimentali delle temperature hanno valori sistematicamente inferiori, circostanza che assicura una migliore precisione nella stima dei parametri termici. Quindi eseguire il TRT in iniezione di calore risulta più preciso. Dall’analisi dei variogrammi sperimentali delle singole variabili quali temperatura del fluido in ingresso e uscita all’interno del geoscambiatore è stato confermato il fenomeno di smorzamento delle oscillazioni da parte del terreno. Dall’analisi delle singole variabili del test (temperature, potenza, portata) è stata confermata l’indipendenza temporale fra portate e temperature. Ciò è evidenziato dalle diverse strutture dei variogrammi diretti e dalle covarianze incrociate prossime a zero. Mediante correlogrami è stato dimostrato la possibilità di calcolare il tempo impiegato dal fluido termovettore per circolare all’interno della sonda. L’analisi geostatistica ha permesso quindi di studiare in dettaglio la sensitività dei risultati del TRT alle diverse condizioni al contorno, quelle legate al reservoir e quelle legate al funzionamento delle attrezzature

Studio e messa a punto del modello maximum-slope per l'analisi dei parametri perfusionali da sequenza di immagini tomografiche

Miglioramento delle prestazioni del modello mono-compartimentale del maximum slope dovuto all'introduzione di sistemi per l'eliminazione degli outliers.